ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI
1.
Difetti di FUNZIONE su base genetica:

Geni mutati codificano per recettori che trasducono il segnale anche in assenza/basse concentrazioni di ligandi

Geni mutati codificano per proteine citoplasmatiche che fanno parte dei sistemi di trasduzione del segnale con
guadagno di funzione (gain-of-function) di funzione

Geni mutati codificanti per proteine ad attività di regolazione negativa di componenti della trasduzione del segnale
hanno una ridotta attività inibitoria (loss-of-function)
2. Difetti di FUNZIONE su base acquisita:
 Fattori esogeni (tossine batteriche, sostanze tossiche) o endogeni (ormoni, molecole biologicamente attive, risposte
dell’ospite a danni di diversa natura) alterano la trasduzione del segnale da parte di recettori modificando la funzione di
componenti della trasduzione del segnale
1° messaggero (STIMOLO)
Recettore
Trasduttore
(Enzima o Proteina adattatrice)
2° messaggero
Trasduttore
(Enzima o Proteina adattatrice)
3° messaggero
BERSAGLIO
RISPOSTA BIOLOGICA
La trasduzione del segnale non è necessariamente lineare, ma più spesso
“divergente” o a “rete”
La trasduzione del segnale comporta il più delle volte una modificazione post-traduzionale di proteine.
le più frequenti sono:
•Fosforilazione
•Ubiquitinazione
•Acetilazione
•Poli(ADP)ribosilazione
•Proteolisi
Proteine possono anche essere modificate da processi di ossidazione o nitrosilazione
Una modificazione covalente di una proteina può modificare la sua funzione in diversi modi. Due frequenti
sono: 1) una modificazione conformazionale, che nel caso di un enzima ne determina accesso al substrato;
2) la generazione di sito che viene riconosciuto da domini specifici di altre proteine
le
ain
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI
PROTEINA -PROTEINA
1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:
SH3
WW
Pro-x-x-Pro
Pro-Pro-x-Tyr
2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:
SH2, PTB
fosfoTyr
14-3-3
fosfoSer
3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:
C1
C2
PH, PX
diacilglicerolo
fosfatidilserina, acido fosfatidico
fosfoinositidi fosforilati in posizione 3
4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:
Death domain (DD)
CARD
PYD
DD
CARD
PYD
CLASSI DI MESSAGGERI PRIMARI
I.
MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE ED IN GRADO DI
INTERAGIRE CON DIVERSI BERSAGLI CELLULARI A DISTANZA
O NELLA SEDE DI PRODUZIONE.
II.
MOLECOLE ADESIVE IMPLICATE NELL’INTERAZIONE
CELLULA-CELLULA E CELLULA-PROTEINE DELLA
MATRICE EXTRACELLULARE (ECM).
III.
PICCOLE MOLECOLE A BREVE EMIVITA IN GRADO DI
ATTRAVERSARE LA MEMBRANA PLASMATICA
(ROIs, NO E RNIs, GLUCOSIO, OSSIGENO)
IV. STIMOLI MECCANICI
La trasduzione del segnale ha spesso come ultimo bersaglio la regolazione della trascrizione genica. Recettori cellulari
per agonisti di diversa natura possono agire secondo due modalità
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Receptor Protein Tyrosine Phosphatases
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Fattore di crescita (GF)
P
P
Residuo di tirosina
P
P
P
SH2
P
P
P
SH2
ENZIMI:
•PLCg
•Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src)
•Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante
adattatore p85)
•Tirosin fosfatasi (SHP1/2)
“ADATTATORI”:
•Grb2
•Shc
•Nck
•IRS
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Regolazione delle small GTP-binding proteins
Guanine nucleotide Exchange Factor
GTPase Activating Protein
Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor
1. Ras viene attivato da proteine fosforilate in tirosina
FAK-P
IRS-P
LAT-P
INTEGRINE
FATTORI DI CRESCITA
7TMRs
RECETTORI IMMUNI
SH2
YP
Grb2
SH3
Sos1
GEF
Ras
Raf
MEK1, MEK2
ERK1, ERK2
Elk-1, Ets1, Sap1a, c-Myc, Tal,
MAP kinase kinase kinase (MAPKKK); Ser/Thr
MAP kinase kinase (MAPKK); Ser/Thr e Tyr
MAP kinase (MAPK); Ser/Thr
TRANSCRIPTION
FACTORS
Sindromi NCFC (neuro-cardio-facciali-cutanee) o CFC (cardio-facciali-cutanee).
Sindromi caratterizzate da diverse combinazioni di anomalie facciali, difetti cardiaci,
bassa statura e ritardo mentale
Ras-GDP
Neurofibrimina
(Ras GAP)
Ras-GTP
SHP2
Raf
?
MEK 1/2
?
ERK 1/2
Juvenile Myelomonocytic Leukemia
SHP2 può favorire attivazione di Ras attraverso diversi meccanismi
VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI
PROTEINA -PROTEINA
1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:
SH3
WW
Pro-x-x-Pro
Pro-Pro-x-Tyr
2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:
SH2, PTB
fosfoTyr
14-3-3
fosfoSer
3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:
C1
C2
PH, PX
diacilglicerolo
fosfatidilserina, acido fosfatidico
fosfoinositidi fosforilati in posizione 3
4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:
Death domain (DD)
CARD
PYD
DD
CARD
PYD
Importanti nell’assemblaggio di inflammosoma