Difetti congeniti del metabolismo III
Lezione 3
ByNA
Mappa delle mutazioni di OCA
I
II
Cu(A)
III
IV
Cu(B)
Mutazioni puntiformi: patogene
Mutazioni puntiformi:polimorfismi
Mutazioni frameshift
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V
Un po’ di Genetica di popolazione
Le mutazioni presenti sono diverse all’interno della
popolazione generale, ma sono concentrate in punti
particolari della molecola: esone I e III, indicando
che queste regioni sono critiche per l’attivita’ dell’enzima
quale e’ la frequenza della malattia?
1/39.000 nella popolazione caucasica e 1/28.000
nella popolazione africana.
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Un po’ di Genetica di popolazione
C’e’ differenza nelle mutazioni presenti nelle
diverse popolazioni?
Alcuni tipi di mutazioni sono piu’ rare di altre e si
ritrovano solo in alcuni gruppi etnici,in cui possono
essere presenti in omozigosi
Questo fenomeno viene definito effetto del fondatore
e indica che la popolazione che sto studiando ha avuto
un ancestore comune in cui si e’ originata la mutazione
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Un po’ di Genetica di popolazione
E’ possibile calcolare la frequenza dell’eterozigote a
prescindere dal tipo di mutazione?
Si applica la legge di Hardy Wienberg

In una popolazione all’equilibrio per un certo
locus con 2 alleli che hanno frequenza p e q, le
frequenze genotipiche saranno uquali a p2+2pq +q2.
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Un po’ di Genetica di popolazione

In una popolazione all’equilibrio per un certo
locus con 2 alleli che hanno frequenza p e q, le
frequenze genotipiche saranno uquali a p2+2pq +q2.
I genotipi sono: AA(p2), Aa(2pq), aa (q2), basta
fare la radice quadrata di q2 per avere q
dal momento che p+q=1 (la somma degli alleli e’ sempre 1)
p=1-q
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Un po’ di Genetica di popolazione
Si stima che la frequenza di OCA nella popolazione
generale sia: 1/40.000 (0.000025)
aa = q2
a = q = 0.005
A = p= 1-0.005= 0.995
Aa = 2pq = 0.00995 (~1%)
Curiosita’:l’albinismo e’ diffuso in tutto il mondo, ma nella tribu’
Hopi del centro America:
26/6000 aa = q2 (0.0043) a = q = 0.065
A=p =1-q = 1-0.065 = 0.935 Aa = 2pq = 0,122
Perche? cosa ha fatto diffondere l’allele?
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Eterogenita’ genetica in OCA
Il fenotipo e’ il risultato di una catena di interazioni:il
risultato finale puo’ risultare simile anche quando i locus
sono diversi.
Nel caso dell’albinismo esistono piu’ loci la cui mutazione
provoca la mancata pigmentazione.Inoltre altre patologie
complesse presentano fra le altre manifestazioni cliniche
la depigmentazione. Il termine albino e’ troppo generico
Per esempio esiste l’albinismo oculare OA che ha eredita’
X-linked in cui la cute e le articolazioni non sono coinvolti,
ma in una sua forma si accompagna a sordita’
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Eterogenita’ genetica in OCA
Nel caso dell’albinismo oculocutaneo, ne esistono
almeno tre tipi:
Tipo I,OCA1: originato dalla mutazione del gene della
tirosinasi, mappa in 11q.All’interno di questo tipo sono
stati descrittialmeno 3 sottotipi:
Tipo I, OCA1A: Albinismo oculocutaneo classico con assenza totale
di attivita’ tirosinasica
Tipo I, OCA1B: Albinismo oculocutaneo con attivita’ parziale della
tirosinasi. Viene anche definito mutante giallo in quanto il colore dei
capelli e’ piu’ vicino al biondo che al bianco. Una variante di questo
e’ l’albinismo sensibile alla temperatura indicato come OCA1-TS
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Eterogenita’ genetica in OCA
OCA1B e OCA1-TS: sono un esempio di effetto del
fondatore: infatti il primo e’ stato descritto in un gruppo
Amish (comunita’ religiosa isolata geneticamente per motivi religiosi)
in cui era presente in omozigosi una mutazione missenso(cfr.
testo).
OCA1-TS : e’ originato da una mutazione missenso che
provoca una degradazione piu’ rapida dell’enzima alle
temperature corporee, piu’ che patologica sembra una
variante parzialmente benigna.
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Eterogenita’ genetica in OCA
TipoII OCA2: Questo tipo presenta attivita’
tirosinasica e mappa in 15q. E’ dovuto alla mutazione
del locus p, spesso si ritrova associato alla sindrome
di Prader-Willi dovuta a delezione di una grossa regione
cromosomica
TipoIII, OCA3: E’ dovuto alla mutazione del gene TYRP1:
(tyrosinase-related-protein-1) che si ritiene abbia un ruolo
regolatorio nell’attivita’ della tirosinasi.Mappa in 9q
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Difetti congeniti del metabolismo
Messaggio
Un difetto genetico del metabolismo non e’ originato
solo da alterazioni del gene codificante l’enzima coinvolto
nella singola reazione, ma puo’ essere originato dalla
mutazione del gene del coenzima, dalla mancata produzione
dei carrier di specifiche molecole (malattie lisosomiali)………
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Difetti congeniti del metabolismo
I difetti congeniti del metabolismo noti sono ormai
molti e di moltissimi si conosce il gene e le
mutazioni che sono all’origine della patologia.
questo rende possibile la diagnosi pre e post natale
consententendo in alcuni casi anche la terapia
(cfr.libro di testo)
Tuttavia la presenza di allelia multipla e di eterogeneita’
genetica rende sempre necessario l’analisi dell’affetto e
definire in ogni famiglia quale delle possibili mutazioni e’
presente
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Difetti congeniti del metabolismo
diagnosi molecolare
I
II
Cu(A)
III
IV
V
Cu(B)
 E’ necessario per prima cosa identificare la mutazione
presente nella famiglia. Cioe’ eseguire un’analisi genetica
 analisi genetica non e’ uguale a screening di
popolazione: si esegue dietro richiesta di singoli individui
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Difetti congeniti del metabolismo
analisi genetica
 L’analisi individua il genotipo di individui a rischio per
ben definite patologie. Oggi possono essere identificate
anche prima della nascita piu’ di 200 malattie genetiche.
 La maggior parte sono rare e l’analisi viene fatta solo
quando c’e’ una indicazione precisa
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Difetti congeniti del metabolismo
screening
 Lo screening genetico si effettua su una popolazione o
su un gruppo di individui non imparentati.
 Non si possono fare screening per tutte le possibili
malattie: si effettua su una popolazione in cui una
particolare patologia ha un’incidenza significativa:
es.Tay-Sachs nei canadesi francofoni o negli ebrei
orientali. L’anemia falciforme nel bacino mediterraneo, la
talassemia.......
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Difetti congeniti del metabolismo
screening
un test di screening deve rispondere ad alcune
caratteristiche:
 La popolazione da testare e’ ben identificata
 L’analisi e’ economica e rapida
 L’analisi prenatale consente alle coppie di portatori
di operare scelte riproduttive.
 E’ possibile anche nel caso degli affetti intervenire
per impedire la comparsa della patologia: fenilchetonuria
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