SINDROMI
NEUROCUTANEE
IN ETA’ PEDIATRICA
Dott.ssa E. Muccioli
DEFINIZIONE
 Includono gruppo eterogeneo di patologie
 Caratterizzate da anomalie a carico di
SNC e della cute
 La maggior parte è di tipo famigliare, da
difetto nella differenziazione
dell’ectoderma primitivo
Dott.ssa E. Muccioli
CLASSIFICAZIONE









Neurofibromatosi
Sclerosi tuberosa
Sd Sturge-Weber
Malattia di von Hippel-Lindau
Sd PHACE
Atassia-teleangectasica
Sd del nevo lineare
Ipomelanosi di Ito
Incontinentia pigmenti
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI
 Disturbo comune autosomico dominante
 Malattia proteiforme
 Può colpire virtualmente tutti i sistemi e gli organi
 Progressiva
 Lo sviluppo delle complicanze è ritardato per decadi
 NF risultato di un’anomalia della
differenziazione e migrazione della cresta
neurale durante le fasi precoci
dell’embriogenesi
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI
 Gruppo eterogeneo di malattie genetiche
neuroectodermiche
 Classificazione in 2 forme diverse secondo la
clinica e la genetica
 NF 1
 più frequente – Incidenza 1/4000
 Cromosoma 17 - gene 17q11.2
 NF 2
 Incidenza 1/50 000
 10% di tutti i casi di Neurofibromatosi
 Cromosoma 22 - gene 22q1.11
 Altre secondo Riccardi con clinica più sfumata
 NF tipo 3,4,5,6,7,8 Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
 Forma più frequente, entrambi i sessi
 AD
 Patogenesi
 Il prodotto del gene di NF1 è la neurofibromina, proteina
che interviene nel controllo della differenziazione e
proliferazione cellulare attivando GPT-asi  GAP proteine
responsabili del proto-oncogene p21ras per cui è ‘tumor
oppressor gene’
 Cioè gene NF1 non funzionante non controlla il ciclo
cellulare per cui determina una proliferazione incontrollata
e fenomeni differenziativi alterati
Dott.ssa E. Muccioli
NF 1 – CLINICA –
 Macchie caffelatte
 Lentigginosi
 Neurofibromi cutanei, mucosi : estensione viscerale, muscolare,
ossea Lassità articolare ‘Ehlers-Danlos-like’
 Manifestazioni oftalmologiche
 Noduli di Lisch
 Gliomi del nervo ottico
 Displasia fibrosa dello sfenoide
 Manifestazioni scheletriche
 Displasia sfenoidale, macrocefalia, bassa statura, scoliosicifoscoliosi, psudoartrosi delle ossa lunghe
 Complicanze
 Difficoltà dell’apprendimento scolare, o deficit sviluppo
neuropsichico
 Tumori: trasformazione maligna dei neurofibromi nodulari
periferici o plessiformi: gliomi
ottico, feocromocitomi,
Dott.ssa E. nervo
Muccioli
rabdomiosarcomi, tumori carcinoidi
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
CLINICA
SEGNI CLINICI MAGGIORI
 Macchie caffè-latte
 Lentigginosi
 ascellare
 e/o inguinale
 e/o base del collo
 Noduli iridei di Lisch
 Neurofibromi cutanei
SEGNI CLINICI MINORI
 Macrocefalia
 Bassa statura
 Ipertelorismo
 Anomalie toraciche
COMPLICANZE
Disturbi cognitivi, tumori cerebrali,
tumori del midollo spinale,
Dott.ssa E. Muccioli
tumori altri orgnai, convulsioni, neurofibroma plessiforme, …
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
CRITERI DIAGNOSTICI
 > o = 6 macchie caffè-latte
 > o = 2 neurofibromi cutanei o nodulari o 1 neurofibroma





