Corso di Farmacologia 2005
FARMACI ANTI-ANGINOSI:
NITRODERIVATI
Cenni sugli INIBITORI DELLE
FOSFODIESTERASI
PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO
PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI
I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTIISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI
Ascanio Sobrero
(1812-1888)
Alfred Nobel
(1833-1896)
Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’angina
Lancet, 1879
IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI
E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE
DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO
I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA
NITRATI ORGANICI:
tropismo per i diversi tipi di letti vascolari
NITRODERIVATI
RILASCIAMENTO
VENE
 RITORNO
VENOSO
DIMINUZION
E
PRE-CARICO
RILASCIAMENTO
ARTERIE CONDUZIONE
CORONARIE
EPICARDICHE
 SPASMO
DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO
DIMINUZIONE CONSUMO O2
AUMENTO PERFUSIONE
RILASCIAMENTO
ARTERIOLE
 RESISTENZE
PERIFERICHE
CADUTA PRESSORIA
MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1
MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2
miglioramento della perfusione degli strati subendocardici
Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica:
A) situazione di ischemia non trattata.
B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso
ematico nelle aree sottoperfuse.
PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI
NITRODERIVATI
EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL
TRATTAMENTO DELL’ANGINA
EFFETTI BENEFICI
RISULTATO
Ritorno venoso
 Richiesta ossigeno
Vasodilatazione coronarie
epicardiche
Riduzione spasmo
arterioso coronarico
 flusso collaterale
Migliorata perfusione del
miocardio ischemico
EFFETTI DANNOSI
Tachicardia riflessa
 Contrattilità riflessa
RISULTATO
 Richiesta ossigeno
 Tempo di perfusione
diastolica indotto dalla
tachicardia
 Perfusione miocardica
INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI
NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO
Nitroglicerina
e.v.
5 mg/ml fino a
200 mg/min
NITRODERIVATI.
+ ACE-I
GISSI-3
ISIS-4
piccole dosi nelle prime 48h:  zona infartuata
 morbilita’
non ipotensione
scarso sviluppo di tolleranza
EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI
+
RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO
CARDIACO
GISSI-3 e ISIS-4: caratteristiche dei trials
GISSI-3
ISIS-4
La popolazione
pazienti con IMA entro le 24
ore dall'inizio dei sintomi
pazienti con IMA entro le 24
ore dall'inizio dei sintomi
I trattamenti
•Lisinopril vs controllo
•Nitrato (prime 24h e.v. poi
patch per 3 sett.) vs controllo
•Captopril vs controllo
•Nitrato (50 mg os) vs controllo
•Magnesio vs controllo
Dimensione della popolazione
20.000 pts
60.000 pts
Criteri di valutazione
•Mortalità totale a 6 settimane
e a 6 mesi
•Mortalità + scompenso
clinico+ indicatori di
disfunzione del VS (EF <=35%,
score di asinergia <=45%) a 6
settimane e a 6 mesi
Mortalità totale a 5ettimane
NO-SINTETASI
NO reacts with iron in the active site of the
enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating
it to produce the intracellular mediator
cyclic GMP (cGMP).
NO may also be involved in the
regulation of protein activity
through S-nitrosylation. In the
extracellular milieu, NO reacts
with oxygen and water to form
nitrates and nitrites. NO toxicity
is linked to its ability to combine
with superoxide anions (O2-) to
form peroxynitrite (ONOO-), an
oxidizing free radical that can
cause DNA fragmentation and
lipid oxidation.
NO-SINTETASI ENDOTELIALE (eNOS) CALCIO-DIPENDENTE
LDL
Monocyte
NO
Recruitment
Adhesion
Molecule

Vessel
Lumen
T cell
platelet
Dendritic cell
Migration

TNF, IL-1
Tissue factor, ROS
MMPs
oxLDL
NO
NO
INF
IL-10, IL-4
ECs
Matrix
Foam cell Macrophage
VSMCs
AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO:
EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI,
IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO
VASCOLARE
NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari
NO
NO
inibizione
dell’aggregazione
piastrinica
inibizione della
sintesi di molecole di adesione
e citochine infiammatorie
RILASCIAMENTO
VENOSO
RILASCIAMENTO
ARTERIOLE
DIMINUZIONE
PRE-CARICO
 RESISTENZE
PERIFERICHE
LAVORO MIOCARDICO
RICHIESTA OSSIGENO
inibizione della
proliferazione delle
cellule muscolari lisce
della parete vascolare
NO-SINTETASI INDUCIBILE (iNOS)
CALCIO-INDIPENDENTE
NO-SINTETASI NEURONALE
(nNOS)
iNOS – RUOLO NELLO SHOCK
citochine
R
glicocorticoidi
Cellula
endoteliale
induzione iNOS
glicocorticoidi
R
citochine
NO
Cellula muscolare
liscia
induzione iNOS
NO
rilasciamento +++
GCs
NO COME NEUROTRASMETTITORE
UN ESEMPIO DI TRASMISSIONE NITRERGICA
Stimolazione sessuale
cellula endoteliale
nervo
cavernoso
cellula muscolare liscia
NO
Proteinchinasi
cGMP-specifiche
Guanilatociclasi
GTP
diminuzione
livelli di Ca2+
cGMP
PDE5
5'GMP
K+
Rilassamento
Muscolo liscio
Erezione
Ca2+
Ruolo biologico delle fosfodiesterasi
Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi
MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL
NO
GC
GMPc
PDE
5
inibitori
fosfodiesterasi
GTP
prodotti
inattivi
rilasciamento
(risposta erettile)
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI:
LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)
Il monossido d’azoto:
 è il più importante mediatore vasodilatante
fisiologico
 è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi
 rilasciato
in modo continuo nel
torrente
circolatorio in quantità picomolari in risposta
alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e
della pervieta’ vascolare.
