Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione Umana Biochimica della Nutrizione Prof.ssa Luciana Avigliano 2011 rame zinco cromo magnesio RAME 2 forme redox Cu+ Cu2+ Cu+ poco solubile Cu2+ solubile può generare radicali e potenzialmente tossico Omeostasi strettamente regolata da proteine RAME 70-100 mg /70 kg peso corporeo ENZIMI RAME-DIPENDENTI Proteine legate al metabolismo del ferro ceruloplasmina (proteina plasmatica sintetizzata dal fegato; contiene 6 atomi di rame; proteina della fase acuta: aumenta nell’infiammazione) - attività ferrossidasica per il rilascio di ferro dai tessuti periferici (Fe2+ Fe3+) e legame alla transferrina - attività antiossidante, controlllando lo stato redox del Fe Individui con mutazione del gene per la ceruloplasmina (mancanza totale di ceruloplasmina plasmatica: aceruloplasminemia) non hanno sintomi da carenza di rame ma sintomi da carenza di ferro efestina attività ferrossidasica per rilascio di ferro dall'enterocita Citocromo C ossidasi 3 atomi di rame e 2 di Fe-eme utilizzo O2 a livello mitocondriale O2 + 4 H+ + 4e- 2 H2O superossido dismutasi (SOD) Cu/Zn 2 O2- O2 + H2O2 Cu nelle forme SOD citosolica ed extracellulare rame: ruolo catalitico zinco: ruolo strutturale METABOLISMO della TIROSINA Tirosinasi sintesi diossifenilalanina (DOPA) a partire dalla tirosina DOPA precursore nella sintesi della dopammina ( noradrenalina adrenalina) sintesi della melanina (tirosinasi carente nell'albinismo) Dopammina β ossigenasi (cofattori: Cu e vit C) dopammina noradrenalina lisil ossidasi legami crociati nel collagene ed elastina (deaminazione ossidativa del gruppo ε-amminico di residui di lisina che diventa gruppo aldeidico; questo a sua volta reagisce con catena laterale di amminoacidi a dare legami crociati ) amino ossidasi ossidazione mono-, di-, poliammine tiol ossidasi formazione legame disolfuro α-amidazione di peptidi neuroendocrini TRH, CRH, vasopressina (maturazione post-sintetica: amidazione del gruppo carbossilico terminale da parte della glicina, donatore del gruppo amminico) ASSORBIMENTO intestino tenue Identificati due trasportatori: - Ctr-1 che trasporta Cu+1 e Cu +2 - DCT-1 o trasportatore di metalli divalenti Una volta nell’enterocita il rame è legato a diverse proteine Atox-1 citosolica ATP7A nel Golgi Metallotioneine L’assorbimento intestinale di zinco e rame è inibito da alti livelli dei metalli, via metallotioneine. Metallotionenine : proteine citosoliche prodotte in risposta ad alti livelli di zinco ma anche di rame, e metalli pesanti tossici quali cadmio (Cd2+) e mercurio (Hg2+). Quindi eliminate con l’enterocita. Metallotioneine regolate a livello trascrizionale tramite - Fattore di trascrizione MTF-1 (Metal-Binding Transcription Factor) - Metal Responsive Elements (MRE) Zinco principale induttore L’assorbimento di rame può essere inibito da alti livelli di Zn, ma non il contrario, dato che il rame non ha lo stesso effetto induttivo Le metallotioneine sono formate da circa 60 amminoacidi di cui 20 sono cisteine: In vitro gli -SH legano 7 atomi di Zn o altri metalli (rame, cadmio, mercurio) oltre che nell’intestino sono indotte rapidamente fegato, rene, pancreas FUNZIONE DELLE METALLOTIONEINE - regolare assorbimento di Zn - riserva di Zn - detossificazione da metalli pesanti RDA 2001 - adulto 0,9 mg/die assunzione media con la dieta 2 mg/die alto contenuto spinaci, fegato, crostacei, cioccolato amaro, noci, carne, grano integrale, medio contenuto pesce, legumi basso contenuto latte e derivati, cereali raffinati acqua potabile può essere fonte se usate tubature in rame A differenza di Fe e Zn il Cu ha una buona assunzione con una dieta vegetariana BIODISPONIBILITA' sali solubili (solfato o nitrato di Cu assorbito per il 40-60%) proteine dieta (non noto meccanismo, forse tramite legame ad amminoacidi quali His) vitamin C Ca Fe fitati ? Zn, Mo (tiomolibdato usato nel morbo di Wilson) farmaci - formano chelati