LE DEMENZE.
ASPETTI GENETICI
CESENA, A.A. 2008-2009
LE DEMENZE
FATTORI DI RISCHIO
• FATTORI GENETICI
– L’AGGREGAZIONE FAMILIARE NON E’ LEGATA
SEMPLICEMENTE ALL’ALTA FREQUENZA DELLA
MALATTIA NELLA POPOLAZIONE GENERALE
– NUMEROSI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE:
• LA PROBABILITA’ NEI PARENTI DI I GRADO E’ 38%
• LA MODALITA’ DI TRASMISSIONE E’ COMPLESSA
– DIFETTO DI UNO O PIU’ GENI AUTOSOMICI INDIPENDENTI, AD
INCOMPLETA PENETRANZA
– TRATTO MULTIGENETICO
– INTERAZIONE DI FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI
– 10% TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE, ETA’
DIPENDENTE MA AD ALTA PENETRANZA (EOFAD)
» 4 DIFFERENTI LOCI (+2)  50% DEI CASI FAMILIARI
LA GENETICA DELLE DEMENZE
LA GENETICA DELLE DEMENZE
EOFAD
EARLY ONSET FAMILIAL AD
• RAPPRESENTANO SOLO UNA PICCOLA
PARTE DI TUTTI I CASI DI AD
• L’ESORDIO E’ ANTECEDENTE I 65 ANNI
• A TRASMISSIONE AUTOSOMICA
DOMINANTE
• PIU’ DI 160 MUTAZIONI IN 3 GENI
– APP SUL CROSOMOMA 21
– PRESENILINA 1 (PSEN 1)SUL CROMOSOMA 14
il più frequentemente mutato rende conto della
maggior parte degli AD ad esordio < 50 anni
– PRESENILINA 2 (PSEN 2) SUL CROMOSOMA 1
• CONDIVIDONO UNA COMUNE VIA PATOGENETICA 
L’ALTERATA PRODUZIONE DI A-BETA
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• betaAPP (AMYLOID PRECURSOR PROTEIN)
– IL PRIMO GENE AD ESSERE IDENTIFICATO SUL
CROMOSOMA 21
– CODIFICA PER UNA PROTEINA CHE NELLA SUA
FORMA PIU’ LUNGA E’ COSTITUITA DA UN PEPTIDE DI
770 AA
– LA betaAPP VA INCONTRO AD UNA SERIE DI CLIVAGGI
ENDOPROTEOLITICI, DI CUI SONO RESPONSABILI LE
VARIE SECRETASI
• Alfa: ancora non nota con sicurezza
• Beta (BACE 1): responsabile del primo clivaggio all’inizio
dell’Abeta
• Gamma: responsabile del clivaggio ai residui 40, 42
• Epsilon: responsabile del clivaggio ai residui +49, +50,+51
– GLI Abeta PEPTIDI TERMINANTI CON I RESIDUI +42,
+43 SONO MAGGIORMENTE FIBRILLOGENETICI E PIU’
NEUROTOSSICI DELLA Abeta +40
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• SI SA POCO A TUTT’OGGI DEL
FISIOLOGICO RUOLO DELLA Abeta
• L’Abeta E’ RIMOSSA ATTRAVERSO
MOLTEPLICI VIE
– DEGRADAZIONE DA PARTE DI ENDOPROTEASI
NEUTRE (NEPRILYSIN)
– DALL’ENZIMA CHE DEGRADA L’INSULINA (IDE)
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• betaAPP (AMYLOID PRECURSOR PROTEIN)
– L’ESATTA FUNZIONE DELLA betaAPP NON E’ NOTA
