L’attività fisica potenzia o indebolisce le difese immunitarie?
L’attivita’ fisica influenza i livelli plasmatici di mediatori proinfiammatori (citochine)?
Un gran numero di organi e diversi tipi cellulari contribuiscono alla produzione
di citochine.
I mediatori dell’infiammazione interferiscono con il metabolismo e diversi sistemi
endocrini.
Le citochine sono mediatori importanti non solo per la risposta immune, ma anche dei sistemi
endocrini, del metabolismo, del sistema della coagulazione, delle funzioni cerebrali
INFIAMMAZIONE SISTEMICA DI BASSA ENTITA’, STILE DI VITA E PATOLOGIE
INFIAMMATORIE CRONICHE
• Con il termine “Infiammazione sistemica di bassa entità” si definiscono situazioni in cui
si osserva un aumento da due a quattro volte dei livelli circolanti (plasmatici) di citochine
pro-infiammatorie e anti-infiammatorie, di antagonisti naturali delle citochine, delle
proteine di fase acuta, accompaganto da un aumento minore del numero di neutrofili e di
NK.
•Sebbene questi valori siano di molto inferiori a quelli osservati durante infezioni acute,
l’infiammazione sistemica di bassa entità è spesso associata con l’aumento dell’età, fattori
legati allo stile di vita quali fumo, obesità, abitudini alimentari, o associata ad un
aumentato rischio di patologie cardiovascolari,diabete (tipo 2), potoloogie polmonari
croniche ostruttive, declino cognitivo, e wasting/cachexia (perdita di cellule del muscolo
scheletrico).
• L’infiammazione sistemica di bassa entità è un fattore prognostico forte, consistente e
indipendente di mortalità nella popolazione anziana.
• Una risposta infiammatoria insufficiente porta ad aumentata suscettibilità alle
infezioni e al cancro
• Una risposta infiammatoria eccessiva è causa di mortalità in patologie queli
aterosclerosi, diabete, morbo di Alzheimer, patolgie autoimmuni e shock settico.
• I livelli plasmatici dei mediatori pro-infiammatori sono spesso strettamente
correlati tra di loro.
• I livelli plasmatici dei mediatori pro-infiammatori sono correlati con altri fattori
di rischio tra cui i livelli di fibrinogeno, albumina, colesterolo, pressione
arteriosa, indice di massa corporea.
RUOLO DEL TNF-a NELLE PATOLOGIE INFIAMMATORIE CRONICHE
• La produzione di TNF-a non è ristretta al contesto dell’infiammazione: l’obesità è fortemente
associata ad un aumento dei livelli circolanti di TNF-a, mentre la perdita di peso li riduce. Il
tessuto adiposo di individui obesi rappresenta la fonte principale di TNF-a.
• Il TNF-a induce resistenza all’insulina, induce lipolisi negli adipociti con aumento del rilascio
di acidi grassi liberi (FFA)
• L’aumentata produzione di TNF-a è associata ad ipertensione, attraverso l’attivazione del
sistema renina-angiotensina
Si è recentemente scoperto che i livelli di citochine circolanti in vivo sono determinati in
modo significativo dal contributo di cellule al di fuori del sistema immune, quali cellule del
tessuto adiposo, del muscolo scheletrico e cellule endoteliali in soggetti sani.
Ad es. il 30% di IL-6 plasmatica deriva dal tessuto adiposo.
Il concetto dell’esistenza di “adipochine” regolatorie si è sviluppato con la scoperta che il
tessuto adiposo è un importante organo endocrino, capace di produrre e secernere le
classiche citochine, tra cui TNF-a, IL-6, IL-18 ed altri peptidi.
Inoltre, recentemente è stato dimostrato che anche il muscolo scheletrico produce e rilascia
citochine in circolo.
Tenendo conto che il muscolo scheletrico è l’organo più esteso dell’organismo, questa
osservazione si è rivelata rivoluzionaria, ed è in grado di spiegare come l’esercizio fisico
abbia effetti benefici in patologie croniche associate a bassi livelli di infiammazione
cronica.
ALTI LIVELLI DI ATTIVITA’ FISICA SONO APPARENTEMENTE ASSOCIATI CON
LIVELLI RIDOTTI DI MEDIATORI PRO-INFIAMMATORI CIRCOLANTI
IL-6
• La prima citochina prodotta in risposta all’esercizio fisico, in assenza di
danno muscolare, è IL-6, i cui livelli aumentano in modo esponenziale fino a
100 volte.