solubili; eliminati con le urine usati nel morbo di Wilson - antiacidi (ossidi che formano precipitati insolubili al pH alcalino intestinale) ELIMINAZIONE CON LA BILE PUNTO DI CONTROLLO Il fegato regola l’escrezione in base all’introito e alle riserve epatiche (metallotioneine) sovraccarico di rame porta a cirrosi, epatite, crisi emolitiche non si riscontra in situazione fisiologiche blocco del flusso biliare predispone ad accumulo di Cu PLASMA La ceruloplasmina (CP) contiene oltre il 95% del Cu plasmatico, il rimanente Cu plasmatico è legato ad albumina ed amminoacidi (forma mobile) In carenza di Cu, si ha comunque la sintesi e la secrezione di apoCP priva di attività enzimatica che viene rapidamente degradata Pertanto i livelli di CP sierica sono indicatori dello stato di Cu marker del morbo di Wilson Comunque difficile da usare per uno screening va tenuto presente che i livelli di CP gravidanza uso contraccettivi orali infiammazione Altro possibile indicatore: SOD eritrocitaria (inconvenienti: quantità, variazione individuale, difficoltà tecnica) OMEOSTASI DEL RAME trasporto attraverso la membrana plasmatica tramite Ctr1 il Cu intracellulare si lega a piccole proteine chaperon Atox1 (anti-oxidant 1 per prevenire la interazione inappropriata con altre componenti cellulari) Trasporto nell’apparato di Golgi tramite ATPasi: ATP7B nel fegato - ceruloplasmina - escrezione biliare tramite chaperonina Murr1 CARENZA (poco legata alla alimentazione) nei bambini dieta a base di latte vaccino nutrizione parenterale prolungata non supplementata malnutrizione malassorbimento (morbo celiaco) malassorbimento secondario ad eccesso di Zn (crescente popolarità nella supplementazione in Zn) carenza ed eccesso legate a malattie genetiche SINTOMI DI CARENZA di RAME anemia ipocromica per alterato metabolismo del Fe anomalie osso ed osteoporosi (per alterata sintesi del collagene), anomalie della pelle e delle pareti vascolari (per alterata sintesi dell’elastina). diminuite difese antiossidanti, calo della attività SOD negli eritrociti. ipopigmentazione capelli e cute (alterata atività tirosinasi) alterazione capelli cardiomiopatia, alterazione crescita, debolezza muscolare, difetti neurologici UL (Tolerable Upper Intake Level) 10 mg/die sulla base dei danni epatici TOSSICITA’ rara CuSO4 nell’ordine di grammi (7-8 g – fatale) usato come fungicida dai viticultori - contaminante - conservazione di alimenti in contenitori di Cu - tubature (sintomi se supera 3 mg/L) ALTERATO METABOLISMO DEL RAME IN DUE MALATTIE GENETICHE Emtrambe riguardano alterazione dei trasportatori cationici ATP7A o ATP 7B ( sono ATPasi che richiedono l’idrolisi dell’ATP) - MORBO DI MENKES (ATP7A) - MORBO DI WILSON (ATP7B) Le due ATPasi hanno differente distribuzioni e quindi le alterazioni danno sintomi differenti ATP7A in tutti i tessuti tranne il fegato ATP7B più alta nel fegato - poi nel cervello, rene placenta, cuore, polmoni mutazione ATP7B (cromosoma 13) nel morbo di Wilson MALATTIA DA ACCUMULO DI RAME - difetto nella incorporazione di Cu nella ceruloplasmina - incapacità di eliminare il rame con la bile - accumulo di rame nel fegato e cervello e danni epatici e cerebrali da sovraccarico - accumulo anche nella cornea, rene, muscolo,ossa, (1:30.000 –100.000 nati - Sardegna 1:7.000) • terapia chelante • dieto terapia - evitare cibi ricchi in rame (fegato, crostacei, cioccolato, noci, legumi) - non bere acqua con Cu >1ppm (0,1ug/L) - Zn acetato Mutazione ATP7A (cromosoma X) nel morbo di Menkes MALATTIA DA CARENZA DI RAME Recessivo 1: 300.000 nati; esito fatale nei primi anni di vita per progresiva degenerazione cerebrale ATP7A (intestino, placenta, cervello) Necessario per • sintesi dei cuproenzimi • efflusso del rame alterazione a livello dell’assorbimento e carenza in rame (bassi livelli tranne che nell’intestino e nel rene) ZINCO Zinco Contenuto totale di Zn nel corpo umano 1,5-2,5 grammi di cui >95% intracellulare: 50% citoplasma 30-40% nucleo, 85% muscolo + osso (di cui 60% nel muscolo scheletrico) 11% pelle (unghie, capelli) cervello 0,5% nel sangue di cui 80% negli eritrociti (SOD e carbonico anidrasi) Zn plasmatico – trasporto - 70-80 % legato all’albumina - 20-30% legato alla α2-microglobulina FUNZIONI BIOCHIMICHE Lo zinco ha un solo stato di ossidazione stabile Zn2+ (a differenza del rame e del ferro) e quindi non partecipa direttamente a reazioni di ossido-riduzione. A differenza di Cu e Fe non innesca reazioni redox potenzialmente dannose. Si trova quasi esclusivamente legato a proteine (ligandi: cisteina, istidina) con effetti sulla struttura terziaria e sulla funzione E’ ubiquitario nel metabolismo cellulare per cui una sua carenza porta ad multeplici conseguenze biologiche e cliniche. funzione catalitica funzione strutturale funzione regolatoria a livello trascrizionale funzione antiossidante Funzione in più di 300 enzimi tra cui Carbonico anidrasi (equilibrio acido-base) Superossido dismutasi Lattico deidrogenasi Alcol deidrogenasi Retinale deidrogenasi (metabolismo vit A) Betaina –omocisteina metil transferasi Proteasi Carbossipeptidasi A e B Enzimi coinvolti nella replicazione, riparazione, trascrizione DNA (DNA polimerasi, RNA polimerasi, aminoacil-tRNA sintasi) FUNZIONE STRUTTURALE IN PROTEINE REGOLATRICI motivi strutturali detti dita di zinco. Zn2+ coordinato a 2 S (Cys) e 2 N (His) Calcolato che 1% del genoma umano codifica per proteine con queste motivo consente a piccoli tratti della catena di ripiegarsi in forma di unità stabili capaci di interagire con siti di DNA regolando la trascrizione e la espressione o inattivazione di geni. Classici esempi di tali fattori di trascrizione sono i recettori per gli estrogeni, testosterone, acido retinoico, 1,25(OH)2D3 Motivi strutturali a dita di Zn presenti anche in proteine implicate nella trasduzione del segnale (protein chinasi) o nella adesione cellulare CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE MTF-1 - Metal-binding Transcriptor Factor–1: fattore di trascrizione con motivo a dita di zinco Zn modula il legame di MTF-1 con MRE (sequenza Metal Response Element del DNA) Alti livelli di Zn inducono aumento: • sintesi di tioneine • γ-glutamil cisteina sintasi (sintesi GSH) • Zn Transporter-1 (efflusso cellulare Zn) Tionenine proteine a basso pM con 20 Cys/ 7 atomi di Zn; ruolo nella Omeostasi dello Zn (assorbimento, riserva) Protezione da metalli pesanti, specie Cd, Regolazione metabolica tramite donazione/sequestro di Zn Controllo redox FUNZIONE ANTIOSSIDANTE Ruolo strutturale nella SOD Stimola la sintesi di tioneine che sequestrando metalli inibiscono la formazione di radicali dell’ossigeno Lo Zn si trova in elevata quantità nelle membrane cellulari dove aiuta a mantenere l’integrità: lega i gruppi –SH proteggendoli dalla ossidazione STATO REDOX DI PROTEINE Convergenza metabolismo Zn e stato redox cellulare nel legame Zn-S Ligando e non metallo va incontro a reazione redox Attività redox del sito: Zn2-SH Zn2+ + -S-SZn2+ in presenza di riducenti (vit C) Zn2+ I SH I Cys ossidanti (GSSG, NO) Cys -S-S-Cys Metallo tionenine 60-80 amminoacidi a di cui 20 Cys riserva ma anche fonte di Zn: variazione dello stato redox porta al rilascio di Zn RUOLI FISIOLOGICI I. Regolazione ciclo cellulare (mitosi e apoptosi) Lo Zn è essenziale per la proliferazione di molti tessuti, in particolare di quelli a rapido ricambio quali le cellule del sistema immunitario In carenza di Zn: diminuita resistenza a malattie infettive diminuita produzione di linfociti e macrofagi (la timulina è un ormone peptidico di 9 amminoacidi secreto dalle cellule del timo che promuove la maturazione dei linfociti T; lo Zn si lega alla timulina e la rende attiva) alterata funzione linfocitaria II. Stress e sistema neuroendocrino forma acuta di carenza di Zn: attivazione asse ipotalamo-ipofisi-corticosurrene ed elevati livelli di