AMILOIDOSI
Vincenzo Stanghellini
051.636-4101
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DEFINIZIONE
•
Disordine del folding (ripiegamento tridimensionale) di proteine
che divenute insolubili precipitano sotto forma di fibrille
•
Gruppo di malattie ad espressione clinica sistemica o localizzata
caratterizzate dalla deposizione extracellulare di aggregati proteici
in forma fibrillare con invasione lungo il polo neurovascolare, con
alterazioni funzionali e strutturali degli organi coinvolti.
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE AMILOIDOSI SISTEMICHE
Incidenza: 8 casi x milione/anno
M:F 1:1
Età: 50-70 anni
• Reni: 74%
• Cuore: 60%
• Fegato: 27%
• SNA: 18%
• GI: 8%
• Altro: SNC/SNP, articolazioni,
pancreas, milza, cute
Prognosi: infausta a 12 anni dalla diagnosi nell’80% dei pazienti
Obici et al. Bioch Bioph Acta 2005:1753:11-22
AMILOIDOSI - DIAGNOSI
•
Sospetto in qualsiasi paziente con malattia sistemica multiorgano senza
causa apparente (anamnesi familiare x forme ereditarie – autosomica
dominante ma con penetranze variabili)
•
DD: coronaropatie, neuropatie (TTR), IRC (Apo A1, Apo A2)
•
Biopsia colorata con Rosso Congo (da organo affetto oppure grasso
periombelicale o mucosa rettale  sensibilità 70-80% in TTR)
•
Test genetici x le forme ereditarie: http://pier.acponline.org
CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE AMILOIDOSI SISTEMICHE
SNC - SNP - SNA - SNE
•
alterazioni sensoriali simmetriche, centripete
•
neuropatia dolorosa, termica
•
neuropatia sensoriale-motoria progressiva (esordio di TTR)
•
disautonomia (es. ipotensione ortostatica)
•
sd del tunnel carpale
•
disfunzioni vescicali
•
impotenza
•
manifestazioni GI
•
assenza di diabete
•
presenza di gammopatia monoclonale (prim / sec)
FOLDING FISIOLOGICO DELLE PROTEINE
- Il folding di proteine di nuova sintesi è spontaneo e reversibile e comprende:
•
Formazione di ponti disolfuro (S-S), catalizzata da disolfuro-isomerasi
•
Formazione di legami prolil-peptidici
- Queste reazioni sono facilitate da molecole chaperon che si legano alle
proteine → stato
di avvolgimento parziale → cicli di folging-unfolding-folding
- Le molecole chaperon inibiscono l’aggregazione di proteine con folding parziale
FOLDING DELLE PROTEINE E MOLECOLE CHAPERON
Catena
polipeptidica
nascente
chaperon
Prodotti intermedi
parzialmente
ripiegati
Chaperon
+
S-S ecc.
Proteina matura
chaperon
Calore
Stress
Mutazioni
Altri fattori
ER  Golgi  secrezione
Associazione ad ubiquitina
degradazione
Lisi cellulare
Aggregati
Amilidosici
proteosoma
AMILOIDOSI - CONSEGUENZE
Compressione
Ostacolo agli scambi
fra capillari ed interstizio
Atrofia
Sclerosi
Insufficienza d’organo
CLASSIFICAZIONE DELL’AMILOIDOSI
CLASSIFICAZIONE
ANATOMICA
Amiloidosi sistemiche
Amiloidosi localizzate
EZIOLOGICA
Amiloidosi secondarie
Amiloidosi primarie
GENETICA
Amiloidosi ereditarie
Amiloidosi sporadiche
BIOCHIMICA
Tipo di proteina (> 20 tipi diversi)
AMILOIDOSI SISTEMICHE (80-90%)
SEDE
FIBRILLA PROTEICA
Discrasie immunocitiche B
(plasmacitoma)
Rene, intestino, cuore, milza,
cute, articolazioni, vie aeree
AL (amiloide a catene leggere)
Amiloidosi reattiva sistemica
(flogosi croniche; LH)
Rene, fegato, milza, surrene
AA (amiloide associata)
Da emodialisi (insufficienza
renale)
Osso, cute, legamenti,
articolazioni
Aβ2m (β2-microglobulina)
Peritoneo, pleure, membrane
sinoviali
AA (amiloide associata)
Polineuropatia (AD)
Nervi periferici
ATTR (transtiretina met/val 30 o
iso/val122)
Senile
