GENERALITA’ SUL METABOLISMO DIGESTIONE e ASSORBIMENTO dei CARBOIDRATI GLICOLISI ENERGIA per gradiente elettrochimico (Na+/K+ ATPasi) processi biosintetici (es. sintesi proteica) trasporto transmembrana di molecole trasduzione del segnale lavoro meccanico (respirazione, contrazione cardiaca, contrazione muscolare) FONTI DI ENERGIA - carboidrati GLUCOSIO - trigliceridi ACIDI GRASSI - scheletro carbonioso degli amminoacidi RESA ENERGETICA ~ 35 % “SOTTOPRODOTTI” calore, CO2, H2O, NH3 ( urea) UTILIZZAZIONE D’ENERGIA A RIPOSO organo consumo ATP fegato Na+/K+ ATPasi sistema nervoso sintesi proteine 3% peso corporeo muscolo stomaco e intestino cuore rene miosina ATPasi calcio ATPasi ciclo dei substrati altro polmoni altro l’area indica la % di utilizzo METABOLISMO VIA METABOLICA - METABOLITA - ENERGIA CATABOLISMO - REAZIONI ESOERGONICHE DEGRADAZIONE DEIDROGENAZIONE (tramite NAD+, NADP+, FAD) PRODUZIONE DI ATP ANABOLISMO - REAZIONI ENDOERGONICHE SINTESI IDROGENAZIONE (tramite NADPH) CONSUMO DI ATP Catabolismo ed anabolismo hanno metaboliti comuni Meccanismi di controllo regolano il flusso metabolico Diversa localizzazione cellulare e d’organo DEIDROGENASI FMN FMNH2 FAD FADH2 è legato all’enzima (anche covalentemente) OSSIDA: idrocarburo saturo idrocarburo insaturo (+ H2O alcol) Cofattore anche di ossidasi FADH2 + O2 FAD + H2O2 NAD+ NADH + H+ non è legato all’enzima OSSIDA: alcol aldeide/chetone aldeide acido NADP+ NADPH + H+ I nutrienti necessari per la produzione di energia possono derivare dalla DIETA BIOSINTESI RISERVE Componenti della DIETA NUTRIENTI: glucidi, lipidi, proteine, vitamine, minerali NUTRIENTI ESSENZIALI L’organismo è incapace di sintetizzarli e devono essere assunti con la dieta acidi grassi 6 ed 3, alcuni amminoacidi, minerali, quasi tutte le vitamine Il nutriente per essere utilizzato deve prima subire i processi di - DIGESTIONE Polimero monomero - per scissione idrolitica - ASSORBIMENTO lume intestinale enterocita circolo (plasma, linfa) MALASSORBIMENTO Difetti digestione /assorbimento DIGESTIONE BOCCA saliva: digestione amido (-amilasi) STOMACO digestione proteine (e trigliceridi) - HCl - zimogeni ed enzimi (pepsinogeno) - fattore intrinseco (assorbimento vitamina B12) INTESTINO TENUE digestione proteine, carboidrati, lipidi bile - funzione digestiva, HCO3-, sali biliari -funzione escretoria (sostanze lipofile, quali pigmenti biliari, farmaci) secrezione pancreatica: HCO3-, zimogeni ed enzimi COLON fermentazione batterica ALTERAZIONI secrezione conseguenze ————————————————————————— HCl assorbimento ferro (anemia) fattore intrinseco assorbimento vit B12 sali biliari assorbimento lipidi e vit liposolubili enzimi pancreatici digestione di tutti gli alimenti glucosio vs acido grasso unica fonte energetica utilizzabile in assenza di O2 fonte obbligata per eritrocita che manca di mitocondri fonte di energia per il sistema nervoso strettamente aerobica fonte energetica di riserva scarsa rispetto ai trigliceridi ma prontamente utilizzabile -glicogeno epatico (50-100 g sufficienti per 8-12 h, a riposo) -glicogeno muscolare (400 g totali) facilita il metabolismo lipidico con scarso glucosio (es digiuno) si formano i corpi chetonici risparmia le proteine in assenza di glucosio si ha biosintesi di glucosio - gluconeogenesi da glicerolo ed amminoacidi FONTI DI GLUCOSIO DIETA AMIDO (cereali, legumi, patate, …) saccarosio (frutta) lattosio (circa 50 g/litro latte vaccino) RISERVE Glicogeno epatico