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI:
LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
CELLULA ENDOTELIALE
VASCOLARE
NO
sGuanilato ciclasi
cGMP
NO
cGMP
fosfodiesterasi
PKG
Myosina-P
Ca2+
CELLULA
MUSCOLARE
LISCIA
rilasciamento vascolare
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI:
GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
R-O-NO2
R-O-NO2
R-SH
R-SSR
NaNP
RSNO
NO
RSNO Guanilato
Ciclasi solubile
Sodio nitroprussiato
(SNP )
DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)
NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA
 Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB- LINGUALE,
CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO.
 La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo
AZIONE BREVE:
AZIONE PROTRATTA:
nitroglicerina
(os, s.l., e.v.)
ISDN, IS-5-MN (os)
Tetranitrato-pentaeritrolo
VASO-RILASCIAMENTO
RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min)
VASO-RILASCIAMENTO
PROLUNGATO (E1/2 1-5h)
LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi)
PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI:
5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e
2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)
NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA
ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE
SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE
 ISOSORBIDE-5-MONOTRITATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA’ E
METABOLISMO PIU’ LENTO
SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN
CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER RAPIDO
METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN
TERAPIA INTENSIVA)
NITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALI
• ipotensione
• cefalea, confusione mentale
• nausea
• irrequietezza
TOLLERANZA
il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale
(deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della
sGC, ..)
si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce
dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.
si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico
intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.
NITRO-ASPIRINE
DIAPOSITIVE NON UTILIZZATE
PER LA LEZIONE
oppioidi
DOLORE
Attività
simpatico
b-bloccanti
Aritmie
ISCHEMIA
MIOCARDIO
ACE-I
Farmaci trombolitici
Aspirina, Nitrati
Ossigeno
Lavoro cardiaco
Efficienza cardiaca
Attivazione proteasi
 Ca2+
Danno membrane
Attivazione di enzimi e
vie che danneggiano il
DNA cellulare
apoptosi
necrosi
MORTE
CELLULARE
NITRATI: IMPIEGO CLINICO
 SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE
Incidenza annua per
100,000 abitanti
INFARTO MIOCARDIO ACUTO
5%
AIDS
12%
morti violente
14%
malattie polmonari
19%
malattie infettive
24%
Cancro
400
IMA
Stroke ischemico
350
300
250
170
200
150130
150
120
180
100
52%
Aterotrombosi*
0
10
20
30
40
50
60
0
USA1
Francia2,3 Italia2
Regno
Unito4
ANGINA PECTORIS
TIPICA (Stabile-Instabile)
VARIANTE
Risultato di uno stato avanzato
di aterosclerosi
Spasmo improvviso
dell’arteria coronarica
L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da
dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di
un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache
L’arteria coronarica risulta meno
efficiente nel rifornire il cuore di
sangue ed ossigeno
CUORE ISCHEMICO
ASSOCIAZIONE CON NITRATI
NITRODERIV
+
b-BLOCCANTI
ANGINA
NITRODERIV
+
Ca-ANTAGONISTI
ANGINA
NITRODERIV
+
TROMBOLITICI
INFARTO
Tachicardia
Indotta da nitroderivati
Eccessa ipotesione
con diidropiridine
Migliore recupero
Miocardio ischemico
Napoli et al., Volume 99 Number 3, 1689–1694, 2002
Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing
aspirin on experimental restenosis
(A) Control vehicle-treated old rat.
(B) Vehicle-treated adult rat.
(C) Treatment with ASA (30 mg/kg) in an
old rat did not significantly reduce
restenosis.
(D) In contrast, NCX-4016 (55 mg/kg)
showed a significant reduction of
neointimal hyperplasia and restenosis
in an old rat
Plasma NOx levels in vehicle-, ASA- (30
mg/kg), and NCX-4016-treated (55 mg/kg)
old rats. Mean ± SEM of 5 animals (3
replicates). **, P = 0.0048 NCX-4016 vs.
vehicle; ***, P = 0.0006 ASA vs. vehicle.