plessiforme
Lentigginosi ascellare o inguinale
Glioma delle vie ottiche
> o = 2 noduli di Lisch
Lesione ossea specifica
Un parente di primo grado con NF 1
 NB poiché nel neonato le chiazze caffè-latte anche 1 o 2
sono l’unico sintomo presente, anche un numero inferiore a
6 va considerato a rischio e le macchie caffè-latte vanno
differenziate da altre possibili macchie analoghe alla
nascita  nevo ipocromico,
nevocellulare congenito,
Dott.ssa E.nevo
Muccioli
mastocitosi
NF1 – CHIAZZE CAFFELATTE –
 Macule pigmentate colorito bruno variabile da
camoscio a marrone
 con bordi netti
 a forma ovoidale diametro max qualche centimetri < 7 cm
 sede
 raggruppate in corrispondenza di un distretto corporeo
 casuale
 Cmq MAI su cuoio capelluto o palmo-plantare
 Spesso già presenti alla nascita o entro il primo anno 
sono la prima manifestazione clinica di NF1
 Cmq compaiono entro il 4 aa
 Evoluzione
 Stazionaria
 Oppure impallidiscono assumendo
un colore più pallido diventando
Dott.ssa E. Muccioli
meno evidenti
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
– CHIAZZE CAFFELATTE –
 10% della popolazione non affetta da NF 1
presenta macchie caffelatte in numero da
1a5
 Per cui le macchie caffelatte sono presenti
anche in altre forme di patologie ereditarie
Dott.ssa E. Muccioli
NF1 – LENTIGGINOSI –
 Lesioni pigmentate simili a chiazze
caffelatte di piccole dimensioni 1-3 mm
 Comparsa tardiva (seconda infanzia o
adulto) – dopo macchie caffelatte
Dott.ssa E. Muccioli
NF1 – NEUROFIBROMI CUTANEI –
 Derivano da cellule di Schwann delle guaine
dei nervi periferici
 Esordio tardivo, raro a 5 aa, aumentano
numero in età puberale
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
sessili o peduncolate
 Consistenza soffice
 Dimensioni variabili 0,1 cm ad alcuni cm
 Numero alcuni fino a max qualche centinaia
 Sede principale al tronco-arti, in F sede areolare
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
piccoli noduli sottocutanei
 Possono invaginarsi nel derma soffice:fenomeno
del ‘button-holing (NON presente in altre
neoformazioni cutanee)
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
NEUROFIBROMI IN PROFONDITA’
 Detti anche tumori plessiformi
 Dimensioni enormi, coinvolti tutti gli strati cutanei e
anche muscolari, ossee, viscerali (app
gastrointestinale sintomi gravi)spesso rilevati ext
da chiazza pigmentaria associata a ipertricosi
 Sede tronco, capo, arti, collo : agli arti se interessa
l’osso causa una deformazione con gravi
ripercussioni estetiche e funzionali
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
papillomatosi
 Neurofibromi alle mucose nel 5% dei casi
Dott.ssa E. Muccioli
COMPLICANZE NEUROLOGICHE
 NF1 rischio elevato di sviluppare complicanze
neurologiche
 Studi con RM evidenziano: anomalia segnali in T2 in tratti ottici,
tronco encefalico, globo pallido, talamo, capsula interna, cervelletto
 UBO = Unidentified Bright Object
 Scompaiono con l’età, non più visibili dopo 30 aa di età
 Opinioni diverse su UBO e associazione a deficit di apprendimentoattenzione-linguaggio-psicosociali-comportamentali




Convulsioni cloniche parziali complesse o generalizzate
Idrocefalo – raro
Macrocefalia – freq
Sd Moyamoya: aneurismi o stenosi vascolari  attacchi ischemici
cerebrovascolari transitori, emiparesi, deficit cognitivi
 Disturbi psicologici per la gravità e caratteristiche proprie
della patologia
 Lesioni al chiasma ottico e ipotalamo  pubertà precoce
Dott.ssa E. Muccioli
NEOPLASIE
 Trasformazione del neurofibroma in
neurofibrosarcoma o schwannoma maligno
 Feocromocitoma : ipertensione arteriosa
 Rabdomiosarcoma
 Leucemia
 Leucemia mieloide
 Tumori di Wilson
 Xantogranuloma giovanile
 Tumori SNC  elevata morbilità e mortalità
 Gliomi ottici, meningiomi cerebrali e midollari,
neurofibromi, astrocitomi, neurilemmomi
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI TIPO 2
 Detta anche Neurofibromatosi acustica bilaterale
 AD, spesso da mutazione spontanea
 Diagnosi in presenza di uno dei due criteri
 Masse bilaterali dell’8° nervo cranico compatibili con
dg di neurinoma acustico (dimostrato tramite TAC o
RM)
 Un genitore, fratello o figlio con NF2 e masse
unilaterali sull’8° nervo cranico o uno dei seguenti
disturbi:
 Neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità
lenticolare subcapsulare posteriore giovanile
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI TIPO 2
 Clinica
 Neurinomi acustici bilaterali
 Caratteristica distintiva di NF2
 Sintomi:
 Durante l’infanzia: perdita uditiva, debolezza facciale, cefalea,
instabilità
 Seconda-terza decade: segni di massa a livello dell’angolo
cerebellopontino
 Manifestazioni cutanee più lievi
 Chiazze caffelatte e schwannomi superficiali o profondi a
superficie rugosa
 Neurofibromi rari a sede prevalente su naso e palmo
Dott.ssa E. Muccioli
DIAGNOSI-TERAPIA
NEUROFIBROMATOSI
 Diagnosi precoce