BIOSINTESI Gluconeogenesi epatica a partire da precursori non glucidici Queste fonti permettono una costante disponibilità di glucosio nel sangue, che è mantenuta entro una concentrazione (4,5-5 mM) strettamente regolata POLISACCARIDI AMIDO 20% amiloso legame 14 80% amilopectina legame 14 e 16 -amilasi salivare -amilasi pancreatica Endoglicosidasi: idrolizzano il legame 14 maltosio G–G maltotrioso G–G–G G–G destrina G–G–G Cellulosa: l’uomo non sintetizza enzimi in gradi di idrolizzare il legame Glc (14) Glc DISACCARIDI (OLIGOSACCARIDI prodotti dalla digestione dell’amido) idrolizzati da enzimi sintetizzati dall’enterocita e siti sulla membrana plasmatica dell’enterocita, con il sito attivo esposto all’esterno verso il lume intestinale -glicosidasi maltasi scinde legame Glc (14) Glc saccarasi scinde legame Glc (12) Fru isomaltasi scinde legame Glc (16) Glc -galattosidasi lattasi scinde legame Gal (14) Glc per intolleranza alimentare si intende una carenza enzimatica Polimorfismo genetico porta a Fenotipo “non persistente”: nell’ adulto diminisce all’1-5%. Stato ancestrale, è la norma nei mammiferi e nell’uomo (per cui improprio parlare di carenza) Fenotipo “persistente”: alti livelli nell’adulto popolazioni nord Europa e area mediterranea - (mutazione 6.000-9.000 anni fa con la pastorizia; per favorire assorbimento di calcio nei popoli nordici) ampia variabilità Danesi 97% Indiani 45% Neri americani 20% Filippini 5% lattosio: fermentato dalla flora intestinale diarrea richiamo di liquidi per effetto osmotico distensione parete intestinale ed aumento della peristalsi malassorbimento di altri nutrienti ASSORBIMENTO dei MONOSACCARIDI TRASPORTO ATTIVO contro gradiente cotrasportatore Na+/glucosio SGLT intestino, rene per il riassorbimento renale TRASPORTO MEDIATO secondo gradiente trasportatori del glucosio GLUT enterocita membrana apicale Glc Gal Na+ Fru S G L T G L U T 5 Na+/K+-ATPasi G L U T 2 membrana baso-laterale tutti i tessuti glicemia dopo digiuno notturno ~ 5 mM (80 mg/dL) 3,5 mM (digiuno prolungato) 7,2 mM (ricco pasto glucidico) glicosuria 9-10 mM Metabolismo glucidico regolato da ormoni insulina: ipoglicemizzante glucagone, cortisolo, adrenalina: iperglicemizzanti danno da eccesso di glucosio il gruppo aldeidico è un gruppo reattivo che porta a - glicazione non enzimatica di proteine e conseguente alterata funzionalità il gruppo aldeidico reagisce con il gruppo amminico di proteine il livello di Hb glicosilata è un indice del controllo glicemico -auto ossidazione e formazione di ROS (specie reattive dell’ossigeno) N.B. Glicazione ≠ glicosilazione Glicosilazione: processo biologico sotto il controllo di specifici enzimi (nel R.E.) Glicazione: reazione chimica non controllata e dannosa GLUT proteine di trasporto di glucosio attraverso la membrana Trasporto bidirezionale, indipendente da ATP finora identificate >12 isoforme (da geni diversi) GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5 eritrocita, ubiquitario intestino, fegato, cellule pancreas cervello, placenta muscolo, tessuto adiposo specifico per il fruttosio insulina indipendente insulina indipendente insulina indipendente regolato dall’insulina SCOPO : REGOLARE LA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO DA PARTE DEI DIVERSI TESSUTI IN FUNZIONE DE LIVELLI EMATICI 1° livello di regolazione tramite le isoforme Isoforme diverse per specificità di substrato e parametri cinetici GLUT1 Km 3 mM GLUT2 Km 17 mM trasporto basale di Glc nella maggior parte dei tessuti bassa affinità mai saturo, flusso lineare con concentrazione di Glc nel pancreas: sensore livelli di glucosio ematico e secrezione insulina Km 1,7 mM alta affinità, saturo anche a basse concentraz Glc GLUT3 GLUT4 Km 5 mM GLUT 4 - riserva intracellulare. 