• FATTORE STIMOLANTELA PROLIFERAZIONE E L’AGGREGAZIONE
CELLULARE (in vitro)
– SONO STATE INDIVIDUATE MOLTEPLICI MUTAZIONI
(esone 16 e 17) NELLE FAMIGLIE CON EARLY-ONSET
AD
• ALTERANO LA PROCESSAZIONE DELLA APP E LA PRODUZIONE
DELLA Abeta
• ALTERANO LA NORMALE TENDENZA DELLA Abeta AD
AGGREGARSI IN FIBRILLE AMILOIDI A LAMINA
– L’ALTERATA STRUTTURA DELLA Abeta DETERMINA
• APOPTOSI CELLULARE
– EFFETTO CITOTOSSICO DIRETTO
– EFFETTO MEDIATO (stress ossidativo, aumento intracellulare
Ca e radicali liberi, potenziamento aa eccitatori)
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• PRESENILINA 1
– IL GENE E’ STATO ISOLATO SUL CROMOSOMA 14
• ESERCITA UN EFFETTO
– CATALITICO DIRETTO
– INDIRETTO (FACILITATORIO) NEI PROCESSI
PROTEOLITICI
• IL PIU’ FRREQUENTEMENTE MUTATO 
INDIVIDUATE PIU’ DI 128 DIFFERENTI MUTAZIONI
– rende conto della maggior parte degli AD ad
esordio < 50 anni
• PRESENILINA 2
– IL GENE E’ STATO IDENTIFICATO SUL
CROMOSOMA 1
• SIMILE AL PS1 COME SEQUENZA E STRUTTURA
• FUNZIONE DISTINTA E COMPLEMENTARE
LOAD
LATE-ANSET AD
• AD ad ESORDIO OLTRE I 65 ANNI
• LA MAGGIOR PARTE DEGLI AD
• MENTRE GLI STUDI DI
SEGREGAZIONE E SUI GEMELLI
ATTRIBUISCONO UN RUOLO
ESSENZIALE ALLA GENETICA SOLO
1 FATTORE E’ STATO INDIVIDUATO
– ALLELE EPSILON 4 DELLA
APOLIPOPROTEINA E (cromosoma 19
q13)
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• APOLIPOPROTEINA E (APO E)
– STUDI DI LINKAGE GENETICO NELLA LATE-ONSET AD
• PRESENZA DI UN LOCUS DI SUSCETTIBILITA’ PER L’AD
VICINO AL GENE PER L’APOE SUL CROMOSOMA 19
• L’ANALISI DELLA PROTEINE LIQUORALI LEGANTI L’Abeta
DIMOSTRA LA PRESENZA DELL’APOE
• L’APOE E’ UNA DELLE COMPONENTI DELLE PLACCHE
SENILI
– EFFETTO DOSE DIPENDENTE LEGATO ALL’ALLELE
EPSILON 4 (con “effetto protettivo” dell’epsilon 2)
• REPLICATO IN NUMEROSI STUDI
• ECCEZIONE NEI NERI AMERICANI E NEGLI AMERICANI
ISPANICI
– RISULTATI CONFLITTUALI
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• APOLIPOPROTEINA E (APO E)
– ASSOCIAZIONE NON COMPLETAMENTE
SPECIFICA
• CORRELAZIONE ANCHE CON ALTRE PATOLOGIE
NEUROLOGICHE E NON
– OUTCOME PIU’ SEVERO
» NEI TRAUMI CRANICI,
» NELLE EMORRAGIE CEREBRALI SPONTANEE,
» NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A BY-PASS CARDIACI
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• APOLIPOPROTEINA E (APO E)
– MECCANISMO NON CHIARO
