ZINCO
Zinco
Contenuto totale di Zn nel corpo umano
1,5-2,5 grammi di cui >95% intracellulare:
50% citoplasma 30-40% nucleo
85%
muscolo + osso
(di cui 60% nel muscolo scheletrico)
11%
pelle (unghie, capelli)
cervello
0,5%
nel sangue di cui 80% negli eritrociti
(SOD e carbonico anidrasi)
Zn plasmatico – trasporto
70-80 % legato all’albumina
20-30% legato alla 2-macroglobulina
FUNZIONI BIOCHIMICHE
Lo zinco ha un solo stato di ossidazione stabile Zn2+
(a differenza del rame e del ferro)
e quindi non partecipa direttamente a reazioni di ossido-riduzione
A differenza di Cu e Fe non innesca reazioni redox
potenzialmente dannose
Si trova quasi esclusivamente legato a proteine (ligandi: cisteina,
istidina) con effetti sulla struttura terziaria e sulla funzione
E’ ubiquitario nel metabolismo cellulare per cui una sua
carenza porta a molteplici conseguenze biologiche e cliniche.
 funzione catalitica
 funzione strutturale
 funzione regolatoria a livello trascrizionale
 funzione antiossidante
Distribuzione schematica dello zinco nelle cellule
Quasi tutte le cellule contengono zinco: la concentrazione varia (da 10-9 M nel citoplasma a 
10-3 M in alcune vescicole).
P = proteina; ZRT = proteina di trasporto
MT = metallotioneina
Metallo enzimi dello zinco
Enzimi contenenti Zn sono oltre 300. Nei suoi enzimi il metallo può
svolgere:
 Funzione catalitica: quando lo ione Zn2+ è implicato direttamente nella
catalisi e la sua eliminazione determina la perdita dell’attività enzimatica
 Funzione cocatalitica: quando sono necessari 2 o 3 metalli perché
l’enzima esplichi la sua funzione e Zn occupa una posizione molto vicina ad
un altro centro metallico con il quale è unito con un ponte formato da un
solo AA oppure attraverso una molecola di H2O
 Funzione strutturale: quando lo ione è necessario per mantenere la
struttura terziaria e, frequentemente, la quaternaria dell’apoenzima.
Funzione in più di 300 enzimi tra cui
 Carbonico anidrasi (equilibrio acido-base)
 Superossido dismutasi
 Lattico deidrogenasi
 Alcol deidrogenasi
 Retinale deidrogenasi (metabolismo vit A)
 Betaina –omocisteina metil transferasi
 Proteasi
Carbossipeptidasi A e B
 Enzimi coinvolti nella replicazione, riparazione, trascrizione DNA
(DNA polimerasi, RNA polimerasi, aminoacil-tRNA sintasi)
Proteine a Zn implicate nella regolazione dell’espressione
genica
E’ nota da tempo l’esistenza di zinco proteine che riconoscono sequenze specifiche di basi del DNA
e partecipano a processi di regolazione e trascrizione.
Sono dette anche fattori di trascrizione e alcune di esse contengono motivi strutturali chiamati “zinc
finger” (dita di zinco) per il fatto che possono inserirsi nel solco della doppia elica del DNA come
fossero delle dita.
Ciò è dovuto alla possibilità che hanno gli ioni metalli di formare legami trasversali all’interno di una
stessa proteina. Per esempio, in una struttura tipica contenente 25-60 AA (formata da un foglietto 
antiparallelo seguito da una  elica), lo Zn è coordinato a due residui di cisteina e due di istidina,
generando una geometria tetraedrica distorta del tipo [ZnS2N2].
Lo ione Zn consente solo a piccoli tratti della
catena polipeptidica di ripiegarsi in forma di
unità stabili, capaci di interagire con gli acidi
nucleici
Interazioni di una proteina “zinc finger” con frammenti di
DNA
FUNZIONE STRUTTURALE IN PROTEINE REGOLATRICI
motivi strutturali detti dita di zinco.
Zn2+ coordinato a 2 S (Cys) e 2 N (His)
Calcolato che 1% del genoma umano codifica per questo tipo di proteine
consente a piccoli tratti della catena di ripiegarsi in forma di unità stabili capaci di
interagire con siti di DNA regolando la trascrizione e la espressione o inattivazione di
geni.