corticosterone e cortisolo III. Crescita (alterata in carenza di Zn) mediata da GH e IGF-1 (insulin-like growth factor 1): - i livelli circolanti di IGF-1 calano in carenza di Zn - Inoltre la carenza di Zn altera la trasduzione del segnale di IGF IV. Funzione cerebrale 10% Zn cerebrale è localizzato nel lume delle vescicole presinaptiche per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato: ruolo nella modulazione del segnale sinaptico Alti livelli di Zn: neurotossici: ASSORBIMENTO intestino tenue, in particolare duodeno punto di controllo dell’omeostasi dello Zn Trasporto mediato saturabile: si ritiene quello funzionale per la dieta) (identificati 2 trasportatori) Trasportato non mediato, non saturabile, paracellulare: in presenza di alte concentrazioni, per esempio supplementi I livelli di Zn regolano la sintesi di metallotioneine nell’intestino: se il loro livello aumenta, diminuisce l’assorbimento di Zn Grande quantità di Zn è secrete con le secrezioni pancreatiche ed intestinali; viene riassorbito: importante per l’omeostasi Difficille la valutazione dello stato di nutrizione Difficile dai livelli plasmatici, costanti anche in dieta a basso tenore di Zn, calano solo dopo drastica e prolungata carenza infezione, febbre, stress, gravidanza (anche in presenza di un buono stato nutrizionale) livelli plasmatici di norma = 80-120 ug/dl non vale per il singolo individuo ma può essere usata per la valutazione di una popolazione indice di carenza - livelli plasmatici inferiori a 50 ug/dl - concentrazione capelli inferiore a 70 ug/g METABOLISMO rapido ricambio nel fegato (pancreas, rene, milza) ≈ 12 giorni lento ricambio nell’osso e nel sistema nervoso ≈ 300 giorni riflette cambiamenti metabolici regolati da ormoni, in particolare glucocorticoidi che inducono diminuzione dello Zn ematico e stimolano la captazione dal fegato REGOLAZIONE Aumentati livelli di Zn inducono aumento tioneine che funzionano da tampone dello Zn intracellulare. Non vi sono grosse riserve di Zn ELIMINAZIONE intestinale (via principale) renale (scarsa) non influenzata da Zn assunto ma dipende dal metabolismo muscolare aumenta in presenza di - digiuno - catabolismo muscolare - attività fisica pesante - temperatura ambientale elevata (motivazione della supplementazione nello sportivo) inibita da insulina, aumentata da glucagone Fonti di Zn - carne, fegato, crostacei, uova - latte. - cereali, vegetali Latte umano: eccellente fonte di Zn biodisponibile che soddisfa le richieste per i primi mesi di vita Biodisponibilità contenuto in fitato, ossalato, fibre, tannini ↑ livello e tipo di proteine (favorito presenza His, Cys) Carenza in popolazioni con alto uso di fitati e basso uso di proteine Dieta occidentale vegetariana: carenza difficile da valutare DRI indicano 50% di assunzione in più rispetto ai non-vegetariani Fitato (inositolo esafosfato) crusca 24-30 g/kg peso secco cereali integrali 8-10 g/kg legumi 0-25 g/kg vegetali nel pane lievitato attivati enzimi –fitasi- che scindono il fosfato e quindi legano meno lo Zn Pane integrale caffè, tè alimenti a base di proteine di soia diminuiscono l’assorbimento Ca e Zn competono per le proteine e gli amino acidi Nel latte il buon contenuto in Zn controbilancia tale effetto contenuto di Zn nella dieta assorbito 50% a bassi livelli nella dieta (5 mg/die) 25% alti livelli (16 mg/die) assorbimento di Fe e Zn inibito dalle stesse sostanze carne: maggiore fonte di Fe e Zn Carenze di Fe e Zn sono frequenti e possono presentarsi contemporaneamente RDA 2001 (adulto) 11 mg/die uomo 8 mg/die donna Gravidanza: richiesta addizionale totale di 100 mg (5-7 % di tutto lo Zn presente nella donna non gravida) di cui 57% per l feto e 27% per l’utero. 