• INFLUENZA SULLA PRODUZIONE, DISTRIBUZIONE E
CLEARANCE DELLA Abeta
• IPOTESI ALTERNATIVE
– METABOLISMO DEL COLESTEROLO
» UNA RIDOTTA DISPONIBILITA’ CELLULARE DI
COLESTEROLO SI TRADUCE IN UNA MODIFICAZIONE
DEL TRASPORTO E DELLA PROCESSAZIONE DELLA APP,
CON CONSEGUENTE RIDUZIONE NELLA FORMAZIONE DI
Abeta
» STATINE COME FATTORI DI PROTEZIONE PER L’AD
– COINVOLGIMENTO DELL’APOE NELLA PLASTICITA’
SINAPTICA DURANTE LA RIGENERAZIONE E I PROCESSI DI
RIPARAZIONE
» L’ALLELE EPSILON 4 E’ MENO EFFICIENTE IN QUESTO
RUOLO
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• ALTRI GENI PER L’”AD”
– APP, APOE, PS1 E PS2 RENDONO CONTO SOLO
DEL 50% DEI FATTORI DI RISCHIO GENETICO
PER L’AD
– E’ VEROSIMILE CHE VI SIANO MOLTI ALTRI GENI
DI “SUSCETTIBILITA’”
• ALCUNI ASSOCIATI A DIFETTI AGGIUNTIVI RARI
MA AD ALTA PENETRANZA SIMILI A QUELLI VISTI
NELLE MUTAZIONI NELLA PS1 E APP
• ALTRI POSSONO RISULTARE IN TRATTI
AUTOSOMICI DOMINANTI A PENETRANZA
INCOMPLETA COME QUELLI ASSOCIATI ALLA PS2
• LA MAGGIOR PARTE A BASSO EFFETTO (COME
APOE), IL CUI FENOTIPO FINALE E’ VEROSIMILE
SIA INFLUENZATO DALLA PRESENZA O MENO DI
ALTRI FATTORI GENETICI O AMBIENTALI
FTD
FRONTOTEMPORAL DEMENTIA
• GRUPPO ETEROGENEO DI SINDROMI
– DISTURBI DEL COMPORTAMENTO
– DISTURBI DEL LINGUAGGIO
• ESORDIO RARAMENTE SUCCESSIVO AI 75
ANNI
• SPESSO ASSOCIATO A SINTOMI E SEGNI
MOTORI
– EXTRAPIRAMIDALI
– DI COINVOLGIMENTO PIRAMIDALE (MND)
• ANOMALI DEPOSITI INTRACELLULARI DI
PROTEINA TAU
FTD
FRONTOTEMPORAL DEMENTIA
• 25-40% DEI CASI FAMILIARI
• LA VARIABILITA’ CLINICA E
NEUROPATOLOGICA SUGGERISCE LA
PRESENZA DI MOLTI E DISTINTI
FATTORI GENETICI SOTTOSTANTI O
MODIFICANTI LA PATOGENESI
• DIFFERENTI MUTAZIONI DELLO
STESSO GENE POSSONO DARE
ORIGINE AD UN AMPIO SPETTRO DI
SINDROMI FTD-TYPE
LE DEMENZE
FATTORI GENETICI
• DEMENZA FRONTO-TEMPORALE
– IN UNA MINORANZA DI CASI EREDITATA CON
MECCANISMO AUTOSOMICO DOMINANTE
• MAPT (MICROTUBULE-ASSOCIATED PROTEIN TAU)
SUL CROMOSOMA 17q21
– ALTERA LA PRODUZIONE DELLA PROTEINA TAU e/o
– ALTERATO LEGAME CON I MICROTUBULI
• DIVERSI FENOTIPI ASSOCIATI
–
–
–
–
FTDP-17
CBD
PSP
FRONTOTEMPORAL LOBAR DEGENERATION (DLDH)
DEMENZA FRONTOTEMPORALE
• ASPETTI NEUROPATOLOGICI
– ATROFIA FRONTO-TEMPORALE CON
IMPORTANTE PERDITA NEURONALE
– MODIFICAZIONI SPONGIFORMI NEGLI
STRATI SUPERFICIALI DEL NEOCORTEX
DEI LOBI F. E T.
