Metodologia epidemiologica
Gli studi epidemiologici
STUDI EPIDEMIOLOGICI
• Perseguono finalità diverse e rispondono a diversi disegni di studio
(uno di carattere orientativo, l’altro di carattere specifico).
• Gli studi epidemiologici, in base al “grado di intervento”
dell’operatore/conduttore, si articolano in due categorie:
• Studi osservazionali (conclusioni tratte dall’osservazione
dell’andamento naturale dei fenomeni, a loro volta suddivisibili in
studi descrittivi e studi analitici (trasversali e longitudinali).
• Studi sperimentali ( manipolazione ad hoc da parte dello
sperimentatore nei confronti di alcune condizioni e/o variabili di
studio e conseguente confronto tra due o più gruppi in condizioni
controllate di esperimento)
STUDI EPIDEMIOLOGICI
• OSSERVAZIONALI
– DESCRITTIVI (per
generare ipotesi): viene descritta la
distribuzione delle malattie e dei loro determinanti secondo
lo spazio, il tempo, la persona
• STUDI DI MORTALITA’
• INDAGINI DI MORBOSITA’
• SEGNALAZIONI DI CASISTICA (serie cliniche)
– ANALITICI (per
saggiare ipotesi)
• TRASVERSALI (di prevalenza): viene stimata la prevalenza di una malattia e dei suoi
determinanti in un “punto” o “periodo” di tempo
• CASO-CONTROLLO (retrospettivi): vengono selezionati casi di malattia e appropriati
controlli e viene stimata l’esposizione a rilevanti fattori di rischio
• LONGITUDINALI (di coorte): sono selezionati gruppi di soggetti esposti e non esposti e
osservata l’incidenza nei gruppi osservati
• SPERIMENTALI (o
di intervento)
– viene assegnato un trattamento diverso e viene misurato il
tasso dell’evento nei soggetti con trattamento diverso
STUDI OSSERVAZIONALI
SELEZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO
in base a
MALATTIA o EFFETTO
VALUTAZIONE ESPOSIZIONE
AL MOMENTO DELLO
STUDIO
STUDIO
TRASVERSALE
in base a
ESPOSIZIONE
INDIVIDUAZIONE NUOVI CASI
PRECEDENTE L’INIZIO
DELLO STUDIO
STUDIO
RETROSPETTIVO
STUDIO
PROSPETTICO
STUDI DESCRITTIVI
•
DESCRIZIONE PRINCIPALI CARATTERISTICHE
EPIDEMIOLOGICHE DI MALATTIA
- frequenza, espressa attraverso prevalenza e incidenza
-PREVALENZA solo in condizioni a lungo termine
-INCIDENZA sia a breve che a lungo termine
-distribuzione
-CHI, ovvero età, sesso, razza, classe sociale, lavoro, stato civile,
-QUANDO, ovvero variazioni di frequenza temporali
-DOVE, ovvero variazioni di frequenza spaziali
ANDAMENTI
TEMPORALI
andamenti ciclici o periodici
ANDAMENTI TEMPORALI
andamenti a lungo termine o secolari
DISTRIBUZIONI
SPAZIO
TEMPO
ENDEMIA
•
• Distribuzione degli eventi uniforme nel tempo e nello spazio
• EPIDEMIA
• Concentrazione degli eventi nel tempo e (o) nello spazio
• ENDEMIA
• n° casi osservati ~ n° casi attesi
• EPIDEMIA
• n° casi osservati >>> n° casi attesi
Esempi
di
curve
epidemiche
Sorgente comune continua
25
15
20
n. casi
20
10
5
15
10
5
0
0
1
4
7
10
13
tempo
tempo
20
15
n. casi
n. casi
