Principi di terapia
neurofarmacologica
FARMACOCINETICA
Dose somministrata
Distribuzione
Assorbimento
Concentrazione del
farmaco nel plasma
Eliminazione
FARMACODINAMICA
Concentrazione del farmaco
a livello del sito d’azione
Effetto
Farmacocinetica
Barriera ematoencefalica
Proprietà generali
• barriera semipermeabile che ha lo scopo di proteggere il cervello da
xenobiotici e farmaci
• le grosse molecole non passano attraverso la barriera
• le molecole liposolubili attraversano la barriera
• le molecole idrosolubili non penetrano nel cervello
• le molecole con elevata carica elettrica sono rallentate
Barriera ematoencefalica
Struttura
• le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate (tight
junctions) e i pori sono virtualmente assenti
• le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATPdipendente (glicoproteina-P) in grado di trasportare alcune sostanze in
direzione del sangue
• i capillari del sistema nervoso centrale hanno una spessa membrana basale
• i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai
processi delle cellule gliali
Barriera ematoencefalica
Barriera ematoencefalica
Glicoproteina-P
Proteina di membrana che
previene l’ingresso di molti
farmaci in vari organi, tra cui
il SNC, e ne favorisce
l’eliminazione
Barriera ematoencefalica
Conseguenze cliniche
• la somministrazione sistemica di alcuni farmaci può essere inefficace per il
trattamento di malattie del S.N.C.
• farmaci che non passano la barriera possono essere somministrati sotto
forma di precursori
• la permeabilità della barriera è aumentata in età neonatale ed in processi
patologici (infiammazioni, traumi, neoplasie)
• alcune zone dell’encefalo sono prive di barriera ematoencefalica (Zona
chemocettrice o centro del vomito, neuroipofisi)
METABOLISMO
Reazioni di fase 1
Ossidazione
Riduzione
idrolisi
Reazioni di fase 2
Glucuronoconiugazione
Acetilazione
Metilazione
Sulfatazione
Coniugazione con glutatione
Esempi di farmaci attivi sul SNC con
metaboliti attivi
Farmaco
Metabolita attivo
Diazepam
Fluoxetina
Risperidone
Primidone
Oxcarbazepina
Desmetildiazepam, oxazepam
Norfluoxetina
9-idrossirisperidone
Fenobarbitale
Monoidrossiderivato
Biodisponibilità
• Frazione della dose somministrata di farmaco che passa nella
circolazione sistemica dopo somministrazione per una data via
Emivita
• Emivita o tempo di dimezzamento (t½) è il tempo necessario affinchè la
concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca della metà.
• Parametro cinetico di notevole utilità pratica:
- condiziona il tempo necessario per il raggiungimento dello stato stazionario o
“steady-state” (circa 4-5 emivite)
- consente di calcolare il tempo necessario affinchè un farmaco sia eliminato
dall’organismo
- consente di valutare l’intervallo appropriato tra una somministrazione e l’altra
- può costituire un elemento discriminante nella scelta di un farmaco
nell’ambito della stessa classe
Concentrazione plasmatica all’equilibrio (steady-state)
Emivita dei vecchi AEDs
Legame farmacoproteico
(%)
Emivita
(ore)
Metabolismo
Escrezione
renale
Fenobarbital
50
50-170
CYP2C9
25
Fenitoina
90
10-70
CYP2C9, CYP2C19
<5
Carbamazepina
75
5-20
CYP3A4
<5
Acido valproico
90
7-15
-ossidazione, UGT
<5
Etosuccimide
0
20-60
UGT
20
Farmacodinamica
Bersagli d’azione dei farmaci
attivi sul S.N.C.