– PERDITA NEURONALE E GLIOSI DELLA
SUBSTANTIA NIGRA E DELL’AMIGDALA
– PERDITA CELLULARE NELLE CORNA
ANTERIORI DEL MIDOLLO SPINALE
DEMENZA FRONTOTEMPORALE
• ASPETTO NEUROPATOLOGICO
UNIFICANTE
– COINVOLGIMENTO DEI LOBI FRONTALE
E TEMPORALE CON PREMINENTE
PERDITA NEURONALEE GLIOSI
– MODIFICAZIONI SPONGIFORMI
– ASSENZA DEI CORPI DI LEWY
DEMENZA FRONTOTEMPORALE
• MUTAZIONI TAU NELLA FTDP-17
– LA TAU E’ UNA FOSFOPROTEINA ESPRESSA
PREVALENTEMENTE SIA A LIVELLO DEL SNC
CHE SNP
– PREVALENTE LOCALIZZAZIONE
INTRANEURONALE, MENO A LIVELLO GLIALE
– LOCALIZZATA SOPRATTUTTO NEGLI ASSONI
• RUOLO FONDAMENTALE DI LEGARE E
STABILIZZARE I MICROTUBULI
• POSSIBILE RUOLO NEL TRASPORTO
ASSOPLASMATICO DIPENDENTE DAI
MICROTUBULI
DEMENZA FRONTO-TEMPORALE
PROTEINA TAU
• LA FOSPORILAZIONE DELLA TAU E’
REGOLATA DA MOLTE KINASI
• E’ CONTROBILANCIATA
DALL’ATTIVITà DEFOSFORILANTE
DELLA PP2A (protein fosfatasi 2A)
• MUTAZIONI TAU
– MISSENSE E DELEZIONI NELLA REGIONE
CODIFICANTE
FTD
PATOGENESI
• RIDUZIONE O AUMENTO DEL
LEGAME DELLA TAU AI
MICROTUBULI
• AUMENTO DELLA
AGGREGAZIONE TAU
• ALTERAZIONE DEL RAPPORTO
TRA LE VARIE ISOFORME
(aumento 4R/3R RATIO)
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• MALATTIA EREDITARIA
AUTOSOMICA DOMINANTE
• ESORDIO GIOVANILE-ADULTO
• SINTOMI PRINCIPALI
–
–
–
–
EMICRANIA CON AURA
EPISODI ISCHEMICI (STROKE O TIA)
DISTURBI PSICHIATRICI
DEMENZA CON ANDAMENTO
PROGRESSIVO ED EVOLUZIONE IN UN
QUADRO PSEUDOBULBARE
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• EMICRANIA
– CON AURA (VISIVA, SENSITIVA,
EMIPLEGICA) O SENZ’AURA
– TALVOLTA E’ IL SINTOMO PIU’ PRECOCE
(ANCHE ESORDIO INFANTILE)
– TENDE AD ATTENUARSI NEGLI ANNI
FINO A SCOMPARIRE IN COINCIDENZA
CON IL MANIFESTARSI DEI DISTURBI
NEUROLOGICI MAGGIORI
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• EPISODI ISCHEMICI
–
–
–
–
70% DEI CASI CIRCA
PER LO PIU’ TRANSITORI
SPESSO SILENTI
SOTTOCORTICALI A CARATTERE
LACUNARE
– A LOCALIZZAZIONE NELLA SOSTANZA
BIANCA, NEI NUCLEI DELLA BASE O NEL
TRONCO ENCEFALICO
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• DISTURBI PSICHIATRICI
– 30% DEI CASI
– PREVALE LA SINDROME
DEPRESSIVA
– SEGNALAZIONE DI CASI DI
SCHIZOFRENIA E DISTURBO
BIPOLARE
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• DEFICIT COGNITIVI
– CIRCA IL 50% DEI CASI
– PUO’ ESSERE CONSIDERATA UNA
VARIANTE SU BASE GENETICA DELLA
DEMENZA VASCOLARE
SOTTOCORTICALE (“MODELLO PURO”)
– PROFILO EVOLUTIVO
SOSTANZIALMENTE ANALOGO A
QUELLO DI ALTRE DEMENZE
SOTTOCORTICALI
• INIZIALE PREVALENZA DEI DISTURBI
PSICHIATRICI E SUCCESSIVA PREDOMINANZA
DI DEFICIT DI TIPO ESECUTIVOPREFRONTALE
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• ASPETTI COMUNI CON FORME
CORTICALI DI DEMENZA, IN
PARTICOLARE AD
– PRESENZA DI SOTTOTIPI DIVERSI?