11-13 mg/die gravidanza (minore18 anni) Allattamento 12-14 mg/die Bambino in crescita Carenza subclinica di Zn diffusa nei paesi in via di sviluppo 4-8 anni 3-5 mg/die 9-13 anni 8 mg/die Altre cause di carenza di Zn nutrizione parenterale prolungata malassorbimento, colite, morbo di Crohn gastrite atrofica nell’anziano alcolismo (soprattutto se con cirrosi epatica) malattia renale (perdita di Zn legato alla albumina), dialisi, trattamento con diuretici ustioni SINTOMI di CARENZA di ZINCO - deficit sistema immunitario - alterazioni comportamento e delle funzioni mentali - dermatiti – ritardo cicatrizzazione Zn legato al metabolismo della vit A necessaria per il differenziamento epitaliale, Zn cofattore della collagenasi - alterazione del gusto (presente nella gustina peptide salivare appartenente alla famiglia della carbonico anidrasi) - ritardo crescita e maturazione sessuale (possibilmente legato al ruolo nella trascrizione) UL (Tolerable Upper Intake Level) 40 mg/die basato sugli effetti negativi dello Zn sullo status del rame Interferenza con altre sostanze - induce carenza di rame (utilizzato per diminuire accumulo di Cu nel morbo di Wilson) - 50 mg/die alterano attività Cu/Zn SOD 450-600 mg die inducono bassi livelli plasmatici di Cu e ceruloplasmina ed anemia - induce carenza di ferro - alterazione della risposta immunitaria - alterazione HDL Uso terapeutico Cicatrizzante (funzione in presenza di carenza non evidenziata di Zn) Ulcera gastrica CROMO CROMO Interesse: ruolo potenziale nel metabolismo di carboidrati e lipidi Ruolo essenziale del Cr dimostrato in pazienti sottoposti a totale nutrizione parenterale: sintomi refrattari a trattamento con insulina ma annullati da addizione di Cr Stati di valenza Cr+3 nei sistemi biologici – forma ≈ inerte Cr+6 forte ossidante di origine industriale (consumato in piccole quantità viene ridotto a Cr+3 dal pH acido dello stomaco) Livelli di cromo nell’organismo Molti bassi e difficili da valutare per le contaminazioni da parte dei vari materiali usati, nel tempo, in virtù dell’evoluzione delle t ecniche analitiche, i livelli stimati sono diminuiti di 1000 volte Assorbimento Molto basso 0,5-2% in maniera inversamente proporzionale alla introduzione: 10 ug assorbito il 2% 40 ug assorbito lo 0,4-0,5% Il cromo si trova comunemente nella carne; cereali, vegetali, frutta, funghi assunzione adeguata (AI Adequate Intake) uomo =35 microg donna = 25 microg. Assorbimento favorito o inibito da nutrienti o farmaci vit C amminoacidi aspirina farmaci antiacido Trasporto ematico legato al 2° sito della transferrina importato dalla cellula (come il ferro) tramite complesso “trasferrina-recettore per la transferrina” Ipotesi: in caso di emocromatosi con saturazione della Tf >50% ci possa essere alterazione del trasporto di Cr Riserva Accumulato nel fegato, rene, osso, milza (concentrazioni molto basse 8 ng/g (peso secco) fegato e 15 ng/g milza) Funzioni Potenzia l’azione dell’insulina (?) 1980 - Isolato un oligopeptide (pM 1500)– cromodulina – in grado di legare 4 atomi di Cr in un sito tetranucleare ad alta affinità non più dissociabile si lega alla subunità beta del recettore dell’insulina e ne aumenta l’attività tirosin-chinasica Cr4-cromodulina: forma principale di Cr nelle urine (aumenta dopo assunzione di carboidrati e zucchero) Non è noto come viene regolato il livello di apocromodulina Non si è in grado di determinare lo stato di un individuo rispetto al Cr. Per cui non è chiaro se eventuali benefici siano dovuti a possibile carenza RISULTATI CONTRADDITORI di STUDI su - Animali (gatto, maiale, capra, gallina, …) - Persone sane - Donne in gravidanza - Persone a rischio - o in presenza- di diabete Studi in vivo per valutare l’effetto sul controllo della glicemia in persone a rischio (nessun effetto) o per un intervento nel diabete di tipo 2 (risultati inconclusivi). Supplementi Complessi organici del Cr Cr-picolinato3 - forma più assorbita rispetto al Cr alimentare (stabile al pH gastrico ed assorbita come tale) Cr-dinicotinato Cr-citrato Cr- ammino acidi (Cys, Glu, Phe, His) Sale cloruro Cr-Cl3 poco assorbito ma forma potenzialmente meno dannosa 1. Supplementazione negli sportivi Motivazioni: uno studio del 1989 ha riportato che supplementi di cromo picolinato (200 - 400 microg/die) inducono aumento della massa magra e diminuzione della massa grassa. - Effetto energetico in quanto favorirebbe la captazione di glucosio - Effetto sulla crescita muscolare in quanto favorirebbe il trasporto degli amino acidi nella cellula muscolare. Per cui il cromo è stato visto come una alternativa agli steroidi con effetto anabolizzante. 