Classici esempi di tali fattori di trascrizione sono i recettori per gli estrogeni,
testosterone, acido retinoico, 1,25(OH)2D3
CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE
MTF-1 - Metal-binding Transcriptor Factor–1:
fattore di trascrizione con motivo a dita di zinco
Zn modula il legame di MTF-1 con MRE (sequenza Metal Response Element
del DNA)
Alti livelli di Zn inducono aumento:
• sintesi di metallotioneine
• -glutamil cisteina sintasi (sintesi GSH)
• Zn Transporter-1 (efflusso cellulare Zn)
Metallotioneine (MT)
Proteine citosoliche formate da circa 60 AA di cui 20 sono cisteine che con gruppo
-SH legano / atomi di Zn o altri metalli
indotte rapidamente nell’enterocita, fegato, rene, pancreas in risposta ad alti livelli
di zinco ma anche di rame, e metalli pesanti tossici quali cadmio (Cd2+) e mercurio
(Hg2+).
ruolo nella
 Omeostasi dello Zn (assorbimento, riserva)
 Protezione da metalli pesanti, specie Cd,
 Regolazione metabolica tramite donazione/sequestro di Zn
 Controllo redox
Metallotioneine (MT)
Le metallotioneine, la cui funzione biologica non si conosce in gran dettaglio,
probabilmente giocano un ruolo di immagazzinamento e somministrazione dei
metalli in ambito cellulare.
Sono metalloproteine a basso peso molecolare (6-7 kDa), con la peculiarità di non
contenere ammino acidi aromatici e, inoltre un terzo sono cisteine. Per esempio, le
MT dei mammiferi contengono 61 residui di AA, dei quali 20 sono residui di cisteina
che legano 7 ioni Zn(II), in gruppi di 4 (nel dominio C-terminale) e di 3 nel dominio Nterminale.
Zinco enzimi
Le PROTEASI (idrolisi del legame peptidico) che contengono Zn si classificano:
Metallo esoproteasi: la funzione idrolitica si esercita sugli estremi della catena
polipeptidica.
A loro volta queste si dividono in aminopeptidasi (rottura del legame N-terminale) e
le carbossipeptidasi che idrolizzano il legame C-terminale.
Metallo endoproteasi: la funzione idrolitica si esercita nei punti intermedi della
catena polipeptidica. E’ la famiglia più numerosa.
Metalloproteasi
Metalloproteasi
L’attività richiede la presenza di un metallo lo Zinco
La degradazione della matrice extracellulare è essenziale:
1. sviluppo embrione
2. morfogenesi
3. riproduzione
4. assorbimento e rimodellamento dei tessuti
Le Metalloproteasi (MMPs) giocano un ruolo fondamentale in tutti questi
processi
L’espressione delle MMPs è regolata a livello della trascrizione da numerosi
fattori:
1.
2.
3.
4.
fattori di crescita
ormoni
citochine
trasformazione cellulare
Ruolo fisio-patologico delle MMPs
FUNZIONE: demolire la matrice extracellulare
MMPs partecipano in numerose funzioni fisiologiche correlate con
lo sviluppo e il ricambio cellulare
Funzioni patologiche correlate con:
• Artrite
• Cancro
• Malattie cardiovascolari
• Nefriti
• Malattie neurologiche
• Malattie parodontali
• Ulcerazioni
• Fibrosi fegato
• Enfisema
Metalloproteasi
a. La cisteina serve per bloccare lo Zn
Il prodominio viene proteolizzato
b. (1) Struttura base delle MMP
(2) Dominio Fibronettina-simile
(3) Legate alla membrana
(4) Struttura minima
Coinvolgimento delle MMPs nella progressione dei tumori
Anidrasi carbonica (AC)
La prima evidenza del ruolo enzimatico dello Zn si ottenne (1939)
esaminando l’enzima anidrasi carbonica, una liasi che catalizza la reazione:
CO2 + H2O ⇄ HCO3- + H+
La CO2 prodotta nei tessuti muscolari, diffondendo nei capillari viene
convertita dall’enzima contenuto negli eritrociti in HCO3-.