– INTERVENTO DI MECCANISMI
MOLECOLARI COMUNI?
– INDICAZIONE ALL’USO DI
ANTICOLINESTERASICI?
• LINK DATO DALLE PRESENILINE, che
intervengono anche nel clivaggio del
gene Notch oltre che della APP
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• EVOLUZIONE
– CRONICA, LENTAMENTE
INGRAVESCENTE, CON ESITO IN UNA
FORMA PSEUDOBULBARE
– POSSIBILE VARIABILITA’, CON PERIODI
ANCHE DI MIGLIORAMENTO
• RIDOTTA SOPRAVVIVENZA
– DECESSO SOTTO I 65-68 anni
• ESTREMA VARIABILITA’ FAMILIARE
con soggetti paucisintomatici fino ad
età avanzata
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• PATOGENESI
– ESCLUSA L’ASSOCIAZIONE CON I
TRADIZIONALI FATTORI DI RISCHIO
CEREBROVASCOLARE
– AUMENTO DEI LIVELLI EMATICI DI
OMOCISTEINA
– RISCONTRO DI POSITIVITA’ DEGLI Ab
ANTIFOSFOLIPIDI
– MONITORAGGIO PA
• PROFILO ALTERATO, SOPRATTUTTO
NOTTURNO
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• QUADRO NEURORADIOLOGICO
– RM ENCEFALO
• LEUCOENCEFALOPATIA DIFFUSA DI DIVERSA
GRAVITA’, PREVALENTEMENTE
PERIVENTRICOLARE , CUI SI ASSOCIANO INFARTI
LACUNARI A SEDE SOTTOCORTICALE E TE
• PICCOLE LESIONI EMORRAGICHE NELLE FASI
AVANZATE DELLA MALATTIA (MICROBLEEDS)
• ATROFIA CORTICALE
• MARKERS
– AREE IPERINTENSE DEL LOBO TEMPORALE
ANTERIORE (100% NEI SOGGETTI DI 20-30 aa)
– AUMENTO LESIONI IPERINTENSE SOTTOCORTICALI E
TE (75% IN ETA’ 31-40 aa)
– MICROBLEEDS (20% IN ETA’ 41-50 aa)
– TUTTE OLTRE I 50 anni
CADASIL
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy)
• LA GENETICA
– MUTAZIONE DEL GENE NOTCH 3
• IL GENE NOTCH3 E’ UN MEMBRO DELLA FAMIGLIA
NOTCH3, COSTITUITA DA 4 GENI CHE CODIFICANO
PER RECETTORI DI MEMBRANA E SONO
COMPONENTI FONDAMENTALI DI UN PROCESSO
BIOCHIMICO CHE REGOLA IL DESTINO CELLULARE
– controllo della capacità di cellule non ancora
differenziate a rispondere ai segnali di maturazione o
di proliferazione attraverso interazioni cellulari
– Supposto ruolo nella morte cellulare programmata
– SINGOLE MUTAZIONI MISSENSE
– PICCOLE DELEZIONI IN “FRAME”
– MUTAZIONI NEI SITI DI SPLICING NEL GENE
NOTCH 3
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• RARA PATOLOGIA
DEGENERATIVA DEL SNC
– DEMENZA RAPIDAMENTE
INGRAVESCENTE
– SEGNI NEUROLOGICI FOCALI
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• EVENTO PATOGENETICO