Sorgente puntiforme
10
5
0
tempo
Trasmissione persona-persona o epidemia subentrante
16
19
STUDI DESCRITTIVI
• DESCRIZIONE
– Raccolta ed analisi di statistiche correnti su morbosità / mortalità
• OBIETTIVI PRINCIPALI
– Fornire un quadro della distribuzione delle malattie in esame in zone
geografiche o in diverse categorie di popolazione
– Dare indicazioni sull’andamento nel tempo delle malattie in esame
• VANTAGGI
– Uso dati rilevati di routine, per lo più disponibili
– Buona completezza della rilevazione per dati mortalità e ricoveri ospedalieri
– Uso di classificazioni standard, con facilità di confronti internazionali
• SVANTAGGI
–
–
–
–
Di solito mancanza di ipotesi specifiche
Dati individuali non disponibili
Talora mancanza di denominatori (es. immigrati)
Dati disponibili in ritardo
STUDI DESCRITTIVI (segue)
• SORGENTI DI DISTORSIONE
– Attendibilità dubbia del dato originale, variabile nel
tempo e nello spazio
– Variabilità nella codifica
• ANALISI
– Utilizzare rapporti di derivazione e non rapporti di
composizione
– Calcolare tassi specifici e/o standardizzati per sesso,
età,…
– Negli studi sull’andamento temporale analisi per
coorti
anno di notifica
2002
2000
1998
1996
1994
1992
1990
1988
1986
1984
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
1982
n. casi
Regione Toscana
Trend notifiche TBC dal 1982 ad ottobre 2003
tbc polm tbc extrap
109
10
130
11
145
14
166
16
156
25
134
18
140
17
167
19
143
23
190
35
156
49
152
44
262
70
286
97
283
90
289
85
330
108
256
100
-
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003 (ottobre)
totale
119
141
159
182
181
152
157
186
166
225
205
196
332
383
373
374
438
356
401
360
410
307
Table 1 – Estimated incidence of reported cases of
Hepatitis A worldwide in 1990
Region
Estimated rate
of infection
(per 100.000 a vear)
North America
Central/South Africa
Europe
Africa/Middle East
Asia
Oceania
Total
10
20-40
5-60
20-60
10-30
15-30
Cases
per year
28,000
162,000
278.000
251.000
676,000
5,000
1,4 million
Tuberculosis notification rates per 100 000 population,
1999, WHO European Region
Notification rates/
100 000
0-19
20-49
50 +
Andorra
Malta
Monaco
San Marino
Recent Cases per 100,000 population
Reported Cases of TB by Country of Birth United States, 1986-1998
40
35
30
25
Foreign-born
20
15
All Cases
10
5
U.S.-born
0
86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98
Year
EPIDEMIOLOGIA ANALITICA
• Indaga le cause o i fattori di rischio che determinano
l’insorgere di una malattia o ne influenzano la diffusione
• … ovvero indaga la relazione causa-effetto fra fattori di
rischio e patologie
• Il fattore di rischio aumenta la probabilità dei soggetti a esso
esposti di contrarre una determinata malattia.
• Può essere rappresentato da una condizione geneticamente
determinata, da una abitudine personale, da un particolare
stile di vita, da un evento accidentale, ecc.