Anamnesi
Esame obiettivo
Consulenza oculistica periodica ogni anno fino ai 10 aa
EEG
TC o RMN in casi sintomatici (perdita o disturbi visivi, proptosi, aumento
pressione intracranica/per asintomatici controversie
 Trattamento delle complicanze
 Chirurgia plastica dei neurofibromi cutanei
 Rimozione chirurgica dei neuromi sottocutanei
 Chemio o radio o chirurgia per gliomi delle vie ottiche
 Counselling genetico
 Genitore con NF ha il 50% di rischio di trasmettere la patologia ai figli
 Dg prenatale possibile solo se un genitore è affetto, NO se mutazione de
novo perché il gene da studiare è molto lungo
 Follow-up
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
 AD
 Mutazione spontanea nel 75% dei casi
 Gene
 TSC1 sul cromosoma 9q34
 Proteina amartina
 TSC2 sul cromosoma 16p13
 Proteina tuberina
 Queste proteine agisono in sincronia a lilvello dell’apparato del Golgi
 Prevalenza 1/6000
 Pato eterogenea con ampio spettro clinico
 Ritardo mentale grave-convulsioni
 Precocità d’esordio è legato con il rischio di ritardo mentale
 Colpiti anche altri organi: cuore, reni, occhi, polmoni, ossa
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
DIAGNOSI
 Diagnosi
 2 criteri maggiori
 Oppure 1 maggiore + 2 minori
 Criteri maggiori
 Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a carico di
cuore, reni, polmoni
 Criteri minori
 Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione dello
smalto dentale, anomalie della migrazione della
sostanza bianca cerebrale, fibromi gengivali,
amartomi non renali, chiazze retiniche acromiche,
lesioni cutanee ipopigmentate, cisti renali multiple
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICA
 Lesioni cutanee
 Lesioni retiniche e cerebrali
 Lesioni a carico di altri organi
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SCLEROSI TUBEROSA
CLINICALESIONI CUTANEE
 90% dei casi
 Macule ipomelanotiche a forma di foglia di frassino
 Vedo bene con lampada di Wood a luce ultravioletta
 Per fare dg devo avere almeno 3 macule ipomelanotiche
 Tronco e arti
 Adenomi sebacei tra 4 e 6 aa: piccoli noduli rosa su
naso e guance  si fondono e si ingrandiscono
assumendo un aspetto carnoso
 DD acne
 Chiazza zigrinata (shagreen patch): lesione rilevata e
ruvida a consistenza buccia d’arancia in sede lombosacrale
 Fibromi sub e peri-ungueali comuni nell’adolescenza
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICA LESIONI RETINICHE
 Tumori moriformi
 Origine alla testa del nervo
 Lesioni grigie e piatte nella regione del disco
 Amartomi o aree di depigmentazione
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SCLEROSI TUBEROSA