FONDAMENTALE
– ACCUMULO A LIVELLO CEREBRALE DI UNA
PROTEINA AMILOIDEA CARATTERISTICA
DENOMINATA PrPsc O PrPres (perché
parzialmente resistente alle proteasi) CHE
DERIVA DA UN PRECURSORE FISIOLOGICO
DENOMINATO PrPc O PrPsen (perché sensibile
alle proteasi), CHE E’ IDENTICO PER SEQUENZA
AA E MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI ALLA
PrPSEN, MA CHE NE DIFFERISCE PER LA
STURTTURA SECONDARIA
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• SCONOSCIUTI I MECCANISMI DELLA
CONVERSIONE
– IPOTESI PRIONICA
• AGENTE COSTITUITO DALLA SOLA PrPres SENZA
ALCUN ACIDO NUCLEICO
– IPOTESI VIRALE
• VIRUS DI DIMENSIONI ESTREMAMENTE RIDOTTE,
CON UN PROPRIO ACIDO NUCLEICO E ALMENO
UNA PROTEINA VIRALE
– IPOTESI DEL VIRINO
• ASSEMBLAGGIO DI UNA MOLECOLA PrPres E DA
UN ACIDO NUCLEICO ESOGENO NON CODIFICANTE
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• REPLICAZIONE
– CONVERSIONE SPONTANEA DI UNA
MOLECOLA ENDOGENA PrPsen IN UNA
PrPres
– INTERAZIONE DELLA Pres CON UNA
Psen CHE ASSUME LA CONFORMAZIONE
PATOLOGICA A FOGLIETTI beta
– INNESCO DI UN MECCANISMO
AUTOCATALITICO CON PRODUZIONE
MASSIVA DI Pres
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• REPLICAZIONE
– TEORIA VIRALE
• IL VIRUS SI LEGA ALLA PrPsen, CON
MODIFICAZIONE IN PrPres
• LE PARTICELLE VIRALI PRODOTTE
ALL’INTERNO DELLA CELLULA SI
LEGHEREBBERO , TRAMITE INTERAZIONI
IDROFOBICHE, ALLA PrPres, PROTEGGENDO
IL VIRUS DALLE PROCEDURE DI
INATTIVAZIONE
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• FORMA SPORADICA
– FASE PRODROMICA CON SINTOMI
ASPECIFICI (ASTENIA, PERDITA DI
PESO)
– QUADRO D’ESORDIO
• 50% DETERIORAMENTO MENTALE
• 40% SEGNI NEUROLOGICI FOCALI
• 10% ENTRAMBI
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• FORMA SPORADICA
– DETERIORAMENTO MENTALE
• DEFICIT COGNITIVI (S.T. MEMORIA)
• DISTURBI PSICHIATRICI
–
–
–
–
–
COMPORTAMENTALI
ANSIA
IRRITABILITA’
DEPRESSIONE
INSONNIA
– SEGNI NEUROLOGICI
• CEREBELLARI (ATASSIA)
• VISIVI (NY., DIPLOPIA, ALLUCINAZIONI)
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• FORMA SPORADICA
• FASE DI STATO
–
–
–
–
DETERIORAMENTO RAPIDAMENTE INGRAVESCENTE
MIOCLONIE
TREMORI E ALTRI MOVIMENTI INVOLONTARI
SENI CEREBELLARI, PIRAMIDALI, EXTRAPIRAMIDALI,
VISIVI.