Altre forme sono unite alla membrana cellulare, nei mitocondri o nella
saliva.
Struttura dell’anidrasi carbonica umana II
La struttura dell’anidrasi carbonica umana (tipo II) ha lo
zinco, in una cavità idrofobica, legato a 3 gruppi
imidazolici di residui istidinici
(His-94, 96 e 119).
Fosfatasi alcalina (FA)
Altri enzimi idrolitici in cui Zn gioca un ruolo catalitico includono la fosfatasi alcalina che promuove
la reazione:
R-O-PO32- + H2O
⇄ ROH + HPO42-
Sono le metalloidrolasi dinucleari più studiate: la loro
importanza biologica nei mammiferi è indicata dall’ampio
uso che se ne fa nel siero umano per diagnosticare varie
malattie.
L’attività ottimale dell’enzima si osserva a pH 8 e
comporta l’idrolisi di monoesteri fosforici generando
fosfato e un alcol, ma in certe condizioni può funzionare
anche come fosfotransferasi
Struttura della fosfatasi alcalina di Eschirichia coli complessata
con lo ione fosfato
Alcool deidrogenasi (ADH)
E’ una ossidoreduttasi in cui lo zinco attiva il
substrato per la riduzione chimica operata dal
cofattore NAD+ /NADH
Questo enzima catalizza la conversione di
alcoli primari in aldeidi attraverso la reazione
redox:
RCH2OH + NAD+ ⇄ RCHO + NADH + H+
Lo Zn serve a legare ed attivare il substrato
prima del trasferimento di uno ione idruro.
FUNZIONE ANTIOSSIDANTE
 Ruolo strutturale nella SOD
 Stimola la sintesi di metallotioneine che sequestrando metalli inibiscono
la formazione di radicali dell’ossigeno
 Lo Zn si trova in elevata quantità nelle membrane cellulari dove aiuta a
mantenere l’integrità: lega i gruppi –SH proteggendoli dalla ossidazione
STATO REDOX DI PROTEINE
Convergenza metabolismo Zn e stato redox cellulare nel legame Zn-S
Ligando e non metallo va incontro a reazione redox
Attività redox del sito: Zn2-SH  Zn2+ + -S-S-
Zn2+  in presenza di riducenti (vit C)  Zn2+
I
SH
I
Cys
 ossidanti (GSSG, NO)  Cys -S-S-Cys
ASSORBIMENTO
intestino tenue, in particolare duodeno
punto di controllo dell’omeostasi dello Zn
Trasporto mediato saturabile: si ritiene quello funzionale per la dieta
(identificati 2 trasportatori)
Trasporto non mediato, non saturabile, paracellulare: in presenza di alte
concentrazioni, per esempio supplementi
I livelli di Zn regolano la sintesi di metallotioneine nell’intestino: se il loro livello
aumenta, diminuisce l’assorbimento di Zn
Grande quantità di Zn rilasciato con le secrezioni pancreatiche ed intestinali;
viene riassorbito: importante per l’omeostasi
METABOLISMO
rapido ricambio nel fegato (pancreas, rene, milza) ≈ 12 giorni
lento ricambio nell’osso e nel sistema nervoso ≈ 300 giorni
riflette cambiamenti metabolici regolati da ormoni, in particolare
glucocorticoidi che inducono diminuzione dello Zn ematico e stimolano la
captazione dal fegato
REGOLAZIONE
Aumentati livelli di Zn inducono aumento metallotioneine che funzionano da
tampone dello Zn intracellulare.