2. Supplementazione per perdita di peso Potrebbe essere utile in regime di restrizione calorica, dieta con cibi altamente raffinati, eccessiva introduzione di carboidrati, o aumento della escrezione urinaria in esercizio estremo. CAUTELA Il cromo picolinato, usato nei supplementi, sembra essere assorbito in maniera diversa dal cromo alimentare ed è incorporato come tale nella cellula. Il complesso cambia il potenziale redox del Cr+3, inerte, che viene ridotto dalla vit C e dal glutatione. Si forma un complesso con Cr+2 che può reagire con l’ossigeno e generare ROS. Causa potenziale di cancro Dosi soprafisiologiche tossiche come Cd, Hg,Pb MAGNESIO Magnesio: catione bivalente, più piccolo del Ca Mg2+: catione più abbondate nell’uomo dopo Ca2+, K+, Na+; circa 1000 g di calcio - 250 g di potassio - 100 g di sodio Magnesio: 25 grammi 50-60% nell’osso (funziona anche da riserva) 1% extracellulare La concentrazione intracellulare è di 5–20 mM a seconda della minore o maggiore attività metabolica della cellula. Ca2+ numero di coordinazione 6, 7 o 8 che permette gli permette di agire come molecola segnale legandosi a proteine ed inducendo cambi conformazionali: proteina- calcio deve esistere in almeno due stati conformazionali differenti Mg2+ sempre esacoordinato: il ruolo primario è di formare complessi con anioni ad alta carica: - nucleotidi polifosfati (ATP, ADP) - acidi nucleici: stabilizza strutture particolari. L’ATP spesso utilizzato in forma di complessi con gli ioni Mg2+ e pertanto è richiesto per l’attività di numerosi enzimi chinasi, pompe ATP-dipendenti, DNA ed RNA polimerasi, adenilato ciclasi, ruolo nella trasmissione del segnale, formazione ed uso di energia, trasporto ioni, sintesi proteica, Cofattore di enzimi (piruvato chinasi, enolasi, glutammina sintasi, catena leggera della miosina, creatina chinasi) Richiesto per attività ottimale - coordina il legame del substrato al sito attivo - stabilizza la conformazione attiva Sintomi della deplezione in Mg ipocalemia - malfunzione della Na-KATPasi (ARITMIA CARDIACA) ipocalcemia - malfunzione della CaATPasi (MANIFESTAZIONI NEUROMUSCOLARI, ipereccitabilità, tetania,) che non porta ad aumento secrezione PTH resistenza a PTH - alterata risposta proteine G nell'interazione PTHrecettore diminuzione livelli sierici di 1,25 (OH)2 vit D IPERTENSIONE (alterazione Ca e vasospasmo nella muscolatore liscia vasale) il ritorno alla norma dopo somministrazione di Mg richiede giorni. Carenza alimentare di magnesio: RARA Fonti alimentari- contenuto alto grano integrale, vegetali a foglia verde, legumi intermedio carne, prodotti caseari, frutta basso alimenti raffinati DEPLEZIONE terapeutici dI Mg secondaria a malattia o agenti - Malassorbimento, diarrea cronica, colite, - Eccessiva perdita con le urine (diabete mellito associato a glicosuria, alterazione aldosterone, acidosi metabolica, - Alcolismo cronico (malnutrizione con scarso apporto di nutrienti equindi anche Mg, diarrea, minore riassorbimento renale) Livelli di assunzione adulti: 420 mg/die uomo - 320 mg/die donna Persone fisicamente attive in genere assumono quantità adeguate di Mg con la dieta: perdita di Mg si potrebbe avere in seguito a danno muscolare oppure perdita con il sudore. In alcuni paesi si da più importanza che in altri; la stessa bevanda per atleti addizionata di sali di Mg in alcuni paesi ma venduta senza addizione in altri Mg in eccesso interferisce con l’assorbimento di calcio