2° meccanismo di regolazione Nel muscolo e nel tessuto adiposo: rimuove l’ecceso di glucosio dopo pasto abbondante Muscolo GLUT 4 immagazzinato dentro vescicole intracellulari In seguito allo stimolo dell’insulina e/o dell’esercizio fisico, GLUT4 va incontro a rapida traslocazione sulla membrana, con aumento dei trasportatori sulla superficie ed aumento dell’attività di trasporto. L’insulina stimola anche la sintesi ex novo alterata risposta all’insulina: ridotta assunzione del glucosio da parte dei tessuti periferici ed iperglicemia Trasporto descritto da una funzione Michaelis - Menten Gex + T GT Gint + T con una cinetica di saturazione Gex V = Vmax –––––––– Km + Gex Vmax = kcat T specifico e dipende da - Quantità di trasportatore - Affinità del trasportatore per il glucosio - Capacità di turnover del trasportatore B velocità velocità A concentrazione concentrazione B: Parte iniziale ingrandita delle curve A nella curva con alta Km (in rosso ) la parte iniziale appare rettilinea Risultato: trasporto mediato ma velocità indipendente dal trasportatore e dipendente dal gradiente di concentrazione (come nel trasporto passivo) qualunque sia il destino metabolico G + Mg-ATP G6P (glicogenosintesi, glicolisi, via dei pentosiP, ac glucuronico) ESOCHINASI alta affinità (Km = 0,1 mM) cervello, muscolo, ubiquitaria - funziona in presenza di bassa disponibilità di glucosio - non specifica - inibita dal prodotto G6P GLUCOCHINASI epatica bassa affinità (Km = 5 mM) - funziona in presenza di alta disponibilità di glucosio - specifica per il glucosio - non inibita dal prodotto G6P - inducibile (ormoni, dieta) insulina glucosio digiuno diabete (conseguente alta glicemia) G6P punto di arrivo di glicogenolisi e gluconeogenesi G6P FOSFATASI epatica G6P + H2O G + Pi CONTROLLO GLICEMIA GLICOLISI GLICOLISI unica via in grado di produrre ATP in assenza di O2 tramite FOSFORILAZIONE A LIVELLO DEL SUBSTRATO Resa energetica della glicolisi anaerobica: 5% rispetto alla fosforilazione ossidativa ma più rapida Matthews -van Holde ESISTONO DUE MECCANISMI PER LA SINTESI DELL’ATP MITOCONDRIALE fosforilazione ossidativa: richiede gradiente di membrana CITOLASMATICA fosforilazione a livello del substrato: avviene in soluzione, pertanto il legame ad alta energia deve essere trasferito direttamente da un composto ad un altro LEGAMI AD “ALTA ENERGIA” legami la cui idrolisi è fortemente esoergonica > 25 kJ/mol Fosfo anidride Fosfo guanidina Acil fosfato O– NH2+ O = P NH – C – N – CH2 – COO– O– CH3 CREATINA arginina glicina metionina Enol fosfato Intermedi della glicolisi sono 2 composti fosforilati con Go’ di idrolisi più esoergonico del legame fosfoanidridico presente nell’ ATP ( -31 KJ/mol) fosfo enolpiruvato (Go’ di idrolisi = - 62 KJ/mol) 1-3 bis fosfoglicerato (Go’ di idrolisi = - 49 KJ/mol) Go’ di idrolisi (KJ/mol) - 62 enol-fosfato - 49 acil-fosfato -31 fosfo-anidride -14 estere -10 estere N.B. le tappe della glicolisi sono reversibili tranne la 1, 3 e 10 come indicato dalla freccia unidirezionale dello schema Le tappe reversibili sono pertanto utilizzate anche per il processo di gluconeogenesi
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