• Fra un evento variabile (causa o fattore di rischio) e una
malattia (o una determinata condizione in studio) può
esistere una certa associazione statistica
• Per associazione si intende il grado di dipendenza statistica
tra due o più eventi variabili
ASSOCIAZIONE FRA DUE EVENTI
• causale (o eziologica)
• indiretta (o secondaria)
• spuria (o non causale)
CRITERI DI INFERENZA CAUSALE
•
•
•
•
•
•
•
PLAUSIBILITA’ BIOLOGICA
RELAZIONE TEMPORALE
FORZA DELL’ASSOCIAZIONE
DOSE-RISPOSTA
INDIPENDENZA DELL’EFFETTO (assenza di confondimento)
SPECIFICITA’
RIPRODUCIBILITA’
da Hill, modificati
Schema generale di uno studio
analitico
esposti
non esposti
malati
malati
non esposti
esposti
sani
sani
La tabella 2x2
esposti
malati
sani
non esposti
E+
M+
M-
3
2
a
E-
1
b
4
c
4
malati
sani
5
5
d
6
10
MISURE DI ASSOCIAZIONE
malati
sani
totale
esposti
a
b
a+b
non esposti
c
d
c+d
a+c
b+d
a+b+c+d
totale
• Rischio per gli esposti = a/(a+b)
• Rischio per i non esposti = c/(c+d)
• Rischio per la popolazione = (a+c)/(a+b+c+d)
MISURE DI ASSOCIAZIONE
malati
sani
totale
esposti
a
b
a+b
non esposti
c
d
c+d
a+c
b+d
a+b+c+d
totale
• Differenza tra rischi = Rischio attribuibile
(RA)
= Rischio(esposti) – Rischio(non esposti) = [a/(a+b)] – [c/(c+d)]
• Rischio relativo = Rapporto tra rischi (RR)
= Rischio(esposti) / Rischio(non esposti) = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]
• Odds Ratio (OR) = (a/b) / (c/d) = ad / bc
RISCHIO RELATIVO
TRA FUMATORI E NON FUMATORI
CAUSA DI MORTE
RR
K polmone
10,8
Bronchite ed enfisema
6,1
K laringe
5,4
K cavo orale
4,1
K esofago
3,4
Ulcera gastrica e duodenale
2,8
Mal. apparato circolatorio
2,6
Cirrosi epatica
2,2
K vescica
1,9
Coronariopatie ischemiche
1,7
Altre cardiopatie
1,7
Cardiopatia ipertensiva
1,5
Arteriosclerosi
1,5
K rene
1,5
da Fletcher e Horn, 1970
MISURE DI ASSOCIAZIONE
• Rischio attribuibile percentuale negli esposti =
RA%(esposti)
x 100
= Rischio(esposti) – Rischio(non esposti)
Rischio(esposti)
= RR -1 x 100
RR
= OR -1 x 100
OR
• Rischio Attribuibile nella Popolazione (RAP) =
= Rischio(totale) / Rischio(non esposti)
• Rischio attribuibile percentuale negli esposti =
x 100
RAP%
= Rischio(totale) – Rischio(non esposti)
Rischio(totale)
= (Pe) (RR -1)
x 100
1 + (Pe) (RR -1)
Pe = proporzione della popolazione effettivamente esposta al fattore di rischio
INTERPRETARE IL RISCHIO RELATIVO
Il fattore a cui la popolazione in studio è esposta se:
• RR >1
– è un fattore di rischio
• RR =1
– non ha alcuna relazione con la malattia in esame
• RR <1
– è un fattore protettivo
… tuttavia bisogna valutarne la significatività statistica
RISCHIO RELATIVO E RISCHIO ATTRIBUIBILE NELLA MORTALITA’
PER K POLMONARE E CORONARIOPATIE IN FORTI FUMATORI E
NON FUMATORI
mortalità x 100.000
Esposizione
cancro
polmonare
coronariopatia
forti fumatori
166
599
non fumatori
7
422
RISCHIO RELATIVO
 K POLMONARE = 166 / 7 = 23,7
CORONARIOPATIA = 599 /422 = 1,4
RISCHIO ATTRIBUIBILE (per 100.000 ab.)
 K POLMONARE = 166 - 7 = 159
CORONARIOPATIA = 599 - 422 = 177
da Doll R., Hill A.B., BMJ 2, 1071,1956
Significatività dell’RR
M+
E+
M-
200
150
a
E-
170
c
E+
400
M+
M-
20
15
17
IC 95% = (1,22-1,64)
770
35
RR = 1,41
42
IC 95% = (0,89-2,25)
b
25
c
37
420
d
a
E-
RR = 1,41
b
250
370
350
d
40
77
•
ESERCIZIO
Nel 1986 in USA la mortalità per cancro per 100.000 era di
– 72,5 nella popolazione generale
– 8,7 nei non fumatori
– 191 nei fumatori, che costituivano il 35 % della popolazione.