• In seguito, si riscontra un aumento dei livelli sierici di IL-1ra, sTNFR e IL-10.
•IL-6 viene prodotta e rilasciata direttamente dal muscolo scheletrico che si
contrae ed è propozionale all’intensità e alla durata dell’esercizio, alla massa
muscolare coinvolta e alla resistenza individuale.
IL-6
• La produzione/rilascio di IL-6 è attenuata dall’ingestione di carboidrati durante
l’esercizio. Al contrario, bassi contenuti di glicogeno nei muscoli aumentano il
rilascio di IL-6.
• IL-6 rilasciata dal muscolo in contrazione durante l’esercizio agisce in modo
simile ad un ormone e mobilizza substrati extracellulari o aumenta la disponibilità
di substrati durante l’esercizio fisico.
•Oltre all’azione di regolatore della disponibilità di energia, IL-6 agisce come
citochina anti-infiammatoria.
LA RISPOSTA CITOCHINICA NELLA SEPSI E NELL’ESERCIZIO
• La maggior parte delle conoscenze sulle citochine deriva da studi sulla sepsi.
Nella sepsi la cascata citochinica consiste, in sequenza, nell’aumento dei livelli sierici di
TNFa, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNFR e IL-10.
• Le prime due citochine della cascata sono TNF e IL-1, prodotte localmente e definite
citochine proinfiammatorie.
• TNF e IL-1 stimolano la produzione di IL-6, classificata sia come citochina
proinfiammatoria che anti-infiammatoria.
• La risposta citochinica all’esercizio differisce da quella indotta da infezione acuta in quanto le
classiche citochine proinfiammatorie (TNF e IL-1) non aumentano con l’esercizio fisico
(in alcuni casi si osserva aumento dei
livelli di TNF e IL-1, probabilmente
in seguito a microtrumi delle fibre
muscolari, ma non come conseguenza
diretta dell’esercizio)
http://www.bkpgroup.dk/
The Danish National Research Centre of Inflammation and Metabolism (CIM) focuses
on muscles as an endocrine organ in which hormone-like signalling substances
(myokines) are produced, especially during contraction. Myokines are critical in
inflammatory and metabolic regulation. CIM aims at identifying new myokines and will
examine the interaction between muscle, adipose tissue, and brain. Location:
Rigshospitalet in cooperation with the University of Copenhagen and the University of
Southern Denmark
The Centre of Inflammation and Metabolism (CIM)
The main hypothesis is that the detrimental health effects of a large adipose tissue mass are counteracted by myokines, humoral muscle factors that are
produced by active muscles, whereas muscle disuse leads to adipose tissue-derived peptides having a harmful influence on muscle metabolism and bodily
function.
We have identified the skeletal muscle as an endocrine organ, which by contraction stimulates the production and release of cytokines, which can
influence metabolism and modify cytokine production in tissue and organs.
It is our vision that myokine research will dominate the field in the coming decade, just as the discovery of adipose tissue as a secretory organ made this
theme a dominating research area in the mid 1990's, giving way for the identification of several adipokines.
Previously, visceral and subcutaneous adipose tissue has been regarded as the major source of cytokine (adipokine) production. However, the skeletal
muscle may turn out to be at least as important for the production of cytokines. We futher suggest that the cytokine profiles of skeletal muscle and adipose
tissue interact and oppose each other.
CIM will focus on cytokines and their metabolic role, especially cytokines derived from muscles and adipose tissue. CIM will:
determine regulatory pathways for known myokines and adipokines
determine the interaction and regulatory role for presently known myokines and adipokines with focus on metabolism in muscle and fat.
elucidate how myokines and adipokines exert effects on the brain and how they can mend certain brain disorders.
identify new molecules, which are secreted by muscle cells and adipocytes, using a unique strategy in which we will apply both a newly developed signal
trapping method, proteomics, and bioinformatics.
study gene-environment interaction, linking gene polymorphism with contraction-induced gene reactivation and with studies of long-term health effects of
physical activity.
The combined effort of researchers within CIM will create a research environment that links molecular biology with whole body in vivo metabolic functions
in both sick and healthy humans, based on classic and genetic epidemiology.
CIM will focus on clinical and public health related problems of global importance regarding the prevention and treatment of aging-related diseases, chronic
diseases, and life style-related disorders. Finally, the identification of new myokines and adipokines could potentially lead to the development of new
pharmaceutical products for the treatment of metabolic disorders and other diseases.