CLINICA LESIONI CEREBRALI
Spasmi infantili e EEG ipsaritmico
Convulsioni  epilessia mioclonica
Deficit cognitivo
Anomalie comportamentali es autismo
 Lesione: Tuberi cerebrali
 Vedo in RM in T2
 Il numero di tuberi è direttamente collegato alla compromissione
neurologica del pz
 Sede
 sulle circonvoluzioni degli emisferi cerebrali,
 nella regione subependimale  calcificazione e proiezione nella cavità
ventricolare assumendo un aspetto a candela colante (età 3-4 aa)
 Se presenti vicino foro di Monro possono causarne l’ostruzione con
conseguente idrocefalo
 Micro: riduzione del numero di neuroni, proliferazione di astrociti,
presenza di neuroni giganti multinucleati a forma bizzarra
Dott.ssa E. Muccioli
 Talvolta trasformazione in astrocitoma
subependimale maligno a cellule
giganti
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICA LESIONI A CARICO DI ALTRI ORGANI
 50% rabdomiosarcomi cardiaci: dg prenatale
eco  insufficienza cardiaca congestizia e
aritmia, ma si risolvono spontaneamente
 80% età> 10 aa angiomiolipomi benigni ai
reni
 Siti renali singole o multiple
 Lesione polmonare classica:
linfoangiomiomatosi
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
DIAGNOSI
 Diagnosi
 2 criteri maggiori
 Oppure 1 maggiore + 2 minori
TC o RMN
Geni TSC 1 o 2
Dg prenatale se AF+
 Criteri maggiori
 Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a carico di
cuore, reni, polmoni
 Criteri minori
 Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione dello
smalto dentale, anomalie della migrazione della
sostanza bianca cerebrale, fibromi gengivali,
amartomi non renali, chiazze retiniche acromiche,
lesioni cutanee ipopigmentate, cisti renali multiple
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
TERAPIA
 Controllo delle convulsioni
 Chirurgia se ostruzione foro Monro
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
FOLLOW-UP
 Eco reni
 Ecocardio
 Rx Torace
 Attenzione a sintomi/segni occlusione foro
di Monro immediata verifica!!!
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME
DI STURGE-WEBER
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME DI STURGE-WEBER
 Sindrome sporadica
 /50 000 nati vivi
 Molti sintomi tra cui






Nevo facciale (macchia vono porto)
Convulsioni
Emiparesi
Episodi simil-ictus
Calcificazioni intracraniche
Ritardo mentale
Dott.ssa E. Muccioli
EZIOLOGIA
 Sviluppo anomalo del letto vascolare primitivo
negli stadi precoci di vascolarizzazione, durante
la riorganizzazione dell’apporto di sangue a
cervello, meningi e volto
 Mentre l’ectoderma si differenzia in cute facciale e
lobo occipitale del cervello
 Infatti in questi pz le leptomeningi risultano
riccamente vascolarizzate, mentre il cervello
sottostante diviene atrofico e calcificato (soprattutto
nella corteccia)
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
 Nevo facciale
 Congenito
 Nella parte superiore del volto – più freq
 Talvolta parte inferiore del volto, tronco, mucosa buccale o
faringe
 Complicanze: buftalmo e glaucoma dell’occhio omolaterale
 Convulsioni nel primo anno di vita
 Focali
 Tonico-cloniche
 Sul lato controlaterale rispetto al nevo facciale
 Possono divenire refrattarie ai farmaci anti-convulsivanti
 Associati spesso a emiparesi a lenta progressione
 Trombosi corticali nella regione colpita: causano episodi simil-ictus
transitori o deficit visivi per diversi giorni
 Nella tarda infanzia: in almeno 50% dei casi ritardo mentale, gravi
disturbi dell’apprendimento – forse a causa di convulsioni
generalizzate e di progressivaDott.ssa
atrofia
cerebrale secondaria all’ipossia
E. Muccioli
locale e all’assunzione di anti-convulsivanti
DIAGNOSI
 RX cranio
 Calcificazione intracranica in sede occipitale che
assume aspetto tortuoso
 TC cranio
 Estensione della calcificazione
 Atrofia corticale unilaterale
 Dilatazione omolaterale del ventricolo laterale
 RM utile per valutare la sostanza bianca, la sede
e dimensioni della malformazione vascolare
Dott.ssa E. Muccioli
TERAPIA
 Approccio multidisciplinare
 Controllo delle convulsioni
 Anti-convulsivanti
 Se refrattario: emisferectomia nei primi 1-2 anni se gli attacchi
hanno origine da un solo emisfero
 Affrontare i disturbi di comportamento e apprendimento
 Interventi educativi specifici
 Nevo facciale
 Terapia laser : solo per prese in giro dei coetanei che possono
causare difficoltà psicologiche e di adattamento scolastico
 Follow-up
Dott.ssa E. Muccioli
MALATTIA
DI VON HIPPEL-LINDAU
Dott.ssa E. Muccioli
MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU




AD
Incidenza 1/36 000
Gene soppressore tumorale VHL sul cromosoma 3p25-26
Organi coinvolti
 Cervelletto, midollo spinale, bulbo, retina, reni, pancreas, epididimo
Emangioma cerebellare: inizio età adulta, segni di aumento pressione
intracranica
Rimozione chirurgica è risolutiva
25% dei pz sviluppa angiomi retinici: piccole masse di capillari a
pareti sottili nella retina periferica, NON compromettono la visione,
ma essudato nella regione dell’angioma può causare distacco
retinico e perdita visiva Terapia fotocoagulazione e
criocoagulazione con buoni risultati
Emangioblastoma midollo spinale: anomalie della propiocezione,
disturbi della deambulazione, disfunzione vescicale
Lesioni cistiche a carico di reni, pancreas, fegato, epididimo
Associazione frequente con feocromocitoma
Dott.ssa E. Muccioli
 Causa di morte più comune: carcinoma renale!
SINDROME
DEL NEVO LINEARE
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME DEL NEVO LINEARE
 Malattia sporadica
 Clinica
 Nevo facciale
 Fronte o naso, lungo la linea mediana
 Poco visibile durante l’infanzia, in seguito diviene
ipercheratonico e colore giallo-bruno
 Anomalie neuroevolutive
 >50% convulsioni e ritardo mentale
 Convulsioni generalizzate, mioclonico o motorio focale
 Segni neurologici focali: emiparesi ed emianopsia omonima
 TC normale oppure emimegaencefalia con
alterazioni amartomatose
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME
PHACE
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME PHACE
 Acronimo indica la presenza contemporanea di
 malformazioni della fossa Posteriore
 Emangioma (Hemangiomas)
 Se facciali di grandi dimensioni, possono essere associati a
malformazioni di Dandy-Walker, anomalie vascolari, glaucoma,
cataratta, microftalmia, ipoplasia del nervo ottico, difetti della
parete ventrale (fessure sternali)
Emangioma facciale è tipicamente omolaterale
F
Emangiomi delle vie aeree possono causare ostruzione
Terapia emangioma: utile interferone alfa




 anomalie Arteriose
 Coartazione dell’aorta
 Altri difetti cardiaci e oculari (Eye abnormalities)
Dott.ssa E. Muccioli
ATASSIA-TELEANGECTASIA
= SD LOUIS-BAR
 Autosomica recessiva
 Clinica
 Atassia cerebellare
 2-3 aa
 Teleangectasie cutanee e oculari
 3-6 aa
 Naso-area temporale-congiuntiva--<voltoavambracci facce flessorie
 Frequenti infezioni delle vie respiratorie
 Diminuite Ig, anomalie strutturali del timo, alto
rischio di linfoma e di leucemia a cellule T
Dott.ssa E. Muccioli
INCONTINENTIA PIGMENTI
 Disordine multisistemico
 Lesioni cutanee che evolvono in 4 stadi
associate ad alterazioni a carico di altri
organi:
 Occhio:cataratta, fibroplasia lenticolare,
strabismo
 Anomalie dentarie
 SNC: ritardo mentale, epilessia, idrocefalo
 Ezio : difetto nelle cellule della cresta
neurale; infiltrazione di eosinofili
nell’epidermide
 Ereditaria forse legato all’X, magg in F
Dott.ssa E. Muccioli
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
FASE BOLLOSA
 Insorgenza nel periodo neonatale
 Lesioni eritemato-papulose ricoperte da




bolle tese, piccole
Disposte linearmente soprattutto sugli arti e
sul dorso
Eosinofilia ematica
Isto:bolla spongiotica intraepidermica con
necrosi di cheratinociti
Eosinofilia scompare dopo 3-4 settimane
senza alcun trattamento, le bolle si
risolvono e si passa alla fase successiva 
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA FASE PAPULO-CHERATOSICA
 Papule lichenoidi
 Distribuite agli arti e sul tronco
 Isto:infiammazione dermorpidermica ed aspetti iniziali di
incontinentia pigmenti

Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
FASE PIGMENTATA
 Dà il nome alla malattia
 Linee ipercromiche di colore ardesia
localizzate all’inguine ma successivamente
coinvolgono il tronco seguendo le linee di
Blaschko; volto risparmiato
 Insorgenza delle lesioni al 6 mese di vita o
intorno ai 2 aa
 Schiarimento spontaneo delle lesioni al 10 o
16 aa
 Isto:abbondanza di pigmento melanico nel
derma superficiale poiché l’epidermide
diviene incontinente, èpresenza di
melanofagi dermici

Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
FASE ATROFICA
 Nelle donne adulte affette
 NB forme atipiche non seguono in modo
preciso questa evoluzione in fasi
successive
Dott.ssa E. Muccioli