• FASE TERMINALE
–
–
–
–
–
PEGGIROAMENTO DEI SINTOMI
CRISI EPILETTICHE
MUTISMO ACINETICO
RIGIDITA’ DECORTICATA
COMA FINO AL
• DECESSO PER INFEZIONI RESPIRATORIE O
SISTEMICHE
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• FORMA SPORADICA
– DIAGNOSI
• EEG: TRACCIATO PEUSOPERIODICO
• LIQUOR: PRESENZA DELLA PROTEINA 14-3-3
– SOPRAVVIVENZA DI 4-5 MESI (MA
ANCHE > 2 ANNI IN STATO VEGETATIVO)
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• FORME FAMILIARI
– 10-15% DEI CASI UMANI
– LEGATE A SVARIATE MUTAZIONI PUNTIFORMI
DEL GENE PRNP
• IN ITALIA OSSERVATE AL CODONE 200, 203, 208,
210, 211
– 200 SIMILE ALLA MCJ SPORADICA, MA AD ESORDIO
PIU’ PRECOCE
– 210 QUADRO DI MCJ CLASSICA
– 203, 208 e 211 RICONDUCIBILI ALLA FORMA
SPORADICA
– 178 CON METIONINA AL CODONE 129 FFI
» INSONNIA
» DISTURBI DEL SNA
» DISTURBI MOTORI E COGNITIVI
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• FORME FAMILIARI
– GSS E’ SOLO FAMILIARE, LEGATA A MUTAZIONI
DEL GENE PRNP
• LA PIU’ FREQUENTE AL CODONE 102
– ESORDIO INTORNO AI 50 ANNI CON
» ATASSIA CEREBELLARE CRONICA
» DEMENZA
» MIOCLONO
» ALTRI DISTURBI DI TIPO PSEUDOBULBARE
– DURATA MEDIA DI MALATTIA 5 ANNI
– EEG NON MOSTRA LA CARATTERISTICA
PSEUDOPERIODICITA’
– PROTEINA 14-3-3 NEL LIQUOR RARA
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• IATROGENA
– INFEZIONE PERIFERICA (GH da ipofisi di
origine umana)
• QUADRO OMOGENEO
– Esordio con atassia della marcia o disturbi
visivi
– Deterioramento mentale e mioclonie tardivi
– Raro il periodismo EEG
– DA INOCULAZIONE DIRETTA NEL SNC
• SIMILE ALLA MCJ SPORADICA (PREVALE IL
DETERIORAMENTO MENTALE)
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• PROCEDURE DIAGNOSTICHE
– EEG
• COMPLESSI PERIODICI P-O TRIFASICI A 1-2 CICLI AL
SECONDO (che però non sono costanti durante tutta la
fase clinica)
– LIQUOR
• PROTEINA 14-3-3 (SPECIFICITA’ DEL 93%)
– RM ENCEFALO
• ALTERAZIONI DI SEGNALE PUTAMEN E NU. CAUDATO
– BIOPSIA TONSILLARE
• PRESENZA DI PrPres
– RECENTE IDENTIFICAZIONE DI PrPres
NELL’EPITELIO OLFATTORIO
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• PROCEDURE DIAGNOSTICHE
– 3 LIVELLI DI ACCURATEZZA DIAGNOSTICA 
CERTEZZA AUTOPTICA
• ALTERAZIONI LIMITATE AL SNC, GRIGIO
CORTICO-SOTTOCORTICALE
• DI NATURA DEGENERATIVA
• PERDITA NEURONALE VARIABILE, MA ANCHE
MOLTO SEVERA
• ASTROCITOSI
– PROLIFERAZIONE E IPERTROFIA DEGLI
ELEMENTI FIBROSI E PROTOPLASMATICI
• DEPOSITI DI PrPres SOTTO FORMA DI
PLACCHE DI AMILOIDE (10%)
MALATTIA DI
CREUTZFELDT-JAKOB
• EPIDEMIOLOGIA
– UBIQUITARIA
