VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati)
Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado
IDRALAZINA
Meccanismo d’azione sconosciuto (effetto sulla mobilizzazione
Ca++)
vasodilatatore arteriolare
(circolo splancnico, coronarico, cerebrale, renale)
IPERTONO SIMPATICO
Tachicardia riflessa, aumento gittata cardiaca, aumento renina,
ritenzione idrica
E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi
E’ possibile utilizzarla in gravidanza
Reazioni avverse
Effetti da eccessiva vasodilatazione:
cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rash cutanei, ipotensione,
vertigini
•Ischemia cardiaca
•Attivazione linfociti T
malattia da siero,
anemia emolitica,
lupus,
glomerulonefrite
MINOXIDIL
DIAZOSSIDO
(somm orale)
(somm EV)
canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole
iperpolarizzazione
vasodilatazione arteriolare
(miocardio, muscolo scheletrico, cute, rene)
rilascio renina
PK - minoxidil
Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo
metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita
di circa 24 ore:
è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.
DIAZOSSIDO
(E’ un vasodilatatore arterioso)
Determina apertura di canali al K+
Iperpolarizzazione della cellula
E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva
ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola
somministrazione e.v.
MINOXIDIL
DIAZOSSIDO
(somm orale)
(somm EV)
Usi terapeutici
Emergenze ipertensive
Forme ipertensive gravi
ADR
Ritenzione idrosalina
(+ diuretico)
Inotropismo – cronotropismo
(+ beta-bloccante)
ipertricosi
Ritenzione idrosalina
Inotropismo – cronotropismo
iperglicemia
Corso di Farmacologia 2005
FARMACI ANTI-ANGINOSI:
NITRODERIVATI
Cenni sugli INIBITORI DELLE
FOSFODIESTERASI
PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO
I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTIISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI
Ascanio Sobrero
(1812-1888)
Alfred Nobel
(1833-1896)
Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’angina
Lancet, 1879
IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI
E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE
DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO
NO-SINTETASI
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI:
LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)
Il monossido d’azoto:
 è il più importante mediatore vasodilatante
fisiologico
 è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi
 rilasciato
in modo continuo nel
torrente
circolatorio in quantità picomolari in risposta
alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e
della pervieta’ vascolare.
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI:
LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
CELLULA ENDOTELIALE
VASCOLARE
NO
sGuanilato ciclasi
cGMP
NO
cGMP
fosfodiesterasi
PKG
Myosina-P
Ca2+
CELLULA
MUSCOLARE
LISCIA
rilasciamento vascolare
VASODILATATORI ATTIVI
PER VIA PARENTERALE
(nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave)
NITROPRUSSIATO DI SODIO
E’ un vasodilatatore arterioso e venoso
L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO
aumento di cGMP
attivazione di una kinasi cGMP-dipendente
chiusura di canali al Ca++
rilassamento della muscolatura liscia
Usi terapeutici
Emergenze ipertensive
Dissezione aortica (per riduzione PA)
Insufficienza cardiaca congestizia (per aumento gittata)
Infarto miocardio (per riduzione richiesta O2)
Anestesia
rodanasi
Cianuro
ADR
Nausea, vomito, cefalea
Acidosi metabolica
Tiosolfato Na
tiocianati
Effetti collaterali
dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato
dal metabolismo del nitroprussiato:
acidosi metabolica,
aritmie,
ipotensione eccessiva fino a morte.
NO reacts with iron in the active site of the
enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating
it to produce the intracellular mediator
cyclic GMP (cGMP).
NO may also be involved in the
regulation of protein activity
through S-nitrosylation. In the
extracellular milieu, NO reacts
with oxygen and water to form
nitrates and nitrites. NO toxicity
is linked to its ability to combine
with superoxide anions (O2-) to
form peroxynitrite (ONOO-), an
oxidizing free radical that can
cause DNA fragmentation and
lipid oxidation.