• recettori
• canali ionici
• enzimi
• trasportatori
La trasmissione dell’impulso lungo il neurone
è di natura elettrica
La trasmissione dell’impulso a livello della sinapsi
è di natura chimica
Neurotrasmettitori classici e neuropeptidi
Amine
Aminoacidi
Peptidi ipofisari
Dopamina
GABA
ACTH
Noradrenalina
Glutammato
GH
Adrenalina
Aspartato
TSH
Serotonina
Glicina
Prolattina
Acetilcolina
Vasopressina
Istamina
MSH
Ormoni
circolanti
Ormoni
ipotalamici
CRH
GnRH
Somatostatina
TRH
Altri
Bradichinina
Peptidi oppioidi
Angiotensina
Dinorfina
Leptina
Ormoni
intestinali
Beta-endorfina
Androgeni
Colecistochinina
Neurotensina
Met-encefalina
Estrogeni
Gastrina
Sostanza P
Leu-encefalina
Ormoni tiroidei
VIP
Ossido nitrico
Neuropeptide Y
Tappe della trasmissione sinaptica
• Sintesi e trasporto
• Immagazzinamento
• Liberazione
• Inattivazione
• Interazione con i recettori
Tappe della trasmissione sinaptica
Sintesi
-
avviene ad opera di enzimi citoplasmatici sia nel corpo che a livello delle terminazioni
nervose
Immagazzinamento
-
il neurotrasmettitore viene immagazzinato all’interno di vescicole sinaptiche attraverso
un processo di trasporto attivo ad opera di proteine chiamate trasportatori delle
vescicole sinaptiche
-
sono state identificate 4 classi di trasportatori specifici per: amine biogene,
acetilcolina, glutamato e GABA/glicina
Liberazione
-
avviene per esocitosi calcio-dipendente delle vescicole sinaptiche
Blocco dei canali del calcio e del sodio come target di molti
farmaci antiepilettici
Tappe della trasmissione sinaptica
Interazione con i recettori
-
il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici
Inattivazione
-
ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per
azione di trasportatori specifici
-
degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o
sulla membrana postsinaptica
Tappe della trasmissione sinaptica
Interazione con i recettori
-
il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici
Inattivazione
-
ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per
azione di trasportatori specifici
-
degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o
sulla membrana postsinaptica
Trasportatori specifici per:
• Glutammato
• GABA
• Glicina
• Colina
• Dopamina
• Noradrenalina
• Serotonina
Tappe della trasmissione sinaptica
Interazione con i recettori
-
il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici
Inattivazione
-
ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per
azione di trasportatori specifici
-
degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o
sulla membrana postsinaptica
Enzimi del catabolismo delle
amine biogene:
• Mono-aminossidasi (MAO)
• Catecol-O-metil-transferasi
(COMT)
Inibitori della GABA-transaminasi ed epilessia
Inibitori delle colinesterasi e demenza
Gli inibitori della
colinesterasi
aumentano la
disponibilità di
acetilcolina nel
vallo sinaptico
Inibitori delle colinesterasi e miastenia
Trasmissione sinaptica e farmaci
Sintesi
•
Precursori: Levodopa
Immagazzinamento
•
Inibitori: Reserpina
•
Inibenti il rilascio: Antiepilettici, Tossina
botulinica
•
Agonisti: Agonisti dopaminergici
•
Antagonisti: Antipsicotici
•
Inibitori ricaptazione: Triciclici, SSRI
•
Inibitori enzimi catabolismo (MAO, COMT,
GABA-transaminasi, Ach-colinesterasi)
Liberazione
Interazione con i
recettori
Inattivazione
Variabilità nella risposta ai farmaci
attivi sul S.N.C.
Variabilità nelle concentrazioni plasmatiche di neurolettici
Cooper et al., 1982
Distribuzione delle concentrazioni di fenitoina in 53
pazienti trattati con la stessa dose
50


40


30


20
10
0

  
  








Schmidt et al., 1984
Fattori che influenzano la risposta ai farmaci
Genetici
Fisiologici
- enzimi metabolizzanti
- bersagli terapeutici
- età
- sesso
(recettori, canali ionici,
enzimi, trasportatori, ecc.)
FARMACOCINETICA
Risposta
FARMACODINAMICA
Patologici
Ambientali
- malattie epatiche
- malattie renali
- terapie concomitanti
- dieta
- fumo
- alcool
Variabilità nella risposta ai farmaci
attivi sul S.N.C.
Fattori genetici
Controllo genetico della risposta ai farmaci
Target farmacogenetici
• Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo
• Geni che codificano per i bersagli terapeutici
(recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.)