– TASSO MEDIO DI MORTALITA’ 1.04 PER
MILIONE DI ABITANTI PER ANNO
– INSORGENZA TRA I 50-70 ANNI
– DURATA MEDIA DI 4-5 MESI
– NON NOTO IL TEMPO DI INCUBAZIONE
(mancano informazioni sulle modalità di
trasmissione naturale)
– MUTAZIONI E POLIMORFISMI DEL GENE
PRNP, collocato sul braccio corto del
cromosoma 20
LE DEMENZE
COUNSELING GENETICO
• PROCESSO COMUNICATIVO CHE IMPATTA CON PROBLEMI
PRATICI LEGATI AL VERIFICARSI O AL RISCHIO DI
VERIFICARSI DI UN DISORDINE GENETICO NELL’AMBITO
DI UNA FAMIGLIA
• DEVE SVOLGERE UNA FUNZIONE DI
– AIUTO NELLA COMPRENSIONE DEGLI ASPETTI MEDICI
LEGATI ALLA MALATTIA, INCLUSI MECCANISMI
DELL’EREDITA’ ED IL RUOLO DELLA GENETICA
– INDIVIDUAZIONE DELLE DINAMICHE PSICO-SOCIALI
NELL’AMBITO FAMILIARE IN RAPPORTO ALLA MALATTIA
GENETICA
– CAPIRE L’ORIENTAMENTO NEI CONFRONTI DEL TESTING
GENETICO PER CONFERMARE LA PRESENZA O PREDIRE
L’ESORDIO FUTURO DELLA MALATTIA
– MODULARE ED UTILIZZARE QUESTA INFORMAZIONE
LE DEMENZE
COUNSELING GENETICO
• STORIA FAMILIARE
– OBBIETTIVO
• CHIARIRE LE VARIE MANIFESTAZIONI CLINICHE LEGATE ALLA
MALATTIA
• DEFINIRE IL RISCHIO (sulla base della ricostruzione degli affetti
nelle varie generazioni)
– LA SUA MANCANZA NON ESCLUDE L’EREDITARIETA’ DEL
QUADRO PER
•
•
•
•
•
INFORMAZIONI NON COMPLETE
NUOVE MUTAZIONI
FALSE PATERNITA’
PENETRANZA INCOMPLETA
MORTE PREMATURA (nelle malattie ad esordio tardivo)
LE DEMENZE
COUNSELING GENETICO
• IN ASSENZA DI UN TEST GENETICO
– EDUCAZIONE ALLA FAMIGLIA
• INFORMAZIONE SULLE CARATTERISTICHE GENETICHE DELLA
MALATTIA NELLA FAMIGLIA
• RISCHIO E FATTORI DI RISCHIO
• OPZIONI DI TESTING ED OPPORTUNITA’ DI PARTECIPAZIONE A
PROTOCOLLI DI RICERCA
• SCELTA DI EVENTUALE ACCERTAMENTO AUTOPTICO
– ATTENZIONE A
• INSIGHT DI ESSERE “A RISCHIO”
• ESPERIENZA DI CARE-GIVER
• CARICO PSICOLOGICO CONNESSO ALLA MALATTIA
LE DEMENZE
COUNSELING GENETICO
•
RICHIESTA DI UNA PERSONA ASINTOMATICA RIGUARDO UNA
FORMA GENETICA DI CUI NON E’ STATA INDIVIDUATA LA
MUTAZIONE
–
IL TEST NON E’ CONCLUSIVO
•
•
–
LA RICHIESTA E ‘COMUNQUE MOTIVATA DA
•
•
•
•
–
PERCHE’ IL SOGGETTO NON L’HA EREDITATA
LA MUTAZIONE E’ SCONOSCIUTA
NECESSITA’ DI RIDURRE L’INCERTEZZA RIGUARDO AL RISCHIO
NECESSITA’ DI PIANIFICARE LE PROPRIE FINANZE E LA GESTIONE DEL CARE
CONOSCERE IL RISCHIO PER PREDISPORRE MODIFICAZIONI DEL PROPRIO
STILE DI VITA
PRENDERE DELLE DECISIONI A CARATTERE FAMILIARE
PROBLEMA DEL COUNSELING PRENATALE
• GROSSO PROBLEMA ETICO
–
–
DIRITTI DEI GENITORI
RESPONSABILITA’ DI PORTARE A TERMINE LA GRAVIDANZA IN CONSIDERAZIONE
DEL CARATTERE ADULTO DELLA MALATTIA