Cuore, grandi arterie,
polmone, prostata, pancreas
ATTR (prevalentemente
normale)
Familiari
Febbre mediterranea (AR)
AMILOIDOSI - PATOGENESI
DISCRASIE
IMMUNITARIE
STIMOLO
Infiammazione
cronica
Cause ignote
Proliferazione LB
PRECURSORE
SOLUBILE
REATTIVE
Attivazione macrofagi
Plasmacellule
IL 1-6
Catene leggere Ig
Proteina SAA
Proteolisi parziale
FIBRILLE
INSOLUBILI
AL
AA
AMILOIDOSI AL (CATENE LEGGERE)
• Incidenza: 0.8:100.000/anno
• Fibrille: framento N-terminale (gruppo
ammininico dell’ultimo AA) di immunoglobulina
monoclonale (plasmocitoma a catene leggere)
comprendente la regione variabile + porzione
della regione costante
AMILOIDOSI AA (INFIAMMAZIONE CRONICA)
• Malattie infiammatorie croniche: Malattia
reumatica, infezioni croniche, febbri periodiche
ereditarie, neoplasie (Hodgkin’s, Ca renale)
• Fibrille: framento N-terminale (gruppo
ammininico dell’ultimo AA) di una HDL
(SAA= acute-phase reactant serum amyloid) + ?
AMILOIDOSI LOCALIZZATE (10-20%)
SEDE
FIBRILLA PROTEICA
Carcinoma tiroideo
Insulinoma
Diabete Tipo II
Tiroide
Pancreas
Pancreas
ACal (calcitonina)
AIAPP (amilina)
AIAPP (amilina)
Amiloidosi isolata atriale
Atri
AANF (fattore natriuretico atriale)
Neocorteccia, ippocampo,
amigdala
Neuroni cerebellari
Arterie/arteriole cerebrali
e leptomeningee
Arterie/arteriole cerebrali
e leptomeningee
Aβ (APP)
Endocrine
Cerebrali
M. Di Alzheimer
Encefalopatia spongiforme
HCHWA I (AD)
HCHWA O (AD)
APrP
Cistatina C (glu/leu68)
Aβ (APP)
AMILOIDOSI EREDITARIE
Serie di patologie (ereditarietà autosomica dominante e penetranza
variabile) ciascuna delle quali è la conseguenza di una o più
mutazioni in una proteina specifica che, pur manifestando
distribuzione sistemica, esprime tendenza a deposizione in tessuti
preferenziali che ne condizionano le catatteristiche cliniche
CLASSIFICAZIONE: AMILOIDOSI FAMILIARE
SIGLA
PRECURSORE
PROTEICO
CLINICA
FORME SISTEMICHE
AF
ATTR
APO-A1,2
AFib
AGel
ALys
ACyst
Transtiretina
Apolipoproteina-A 1,2
Fibrinogeno
Gelsolina
Lisozima
Cistatina C
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
familiare e senile (polineuropatia)
familiare renale (sd. nefrosica)
familiare renale (Ostertag)
familiare
familiare
familiare
FORME LOCALIZZATE
AF
ABri
ADan
Aker
ALac
ABriPP
ADanPP
Cheratoepitelina
Lattoferrina
Demenza, familiare
Demenza, familiare
Cornea, familiare
Cornea, familiare
Transtiretina (TTR)
• Proteina plasmatica a struttura tetramerica  subunità identiche
di 127 aminoacidi (AA)
• Sintetizzata dal fegato; presente anche nel cervello (plesso
corioideo) e nell’occhio (epitelio pigmentoso della retina)
• Trasporta: la proteina-legante il retinolo (siti indicati dalle frecce)
e ¼ della tiroxina sierica (sito centrale)
• E’ codificata da un gene di 4 esoni sul CR 18:
•
•
•
•
esone 1  20 AA solo 3 nella forma matura
esone 2  4-47 AA
esone 3  48-92
esone 4  93-127
TTR e Amiloide
• > 80 mutazioni amiloidosiche identificate
• Mutazioni di singoli nucleotidi nel gene TTR (Cr18):
no mutazioni per esone 1; 37 per esone 2; 45 per esone 3; 16 per esone 4
• Mutazioni trasmesse come carattere autosomico dominante
• Le mutazioni accelerano la tendenza amiloidosica spontanea di TTR (TTR non mutata
in depositi di A)
• Unica terapia nota: trapianto di fegato (rari casi di progressione dopo trapianto)
Transtiretina
Familial Amyloid Polineuropathy (FAP 1)
• Precoce: SNP (a. sensoriale, b. motorio con progressione
centripeta prevalentemente AAII) e SNA
• Polineuropatia S-M progressiva (parestesie, dismot.