Enzimi metabolizzanti i farmaci
From: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999
CONTROLO GENETICO DEGLI ENZIMI
METABOLIZZANTI I FARMACI
• Rari fenotipi
- deficit della pseudocolinesterasi  succinilcolina
• Polimorfismo genetico
- CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
- N-acetiltransferasi  isoniazide, procainamide, idralazina
- Diidropirimidina deidrogenasi  fluorouracile
- Tiopurina metiltransferasi  mercaptopurina
- UDP-Glucuroniltransferasi  irinotecano
Potenziali consguenze cliniche del
polimorfismo genetico
PM
Tossicità
UM
Inefficacia terapeutica
CYP2C9 e fenitoina
Caso clinico
Una donna di 31 in trattamento con fenitoina (100 mg due volte al
giorno) presentò disartria, nistagmo, discinesia emifaciale sinistra e
confusione mentale
TDM: le concentrazioni plasmatiche di fenitoina rimasero al di sopra
di 100 g/ml per 3 giorni dopo la sopensione della fenitoina e solo
dopo 9 giorni rientrarono nel range terapeutico
Brandolese et al., 2001
Serum concentration
(mg/L)
100
10
|
0
|
|
2
|
|
4
|
|
6
|
|
8
Time (days)
|
|
10
|
|
12
|
|
14
CYP2C9 e fenitoina
Caso clinico
Una donna di 31 in trattamento con fenitoina (100 mg due volte al
giorno) presentò disartria, nistagmo, discinesia emifaciale sinistra e
confusione mentale
TDM: le concentrazioni plasmatiche di fenitoina rimasero al di sopra
di 100 g/ml per 3 giorni dopo la sopensione della fenitoina e solo
dopo 9 giorni rientrarono nel range terapeutico
Genotipo: CYP2C9*3/*3 (lenta metabolizzatrice per il CYP2C9)
Brandolese et al., 2001
Polimorfismo genetico dei recettori
• Recettore dopaminergico D3 e
discinesia tardiva da antipsicotici
• Recettore serotoninergico 5-HT2C
ed incremento ponderale da
antipsicotici
Variabilità nella risposta ai farmaci
attivi sul S.N.C.
Fattori fisiologici
Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano
Processo cinetico
Modificazione legata all’età
Effetto farmacocinetico
Assorbimento
 Flusso ematico gastrointestinale
 Motilità gastrointestinale
 Superficie di assorbimento
 Capacità secretoria
Trascurabile (per il minore effetto di
primo passaggio epatico possibile
un’aumentata biodisponibilita orale)
Distribuzione
 Massa corporea totale
 Percentuale di grasso
 Percentuale di acqua
 Albumina plasmatica
 1-glicoproteina acida
 Vd farmaci liposolubili
 Vd farmaci idrosolubili
  Quota libera
Metabolismo
 Massa epatica
 Flusso ematico epatico
 Attività enzimi metabolizzanti
 Emivita plasmatica
 Clearance
 Concentrazioni di steady-state
Escrezione
 Massa renale
 Flusso ematico renale
 Filtrazione glomerulare
 Funzionalità tubulare
 Emivita plasmatica
 Clearance
 Concentrazioni di steady-state
(farmaco e metaboliti idrosolubili)
Modificazioni farmacodinamiche nell’anziano
• SISTEMA COLINERGICO
 numero neuroni colinergici
 sintesi e rilascio di Ach
 densità recettori muscarinici
Effetti anticolinergici
centrali e periferici
• SISTEMA DOPAMINERGICO
 densità recettori D2
Effetti extrapiramidali
• SISTEMA ADRENERGICO
 produzione di AMPc
 densità recettori 
 responsività recettori 2
Minore responsività dei
barorecettori
Sunderland, 1998
Riflesso barorecettoriale ed età
Cusack et al., 1996
Variabilità nella risposta ai farmaci
attivi sul S.N.C.
Fattori patologici
Patologie che influenzano la risposta ai farmaci
• Malattie epatiche
• Malattie renali
Variabilità nella risposta ai farmaci
attivi sul S.N.C.
Fattori ambientali
Interazione farmacologica
Modificazione quantitativa o qualitativa
degli effetti di un farmaco causata
dalla precedente o contemporanea
somministrazione di altri (uno o più) farmaci
Favorevoli
Aumentata efficacia
Diminuita tossicità
Sfavorevoli
Diminuita efficacia
Aumentata tossicità
Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti
Induttori enzimatici
Induttori ad ampio spettro:
(CYP1A2, CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19,
UGT)
Carbamazepina
Fenitoina
Fenobarbitale
Induttori CYP3A4:
Oxcarbazepina
Felbamato
Topiramato (>200 mg/die)
Induttori UGT:
Lamotrigina (>300 mg/die)
Inibitori enzimatici
Acido valproico (UGT, CYP2C9)
Esempi di importanti interazioni di AEDs mediate da
inibizione metabolica
Inibitore
Farmaco
Eritromicina
Claritromicina
Carbamazepina
Destropropossifene
Isoniazide
Fenitoina
Fluoxetina
Fenobarbitale
Acido valproico
Lamotrigina
Farmaci le cui concentrazioni plasmatiche sono
diminuite in corso di terapia con AEDs ad azione
inducente
•
•
•
•
•
Antipsicotici
Antidepressivi
Benzodiazepine
Calcio-antagonisti
Anticoagulanti orali
•
•
•
•
•
Statine
Contraccettivi orali
Immunosoppressori
Antineoplastici
Antimicrobici
Individualizzazione della terapia
dose massima non tossica
Indice teraputico =
dose minima efficace
Monitoraggio delle
concentrazioni plasmatiche
TDM
Strategie per
l’individualizzazione
della terapia
Valutazione della capacità
metabolica individuale
Genotipizzazione
La sperimentazione clinica dei
farmaci nel S.N.C
Intervallo di tempo tra l’introduzione di un farmaco in
commercio e la scoperta di importanti reazioni avverse
Farmaco
Fenitoina
Carbamazepina
Acido valproico
Clozapina
Vigabatrin
Tacrina
Felbamato
Anno di
introduzione
1938
1962
1967
1972
1989
1991
1993
Reazione avversa
Osteomalacia
Anemia aplastica
Epatotossicità
Agranulocitosi
Difetti del campo visivo
Epatotossicità
Anemia aplastica
Anno di
scoperta
1962
1963
1977
1975
1997
1992
1994
La tragedia della talidomide:
pietra miliare della Farmacovigilanza
“Dear Sir,
In recent month I have observed that the incidence of multiple severe
abnormalities in babies delivered of women who were given the drug
thalidomide……………have any of your readers seen similar abnormalities who
have taken this drug during pregnancy?”
(McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358).
l’affidabilità dei test sugli animali
il comportamento dell’industria
farmaceutica
la necessità di sorvegliare i farmaci dopo
la loro commercializzazione
REGISTRAZIONE
Ricerca CLINICA
e svilupo registrativo
Ricerca e sviluppo
PRE CLINICO
POST MARKETING
surveillance
FASE I
Volontari sani : sicurezza, effetti biologici,
metabolismo, farmacocinetica
FASE II
Campione di pazienti : sicurezza, effetti
biologici, metabolismo, farmacocinetica
• PRESCRIZIONE
• SEGNALAZIONE REAZIONI
AVVERSE
• FARMACOVIGILANZA,
FARMACOSORVEGLIANZA
• FARMACOEPIDEMIOLOGIA
• STUDI DI MORTALITA’
• POPOLAZIONE
FASE III
Campione più ampio di pazienti
selezionati : sicurezza ed efficacia
BREVE TERMINE
LUNGO TERMINE
Studi nell’ animale : tossicità cronica, effetti sulla
riproduzione, teratogenicità
1- 3
anni
2-10
anni
FASE IV
Fasi dello sviluppo clinico di un farmaco
Fase
Soggetti
Numero
Caratteristiche
Disegni
Obiettivi
I
Volontari
sani
20-100
Aperto
Singolo, crossover
Tollerabilità,
cinetica
II
Pazienti
100-200
Aperto, cieco
Singolo, gruppi
paralleli
Efficacia,
tollerabilità
III
Pazienti
1000-3000 Cieco, a breve e Gruppi paralleli,
a lungo termine
Cross-over
Efficacia,
tollerabilità
IV
Pazienti
>10000
Aperto, a lungo
termine
Singolo, gruppi
paralleli
Efficacia,
tollerabilità,
farmacovigilanza
Limiti delle sperimentazioni pre-marketing
Ridotto numero di
pazienti (< 3000)
Impossibiltà di
scoprire reazioni
avverse rare
Protocolli sperimentali
rigidi
Esclusione di
sottogruppi della
popolazione
Durata limitata
(max. 1-2 mesi)
Impossibilità di
scoprire reazioni
avverse ritardate
Farmaci attivi sul S.N.C. ritirati dal commercio per
reazioni avverse
•
Zimelidina
sindrome di Guillain-Barrè
• Nomifensina
anemia emolitica
•
Remoxipride
anemia aplastica
•
Amineptina
abuso con episodi di acne
macrocistica
•
Sertindolo
prolungamento del tratto QTc
con casi di morte improvvisa
•
Tolcapone
epatotossicità
Farmaco
Verifica dell’efficacia e della
tollerabilità
- Rilevazione ed identificazione delle reazioni
avverse
- Completamento del profilo di efficacia
Valutazione dell’impatto
sociale
- Studio dei benefici, dei rischi e dei
costi sociali
- Individuazione di nuove indicazioni
- Scoperta di nuove interazioni farmacologiche
Valore terapeutico
Esempi di nuove indicazioni scoperte dopo la
commercializzazione di alcuni farmaci attivi sul SNC
Farmaco
Indicazione
Fenobarbitale
Clorpromazina
Imipramina
Diazepam
Amantadina
SSRI
Carbamazepina
Valproato
Olanzapina
Epilessia
Schizofrenia
Depressione
Stato epilettico
M. di Parkinson
DAP, DOC
Disturbo bipolare
Disturbo bipolare
Disturbo bipolare
La scheda di
segnalazione