MUTAZIONI NEI GENI
STRUTTURALI I: il connettivo
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Lezione 4
By NA
Definizione classica
Dominante: Carattere che si manifesta in eterozigosi
Recessivo: Carattere che si manifesta in omozigosi

SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO ALLA MODALITA’
DI TRASMISSIONE
Da questo deriva che la terminologia A/a che correttamente si usa negli incroci
quando si vuole indicare la relazione fra i prodotti degli alleli, e’ una terminologia
operativa: significa che il fenotipo originato da un allele non e’ evidenziabile se c’e’
l’allele A e quindi mi devo aspettare che soggetti con fenotipo A siano
geneticamente Aa e questa informazione mi viene dall’analisi degli alberi genealogici
o dall’incrocio
Inoltre va ricordato che anche utilizzando A/a non vuol dire che a e’ derivato da A e
costituisce un sottoprodotto di A.
La terminologia che si deve usare al di fuori dello studio della trasmissione e’: locus
A alleli A1,A2, A3, An.. (locus white in Drosophila)
By NA
Dominanza
Concetto che non si applica al gene inteso
come sequenza di DNA o locus.

Si puo’ continuare ad usare il termine dominante e
recessivo, ma va tenuto ben presente il significato e
soprattutto non va confuso con:
dominante=+diffuso,
recessivo=patologico,
dominante=normale etc....
By NA
I GENI STRUTTURALI
Geni
strutturali: codificano per proteine con un ruolo
STRUTTURALE o all’interno della cellula o dopo secrezione nella
matrice extracellulare
Perche’ le loro alterazioni vengono trasmesse come
dominanti?
Nella
maggior parte dei casi queste proteine tendono ad
aggregarsi per formare macromolecole con struttura complessa.
Quindi il polimero che ne risulta e’ almeno al 50% alterato e la
sua organizzazione risulta compromessa
By NA
Pedigree
I
Aa
aa
II
aa
Aa
aa
Aa
aa
III
aa
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Aa
Aa
aa
Aa
Aa
aa
PER CARATTERI RARI UN INDIVUDUO AFFETTO E’ PIU’ PROBABILMENTE
ETEROZIGOTE
Eredita’ autosomica dominante
Il carattere viene espresso da individui eterozigoti o omozigoti
Il carattere si manifesta in individui di entrambi i sessi.
Il carattere viene trasmesso al 50% della progenie
indipendentemente dal sesso.
aa
Aa
By NA
a
a
A
Aa
Aa
a
aa
aa
Complicazioni
SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA
aa
Aa
aa
NON PENETRANZA: il padre del
bambino affetto e’ eterozigote
per una mutazione del gene
strutturale, ma non manifesta il
fenotipo malattia. E’ il caso di
individui affetti solo lievemente.
Aa aa
Il rischio di avere un altro
figlio affetto e’ sempre del 50%
aa
By NA
Aa

Penetranza
 Nel
caso dei caratteri mendeliani classici il fenotipo
corrisponde esattamente al genotipo (compatibilmente con la
dominanza e la recessivita’). Spesso pero’ a livello del singolo
individuo questo puo’ non essere vero o immediamente evidente.
Un
carattere presenta penetranza pari al 100% quando
tutti i portatori di un certo allele manifestano il fenotipo
corrispondente
 Un carattere
presenta penetranza pari al 70% quando solo
il 70% degli individui portatori dell’allele manifestano il fenotipo.
By NA
Penetranza
 La penetranza e’ quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A
livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita’: si manifesta
o non si manifesta. E’ piu’ frequente nei caratteri dominanti ed e’ piu’
evidente nella genetica umana perche’ la genetica umana si applica ad una
popolazione “selvatica”. Gli animali da laboratorio sono geneticamente piu’
omogenei, anche se chi opera con i transgenici sa bene che un gene inserito
in un ceppo invece che in un altro puo’ portare ad espressioni diverse del
fenotipo e questo aspetto viene sempre tenuto presente
 Sapere
che un gene puo’ non essere completamente penetrante,
e’ critico per studiarne la genetica o fornire consulenza genetica: un
certo soggetto che non manifesta il carattere puo’ essere portatore
del gene.
 Es.
Osteogenesi
imperfetta:
fragilita’
ossea,
sclere
blu,anomalie dei denti perdita dell’udito.Alcuni soggetti presentano
solo le sclere blu. E’ critico percio’ il livello di indagine
By NA
 Penetranza
ed espressivita’

La penetranza ridotta non e’ da confondere con l’espressivita’
variabile
 L’espressivita’
e’ il grado di gravita’ con cui fra gli individui che
presentano il fenotipo questo si esprime: puo’ costituire un sottoinsieme
degli individui “penetranti”
 Es.
Neurofibromatosi: presenza di tumori lungo i nervi periferici e
regioni di pigmentazione scura (“macchie di caffelatte”)Tutti i portatori
presentano almeno uno dei segni, ma la gravita’ puo’ essere diversa
anche all’interno della stessa famiglia: un genitore con macchie e piccoli
tumori cutanei benigni puo’ avere un figlio che presenta tumori estesi e
maligni. (questa differenza non e’ prevedibile, si puo’ solo quantizzare il rischio
di ereditare l’allele non il fenotipo)
By NA
 Espressivita’ variabile
Se il fenotipo e’ sindromico  alla base c’e’ l’ignoranza del difetto di base e/o della mutazione
 SINDROME: insieme di segni che nel singolo individuo possono
presentarsi tutti o solo in parte
 e’ tipica dei fenotipi dominanti, anche se la recessivita’ potrebbe
essere interpretata come un effetto della espressivita’ variabile
 il gene a meno che non sia deleto o completamente inattivato,
a livello
molecolare e’ sempre “dominante”: il problema e’ avere i mezzi per vederlo
 al livello di popolazione un fenotipo presenta espressivita’ variabile quando
all’interno dell’insieme di soggetti sicuramente portatori il fenotipo presenta
gravita’ e/o complessita’ diversa. Anche all’interno della famiglia ci puo’
essere espressivita’ variabile
PENETRANZA ED ESPRESSIVITA’ SONO CONCETTI CHE
SI RIFERISCONO AL FENOTIPO ALL’INTERNO DI UNA
POPOLAZIONE
By NA
Ancora complicazioni
SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA
aa
aa
aa
NUOVA MUTAZIONE:
nessuno dei genitori porta la
mutazione; essa si verifica in
uno dei gameti che da’ origine
all’individuo affetto.
Questo sembra essere il caso
di forme gravi di OI, che non
sono generalmente compatibili
con la riproduzione.
In questo caso il rischio di avere un
altro figlio affetto e’ praticamente
nullo……a meno che non si tratti di
MOSAICISMO GERMINALE
By NA
Mosaicismo
MOSAICISMO SOMATICO O DELLA LINEA GERMINALE: un individuo
presenta alcune cellule mutate e altre no. Se le cellule mutate sono in prevalenza
rispetto a quelle wild-type si possono manifestare segni clinici della malattia
La mutazione e’ insorta durante lo sviluppo
embrionale. Piu’ precocemente insorge
maggiore e’ il numero di cellule mutate.
In questo caso ESISTE UN
RISCHIO DI TRASMISSIONE
DELLA MALATTIA. Questo sembra
spiegare casi di famiglie con piu’ di
un figlio affetto, ma genitori sani.
By NA
Mosaicismo germinale

N
OI
CSp PSp
225 nt
72 nt
63 nt
By NA
La diversa intensita’
della banda indica
che nel padre in
n°di cellule mutate
e’ ridotto,
 la mutazione e’ presente gia’ nelle cellule germinali del padre