MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
- Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche
tetra e pentanucleotidi
- Instabilità meiotica e mitotica (mosaicismo somatico) oltrepassata una
certa lunghezza (valore soglia di 30-50 ripetizioni)
- Superata la soglia normale
malattie da espansione di triplette
- Grado di instabilità circa proporzionale alla lunghezza del tratto ripetuto,
diminuisce in presenza di interruzioni o imperfezioni del tratto ripetuto
mutazioni dinamiche
- L’instabilità aumenta con la lunghezza dell’espansione quindi il rischio di
presentare la malattia aumenta di generazione in generazione
anticipazione
- Meccanismo di produzione di espansioni per “mismatched hairpin”
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
Replication slippage per formazione di forcina non appaiata (mismatched hairpin)
SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE
(FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
Ritardo mentale associato
al cromosoma X.
(Sulla X presenti 90 geni
associati a ritardo
mentale).
FRAXA: forma più
comune: prevalenza
1:4000 per i maschi,
1:6000 per le femmine.
Fragilità in Xq27.3
SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE
(FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE
(FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
- I fratelli delle portatrici sono sani in proporzione superiore all’atteso; i figli delle portatrici sono
affetti in proporzione attesa (Paradosso di Sherman); gli affetti aumentano con il passare delle
generazioni (anticipazione).
- Espansione della tripletta CGC nel 5’UTR del gene FMR1.
Alleli normali: 6-50 triplette; premutazione 50-200 ; mutazione completa 200-1000
Femmine moderatamente affette in funzione della percentuale dell’X non mutato inattivato.
- La premutazione si trasforma in mutazione completa durante la gametogenesi femminile.
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE NON CODIFICANTI
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI
(CAG)n = poliglutammine
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI
PER TRATTI DI POLIALANINA
MECCANISMI PATOGENETICI
PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION: non c’è prodotto genico o è insufficiente
PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: prodotto proteico alterato, acquisto di nuove funzioni
ed interazioni proteiche; formazione di aggregati che producono danno cellulare
RNA GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione in tratto non codificante produce mRNA
non tradotto che risulta dannoso per la cellula
Brouwer JR et al. 2009 BioEssays 31: 71-83
SINDROME DEL CROMOSOMA FRAGILE
(FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
Gene FMR1 altamente espresso nei neuroni regola la
traduzione di mRNA dendritici regolando la trasmissione
sinaptica.
Mutazione completa: >200 (CCG) nel promotore. Aumento
della metilazione e diminuzione della acetilazione degli
istoni
silenziamento trascrizionale
PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION
COREA DI HUNTINGTON
Si manifesta tra i 35 e 50 anni: < 20 anni: variante giovanile (fenotipo più grave)
> 60 anni: variante senile (fenotipo più attenuato)
Atrofia progressiva dello striato (nucleo caudato e putamen)
Trasmissione: AD, 5-10 casi ogni 100000 individui
Movimenti goffi
Lievi difficoltà movimenti oculari
Lievi movimenti incontrollabili
Perdita coordinazione movimenti volontari
Movimenti involontari di tutta la muscolatura,
perdita di muscolatura e peso
Progressione nel tempo
Sintomi motori
COREA DI HUNTINGTON
Rallentamento capacità intellettive
Deficit cognitivi
Demenza
Sindromi psichiatriche (maniaco-depressive,
alterazione della personalità)
Morte dopo circa 15-20 anni dall’insorgenza per complicazioni cardiache e
polmonari. Nessuna terapia disponibile
Progressione nel tempo
Sintomi cognitivi
Gene: 67 esoni, 200 kb; Proteina: 3144 aa, 350 kD
Espressa nei neuroni e localizzata nel citoplasma associata a microtubuli e in
vescicole sinaptiche.
Coinvolta in numerosi processi cellulari, interagisce con oltre 200 proteine.
PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione determina una proteina con un numero
elevatissimo di glutammine (polyQ) che esercitano a livello cellulare un effetto
dominante negativo. Precipitazione sotto forma di aggregati insolubili
DISTROFIA MIOTONICA DI TIPO 1 (DM1)
Malattia AD
Espansione della tripletta CTG
nel 3’UTR del gene DMPK
Prodotto un mRNA espanso
tossico che forma struttura a
forcina e sequestra RNAbinding proteins che regolano
lo splicing di altri trascritti:
RNA GAIN-OF-FUNCTION