Calcolare:
Rischio relativo
Rischio attribuibile
Rischio attribuibile percentuale
negli esposti
Rischio attribuibile nella
popolazione
Rischio attribuibile percentuale
nella popolazione
•
ESERCIZIO
Nel 1986 in USA la mortalità per cancro per 100.000 era di
– 72,5 nella popolazione generale
– 8,7 nei non fumatori
– 191 nei fumatori, che costituivano il 35 % della popolazione.
Calcolare:
Rischio relativo
= 191/8,7 = 22
Rischio attribuibile
= 191-8,7 = 182,3 per 100.000 per anno
Rischio attribuibile percentuale
negli esposti
= 182,3/191 x 100 = 95,4
Rischio attribuibile nella
popolazione
= 72,5 -8,7 = 63,8 per 100.000 per anno
Rischio attribuibile percentuale
nella popolazione
= 63,8/72,5 x100 = 88
STUDI TRASVERSALI
• DESCRIZIONE
– Rilevazione istantanea di dati da una popolazione definita,
contemporaneamente sui fattori di rischio, l’esposizione agli
stessi, le patologie presenti
• OBIETTIVI PRINCIPALI
– Descrivere il carico di malattie in una comunità, a scopo di
pianificazione sanitaria
– Ottenere informazioni sugli atteggiamenti della popolazione nei
confronti dei servizi sanitari, sui bisogni di assistenza percepiti,
sull’utilizzo dei servizi sanitari stessi
– Descrivere la distribuzione di una variabile fisiologica in una
comunità
– Analizzare l’associazione di un fattore con una malattia (spesso
prima fase di uno studio longitudinale)
STUDI TRASVERSALI (segue)
• VANTAGGI
– Possibilità di scelta della popolazione, dei metodi di rilevazione, dei
criteri diagnostici
– Relativamente poco costosi e di breve durata
– Se il campionamento è corretto, i risultati sono generalizzabili a tutta
la popolazione
• SVANTAGGI
–
–
–
–
Non adatto per condizioni molto rare o di corta durata
Proporzione di non partecipazione talora elevata
Se uso di sola intervista, dati sulle diagnosi poco attendibili
Non fornisce indicazioni sull’incidenza ma solo sulla prevalenza per
cui:
• Se la malattia è di breve durata o porta all’allontanamento dal gruppo
esaminato o ha lungo periodo di latenza può dar luogo a conclusioni erronee
• È possibile interpretare come causa della malattia un suo effetto o un fattore
legato alla sua sopravvivenza o all’esposizione
LO STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE
esposti
esposti
malati
sani
E+
M+
M-
3
2
a
non esposti
non esposti
E-
1
b
5
4
c
4
malati
5
d
6
10
sani
Rischio = I E+ = a/(a+b) = 3/5
Relativo
I Ec/(c+d) 1/5
=3
STUDI LONGITUDINALI PROSPETTICI E RETROSPETTIVI
malattia
malattia
retrospettivi
prospettici
studio
STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE
Soggetti
esposti
Selezione dei componenti:
a. intera popolazione
b. gruppi selezionati (simili per
variabili indipendenti)
Soggetti
non
esposti
Durata del tempo di osservazione
( follow-up )
S
M
S
Quantificazione dei rischi :
Rischio assoluto, Rischio relativo, rischio attribuibile
individuale e di popolazione
M
STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE
Obiettivi:
1.calcolare i tassi di incidenza
2.calcolo del RR e il RA attraverso l’osservazione diretta dei casi
3.analisi differenziale per livelli e durata delle esposizioni
Vantaggi - Modello naturale di studio
a) per la quantificazione diretta dei
tassi d’incidenza
b) per la riduzione delle fonti di
distorsione
Distorsioni (bias)
1. perdita al follow-up
2. cambiamenti nelle metodiche di