ingreavescenti), disfunzioni GI e urinarie (alvo alterno, CIP,
ritenzione), impotenza, ipotensione ortostatica
• Raramente depositi di A meningei e cerebrovascolari
MECCANISMI PATOGENETICI DELLE NEUROPATIE AMILOIDOSICHE
DA MUTAZIONI DI TRANSTIRETINA
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE AMILOIDOSI
AMILOIDOSI SECONDARIA
AMILOIDTOSI EREDITARIA
A TTR (transtiretina)
AL – catene leggere
AA – Flogosi croniche
A ApoAI
2-microglobulina
A Gel (gelsolina)
…
ALTRE FORME
NON TTR
•
A Lys (lisozima)
•
A Cys (cistatina C)
•
A Fib (fibrinogeno catena A)
•
A Apo AII (apolipoproteina AII)
•
… (>20 Pr amiloidogenetiche nell’uomo)
CLASSIFICAZIONE: AMILOIDOSI FAMILIARE
SIGLA
PRECURSORE
PROTEICO
CLINICA
FORME SISTEMICHE
AF
ATTR
APO-A1,2
AFib
AGel
ALys
ACyst
Transtiretina
Apolipoproteina-A 1,2
Fibrinogeno
Gelsolina
Lisozima
Cistatina C
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
Amiloidosi
familiare e senile (polineuropatia)
familiare renale (sd. nefrosica)
familiare renale (Ostertag)
familiare
familiare
familiare
FORME LOCALIZZATE
AF
ABri
ADan
Aker
ALac
ABriPP
ADanPP
Cheratoepitelina
Lattoferrina
Demenza, familiare
Demenza, familiare
Cornea, familiare
Cornea, familiare
Apolipoproteina A-1
• Apo A1: catena polipeptidica di 243 AA
• 12 mutazioni (generalmente sostituzioni di singoli nucleotidi) sul Cr 11  deposizione di
A composta di frammenti di Apo A1  degradazione incompleta  deposizione di
residui 83-93 sotto forma di fibrille
• Ereditarietà autosomica dominante, ma penetranza variabile (insorgenza, severità)
Apolipoproteina A-1
• Mutazioni del terminale carbossilico (Dominio C Terminale, CTD) 
modulazione del metabolismo della proteina: deposizioni renali
(interstiziali), epatiche e cardiache
• Mutazioni del terminale amminico (Dominio N Terminale, NTD) 
deposizioni cutanee e laringee
• APO-A1 mutazione Glyc26Arg Ξ neuropatia periferica
Gelsolin (A Gel)
• Gelsolina sintetizzata nel muscolo scheletrico e nei macrofagi da un singolo gene
sul Cr 9  clivaggio di actina (essenziale x metabolismo / riorganizzazione
citoscheletrica)
• 2 mutazioni associate a deposizione di A composta di un segmento interno di
gelsolina costituito da 71 AA comprendenti il residuo mutato (Asp187Asn,
Asp187Tyr)
• Distrofia corneale, neuropatia craniale, lassità cutanea del volto – Asp187Asn
(accelerata patologia renale):
Lisozima (A Lys)
• Lisozima: proteina di 14.500 Dalton con proprietà batteriolitiche (indice di flogosi, 
anche in linfomi / leucemie)
• 4 mutazioni associate a deposizione di A composta di vari segmenti, ma anche della
proteina intatta
• Deposizione di A nei glomeruli  tardiva insufficienza renale cronica (insorgenza 3° e
4° decade di vita)
• Trapianto di rene frequentemente efficace