LDL
Monocyte
NO
Recruitment
Adhesion
Molecule

Vessel
Lumen
T cell
platelet
Dendritic cell
Migration

TNF, IL-1
Tissue factor, ROS
MMPs
oxLDL
NO
NO
INF
IL-10, IL-4
ECs
Matrix
Foam cell Macrophage
VSMCs
AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO:
EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI,
IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO
VASCOLARE
NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari
NO
NO
inibizione
dell’aggregazione
piastrinica
inibizione della
sintesi di molecole di adesione
e citochine infiammatorie
RILASCIAMENTO
VENOSO
RILASCIAMENTO
ARTERIOLE
DIMINUZIONE
PRE-CARICO
 RESISTENZE
PERIFERICHE
LAVORO MIOCARDICO
RICHIESTA OSSIGENO
inibizione della
proliferazione delle
cellule muscolari lisce
della parete vascolare
ANGINA PECTORIS
TIPICA (Stabile-Instabile)
VARIANTE
Risultato di uno stato avanzato
di aterosclerosi
Spasmo improvviso
dell’arteria coronarica
L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da
dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di
un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache
L’arteria coronarica risulta meno
efficiente nel rifornire il cuore di
sangue ed ossigeno
CUORE ISCHEMICO
I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA
NITRATI ORGANICI:
tropismo per i diversi tipi di letti vascolari
NITRODERIVATI
RILASCIAMENTO
VENE
 RITORNO
VENOSO
DIMINUZIONE
PRE-CARICO
RILASCIAMENTO
ARTERIE CONDUZIONE
CORONARIE
EPICARDICHE
 SPASMO
DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO
DIMINUZIONE CONSUMO O2
AUMENTO PERFUSIONE
RILASCIAMENTO
ARTERIOLE
 RESISTENZE
PERIFERICHE
CADUTA PRESSORIA
MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1
MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2
miglioramento della perfusione degli strati subendocardici
Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica:
A) situazione di ischemia non trattata.
B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso
ematico nelle aree sottoperfuse.
PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI
NITRODERIVATI
EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL
TRATTAMENTO DELL’ANGINA
EFFETTI BENEFICI
RISULTATO
Ritorno venoso
 Richiesta ossigeno
Vasodilatazione coronarie
epicardiche
Riduzione spasmo
arterioso coronarico
 flusso collaterale
Migliorata perfusione del
miocardio ischemico
EFFETTI DANNOSI
Tachicardia riflessa
 Contrattilità riflessa
RISULTATO
 Richiesta ossigeno
 Tempo di perfusione
diastolica indotto dalla
tachicardia
 Perfusione miocardica
PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI
INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI
Angina da sforzo
richiesta miocardica di O2
Angina variante
rilasciamento arterie coronariche
epicardiche
Angina instabile
richiesta miocardica di O2
rilasciamento arterie coronariche
epicardiche
azione anti-aggregante
ASSOCIAZIONE CON NITRATI
NITRODERIV
+
b-BLOCCANTI
ANGINA
NITRODERIV
+
Ca-ANTAGONISTI
ANGINA
NITRODERIV
+
TROMBOLITICI
INFARTO
Tachicardia
Indotta da nitroderivati
Eccessiva
ipotesione
con diidropiridine
Migliore recupero
Miocardio ischemico
NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO
Nitroglicerina
e.v.
5 mg/ml fino a
200 mg/min
NITRODERIVATI.
+ ACE-I
GISSI-3
ISIS-4
piccole dosi nelle prime 48h:  zona infartuata
 morbilita’
non ipotensione
scarso sviluppo di tolleranza
EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI
+
RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO
CARDIACO
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI:
GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
R-O-NO2
R-O-NO2
R-SH
R-SSR
NaNP
RSNO
NO
RSNO Guanilato
Ciclasi solubile
Sodio nitroprussiato
(SNP )
DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)
NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA
 Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB- LINGUALE,
CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO.
 La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo
AZIONE BREVE:
AZIONE PROTRATTA:
nitroglicerina
(os, s.l., e.v.)
ISDN, IS-5-MN (os)
Tetranitrato-pentaeritrolo
VASO-RILASCIAMENTO
RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min)
VASO-RILASCIAMENTO
PROLUNGATO (E1/2 1-5h)
LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi)
PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI:
5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e
2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)
NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA
ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE
SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE
 ISOSORBIDE-5-MONONITRATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA’ E
METABOLISMO PIU’ LENTO
SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN
CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER RAPIDO
METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN
TERAPIA INTENSIVA)
NITRODERIVATI: ADR
• ipotensione
• cefalea, confusione mentale
• nausea
• irrequietezza
•metaemoglobinemia
TOLLERANZA
il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale
(deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della
sGC, ..)
si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce
dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.
si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico
intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.
“malattia del lunedì”
TRIMETAZIDINE
Decrease Fatty acid
oxidation-
Increase glucose utilization
Increase glycolysis
Increase pyruvate oxidation
Redirect fatty acids toward
Membrane phospholipids
ATP production with less
O2consumtion
Decrease lactate
Decrease H+accumulation
Decrease acidosis
Decrease calcium over load
Decrease free radical
induced injury
Increase cardiac efficiency
Decrease angina
Cell survival
TRIMETAZIDINE
Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi
MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL
NO
GC
GMPc
PDE
5
inibitori
fosfodiesterasi
GTP
prodotti
inattivi
rilasciamento
(risposta erettile)
Alprostadil
Apomorfina