rilevazione
Svantaggi
1. Costosi
2. richiedono notevole organizzazione e
standardizzazione nella realizzazione
del progetto
3. di lunga durata
4. difficile mantenere costanti nel
tempo le modalità di rilevazione
5. non si possono saggiare ipotesi
etiologiche che emergono in itinere
1. per malattie a media ed alta
incidenza
Studio longitudinale o di coorte
Doll R e Peto R.,1976
Mortalità anno x 100.00 x numero sigarette
<14
15-24
>25
t. polmonare
78
127
251
i. miocardio
608
652
792
Mortalità anno x 100.000
RR x
100.000
RA x
100.000
non fumatori
fumatori
t. polmonare
10
140
14
130
i. miocardio
413
669
1,6
256
Numero di sigarette
< 14
RR
15 - 24
RA
RR
> 25
RA
RR
RA
t. polmonare
7,8
68
12,7
117
25,1
240,1
i. miocardio
1,5
195
1,6
239
1,9
379
STUDI LONGITUDINALI
• DESCRIZIONE
– Rilevazione dei possibili fattori di rischio in una popolazione e suo
follow-up
• OBIETTIVI PRINCIPALI
– Descrivere il cambiamento nel tempo di variabili fisiologiche
quantitative in rapporto alla intensità di esposizione a possibili fattori
di rischio
– Analizzare l’associazione di un possibile fattore di rischio con
l’incidenza futura della malattia
– Indagare il destino a distanza di tempo di pazienti trattati da differenti
istituzioni sanitarie
• VANTAGGI
– È il metodo di gran lunga migliore per le indagini eziologiche
– Si possono verificare tutti i casi di malattia o di complicazioni che si
verificano in un periodo definito
– Si possono calcolare i diversi tassi di incidenza in relazione alla diversa
esposizione ai fattori di rischio
– La rilevazione dei fattori di rischio non è distorta dalla presenza della
malattia
STUDI LONGITUDINALI (segue)
• SVANTAGGI
– Lunga durata, costo elevato; difficoltà di mantenere costanti le
modalità di rilevazione.
– Non può saggiare rapidamente nuove ipotesi eziologiche
– Non adatto per malattie rare
– Questi svantaggi sono ridotti negli studi longitudinali storici
• SORGENTI DI DISTORSIONE
– Perdite al follo-up
– La conoscenza dell’esposizione può influenzare la diagnosi
• ANALISI
– Tener conto degli anni-uomo di esposizione
– Analisi differenziata per età e durata della esposizione
(es.fenomeno lavoratore sano)
– Effettuare confronti sia interni (tra soggetti esposti in modo
diverso) sia con la popolazione generale
STUDIO CASO-CONTROLLO
E
nE
E
nE
Valutazione dell’esposizione
in modo retrospettivo
Casi:
malati
Scelta dei casi e dei controlli,
appaiati per tutte le variabili
indipendenti note
Controlli:
non
malati
STUDIO CASO-CONTROLLO
malati
M+
M-
E+
3
1
E-
2
a
c
5
4
4
esposti
non esposti
b
6
sani
sani
d
10
5
esposti
Odds Ratio=
malati
a/c
b/d
=
axd
=
bxc
non esposti
3/2
1/4
=6
STUDIO RETROSPETTIVI O CASO-CONTROLLO
Obiettivi:
1. valutare il ruolo di uno o più fattori di rischio nell’etiologia e della
eventuale interazione
2. stimare il RR attraverso il calcolo dell’odds ratio - OR
Vantaggi:
1. rapida esecuzione
2. basso costo
3. Impiego per malattie a bassissima
incidenza
4. validi per saggiare più fattori di
rischio
5. validi per saggiare ipotesi
recentemente emerse
6. validi in quanto è semplice
mantenere costanti le modalità di
rilevazione
Svantaggi:
1. impossibile calcolare i tassi
2. problematica la scelta dei casi e dei
controlli
3. Impossibile annullare le fonti
sistematiche di distorsione (bias)
Distorsione:
recall bias