Non vi sono grosse riserve di Zn
ELIMINAZIONE
intestinale (via principale)
renale (scarsa)
non influenzata da Zn assunto ma dipende dal metabolismo muscolare
aumenta in presenza di
- digiuno
- catabolismo muscolare
- attività fisica pesante
(motivazione della supplementazione nello sportivo)
- temperatura ambientale elevata
inibita da insulina, aumentata da glucagone
Difficile la valutazione dello stato di nutrizione
Difficile dai livelli plasmatici,
costanti anche in dieta a basso tenore di Zn,
calano solo dopo drastica e prolungata carenza
 infezione, febbre, stress, gravidanza (anche in presenza di un buono stato
nutrizionale)
livelli plasmatici di norma = 80-120 ug/dl
non vale per il singolo individuo ma può essere usata per la valutazione di una
popolazione
indice di carenza
- livelli plasmatici inferiori a 50 ug/dl
- concentrazione capelli inferiore a 70 ug/g
Fonti di Zn
Contenuto in alcuni alimenti
Petto di pollo
0,7 mg/100 g
Bovino adulto
5,0 mg/100 g
Fegato
6,0 mg/100 g
Uovo intero
1,2 mg/ 100 g ,tuorlo 2,1 mg/100 g
Prodotti della pesca
0,8 mg/100 g
Latte e derivati 0,2 mg/100 g (ricotta di pecora) 11,0 mg/100 g (grana)
Alimenti di origine vegetale 0,7 mg/100 g
(eccezioni crusca di grano 16 mg/100 g; legumi secchi 2,9-4,3 mg/100 g;
frutta secca a guscio 2,0-6,0 mg/100 g).
Alcuni cereali: frumento, mais, miglio, riso parboiled 2,0-3,0 mg/100 g
(la biodisponibilità può essere molto bassa dalla presenza di fitati)
Latte umano: eccellente fonte di Zn biodisponibile che soddisfa le richieste
per i primi mesi di vita
Biodisponibilità
Dipende dal contenuto in fitato, ossalato, fibre, tannini
 livello e tipo di proteine (favorito presenza His, Cys)
Carenza in popolazioni con alto uso di fitati e basso uso di proteine
Dieta occidentale vegetariana: carenza difficile da valutare
DRI indicano 50% di assunzione in più rispetto ai non-vegetariani
contenuto di Zn nella dieta
assorbito
50% a bassi livelli nella dieta (5 mg/die)
25% alti livelli (16 mg/die)
assorbimento di Fe e Zn inibito dalle stesse sostanze
carne: maggiore fonte di Fe e Zn
Carenze di Fe e Zn sono frequenti e possono presentarsi
contemporaneamente
RDA 2013 (adulto)
11 mg/die uomo
8 mg/die donna
Gravidanza: 11-13 mg/die
richiesta addizionale totale di 100 mg
(5-7 % rispetto allo Zn presente nella donna non gravida) di cui 57% per il
feto e 27% per l’utero.
Allattamento 12-14 mg/die
Bambino in crescita
Carenza subclinica di Zn diffusa nei paesi in via di sviluppo
4-8 anni 3-5 mg/die
9-13 anni 8 mg/die
SINTOMI di CARENZA di ZINCO
 deficit sistema immunitario

alterazioni comportamento e delle funzioni mentali
 dermatiti – ritardo cicatrizzazione
Zn legato al metabolismo della vit A necessaria per il differenziamento
epiteliale
Zn cofattore della collagenasi
 alterazione del gusto (presente nella gustina peptide salivare appartenente
alla famiglia della carbonico anidrasi)

ritardo crescita e maturazione sessuale (possibilmente legato al ruolo nella
trascrizione)
Altre cause di carenza di Zn
 nutrizione parenterale prolungata
 malassorbimento, colite, morbo di Crohn
 gastrite atrofica nell’anziano
 alcolismo (soprattutto se con cirrosi epatica)
 malattia renale (perdita di Zn legato alla albumina), dialisi,
 trattamento con diuretici
 ustioni
UL (Tolerable Upper Intake Level)
25 mg/die (40 mg/die)
basato sugli effetti negativi dello Zn sullo status del rame
Interferenza con altre sostanze
- induce carenza di rame
utilizzato per diminuire accumulo di Cu nel morbo di Wilson
- 50 mg/die alterano attività Cu/Zn SOD; 450-600 mg die
inducono bassi livelli plasmatici di Cu e ceruloplasmina ed anemia
- induce carenza di ferro
- alterazione della risposta immunitaria
- alterazione HDL
Uso terapeutico
Cicatrizzante (funzione in presenza di carenza non evidenziata di Zn)
Ulcera gastrica