interviewer bias
STUDI CASO-CONTROLLO
• DESCRIZIONE
– Rilevazione prospettica di dati da due gruppi paragonabili, di cui uno con una
certa malattia o esito,ed uno senza
• OBIETTIVI
– Esplorazione iniziale di possibili fattori di rischio, in particolare per condizioni
patologiche rare
• VANTAGGI
–
–
–
–
–
Organizzazione semplice, rapidi, poco costosi
Permette di indagare contemporaneamente su più fattori possibili
Permette di saggiare rapidamente nuove ipotesi
Può essere utilizzato per malattie rare
E’ facile mantenere nel tempo le modalità di rilevazione
• SVANTAGGI
– Non permette di calcolare i rischi assoluti ma solo quelli relativi
– Grande facilità di distorsione
STUDI CASO-CONTROLLO (segue)
• SORGENTI DI DISTORSIONE
– Scelta errata dei casi e soprattutto dei controlli
– Atteggiamenti psicologici e ricordi diversi nei casi e
nei controlli
– Mancano quasi sempre dati “obiettivi” sulla
esposizione
– Atteggiamento diverso dell’intervistatore
Indagine su una epidemia
di tossinfezione alimentare
Approccio 1: studio di coorte
 intervista a tutti i partecipanti
 calcolo dei tassi d’attacco specifici per alimento
 valutazione del rischio relativo
Approccio 2: studio caso-controllo
 intervista a un campione di partecipanti
 valutazione degli alimenti consumati da casi e controlli
 valutazione dell’odds ratio
Indagine su una epidemia
di tossinfezione alimentare
Nome
Intervistato 1
Intervistato 2
Intervistato 3
Intervistato 4
Intervistato 5
Intervistato 6
Intervistato 7
Intervistato 8
Intervistato 9
Intervistato 10
Intervistato 11
Intervistato 12
coorte
sesso età
Data
sintomi
M
M
F
M
F
F
F
M
M
F
F
M
12/12/97
13/12/97
13/12/97
12/12/97
13/12/97
13/12/97
20
24
35
12
45
48
10
25
41
10
5
49
Ora
sintomi
12:00
09:00
11:30
10:30
08:15
15:00
Antipasto
Primo
Secondo
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Contorno
X
X
X
X
RR primo = 5/8 = 2,5
1/4
X
X
Dolce
X
X
X
RR secondo = 4/8 = 1,0
2/4
caso
5/1 = 5,0 OR secondo = 4/2 = 1,0
OR primo =
4/2
3/3
controllo
STUDI SPERIMENTALI O DI INTERVENTO
Preventivi
Clinici
( clinical trial )
terapia terapia
nuova vecchia
A
B
pazienti pazienti
Guariti non guariti
vivi
morti
Sul campo
(field trial)
Int.
prev. 1
Int.
prev. 2
B
A
popolazione popolazione
sana
sana
Incidenza Incidenza
in B
in A
Comunitari
(Community
trial)
Int.
prev. 1
Int.
prev. 2
A
B
comunità comunità
Incidenza Incidenza
in B
in A
STUDI SPERIMENTALI
ASSEGNAZIONE CONTROLLATA
NON RANDOMIZZATA
STUDIO
SU COMUNITA’
RANDOMIZZATA
SPERIMENTAZIONI
CLINICHE
STUDI SPERIMENTALI O DI INTERVENTO
Obiettivi:
1. si valuta l’efficacia di due studi o più trattamenti sperimentali su malati - clinical
trial
2. si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di
rischio su un gruppo di popolazione sana - field trial
3. si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di
rischio su intere popolazioni - community trial
Vantaggi
1. è lo studio per eccellenza, metodologicamente corretto sia per la distribuzione
casuale dei fattori non noti, che per la possibilità di condurlo in cieco;
2. viene eliminato il condizionamento psicologico di paziente e sperimentatore
3. si può applicare il concetto di inferenza statistica
Svantaggi
•applicazioni limitate sull’uomo per problemi
etici
•di non semplice organizzazione e costosi
Bias
perdita al follow-up
rifiuto alla partecipazione