Malattie della
mielina
Sclerosi Multipla
Patologia demielinizzante infiammatoria
multifocale del SNC a verosimile
patogenesi autoimmune
1. Malattie demielinizzanti (SM)
Distruzione della mielina normalmente
costituita
2. Malattie dismielinizzanti
Errore di sintesi o di metabolismo
La mielina
75% lipidi:
20-25% proteine






PLP (proteina proteolipidica) 50%
MBP (proteina basica della mielina) 30-35%
MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5%
MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.)
0.05%
a B-cristallina
CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)
Epidemiologia







Prevalenza
Nord America >200/100,000
Nord Europa 100/100,000
Regioni tropicali 5/100,000
Italia 50/100,000
(incidenza 2-4 casi 100,000 abitanti per anno)
F/M = 2-3/1
Picco massimo di incidenza 30 anni
>30 casi
5-25 casi
< 5 casi
Europa centro-settentrionale
(>46° latitudine)











Prevalenza
Casi/100,000
Norvegia:
31
Islanda
60
Finlandia
92
Svezzia
52
UK
96-144
Olanda
54
Germania
43-108
Polonia
43-62
Cecoslovaccha
51-89
Ungheria
32-79
Svizzera
110
Incidenza
Casi/100,000
1.9-5.5
2.7
2.3-3.3
2.5
4.7-7.2
3.3
1.9-3.9
2.2
/
0.8-3.2
/
Europa Meridionale
(36°-46° latitudine)










Prevalenza
Casi/100,000
Bulgaria
30
Croazia
28-122
Francia
58-58
Grecia
29
Romania
26
Slovenia
83
Spagna
33-57
Italia continentale 21.5-69.4
Sardegna
60-143
Sicilia
52.3-120.2
Incidenza
Casi/100,000
/
5.9
/
1.8
/
2.9
2.1-3
1.4-2.1
3.4-6.4
2.3-5.7
Da G. Rosati: The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update
Neurol Sci (2001) 22:117-139
SM in Sicilia
Prevalenza (PD) Incidenza









Enna (Dean G. 1975)
Enna (Grimaldi L.2001)
Caltanissetta (Savettieri G. 1981)
Agrigento (Dean G. 1975)
Monreale (Savettieri G. 1980)
Monreale (Savettieri G .1991)
Catania (Nicoletti A. 2001)
Catania (Nicoletti A. ****)
Bagheria (Savettieri G .2000)
53.2 (1975)
120 (1995)
/
5.7 (86-95)
51.0 (1981)
/
32.0 (1975)
/
43.3 (1980)
/
72.4 (1991)
3.3 (81-91)
58.5 (1995)
2.3 (75-95)
90.0 (2000)
5.5 (90-00)
/
4.4 (85-94)
Eziopatogenesi
Fattori genetici
 HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1
 Fattori ambientali (migrazione)
 Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes,

retrovirus, JC etc)
Anatomia patologica



Placca acuta attiva = edema e flogosi
Placca cronica attiva = demielinizzazione
Placca cronica silente = gliosi astrocitaria
E caratteristica la presenza di un infiltrato
infiammatorio con cellule di tipi istiociticomacrofagico, linfociti T e plasmacellule in sede
perivascolare ed alla periferia della placca attiva,
acuta o cronica.
Placche di demielinizzazione
Sede = corpo calloso e sb peiventricolare
e cervelletto
 Sede perivasale
 Da meno di un millimetro a qualche
centimetro

Eziopatogenesi
Attivazione dei linfociti T (CD8+) al livello
periferico
 Migrazione attraverso la BEE
 Formazione di infiltrato infiammatorio
 Danno alla mileina

MS Pathogenesis
Autoreactive T Cells
Danger Signal or
Trigger
T
T
T
T
T
Activation, Differentiation,
Clonal Expansion
Adhesion/Attraction
T
Periphery
Transmigration
T
BBB
B
Antibodies
IFN-
T
Local Reactivation
CNS
APC
M
NO
TNF-a
APC
Release of Cytokines;
Recruitment of M
T
TNF-a
Demyelination and Axon Loss
Adapted with kind permission from Prof. R. Hohlfeld.
Patogenesi della SM













Attivazione cellule T periferiche specifiche per PBM
Linfociti T attivati aumentano l‘espressione delle molecole di adesione sulle
cellule endoteliali della BEE (integrine, V-CAM), che consentono al linfocita di
aderire alle cellule endoteliali. Processo mediato da citochine pro-infiammatorie
TNFa INF etc.)
Legame delle integrine con le controparti presenti sui linfo-monociti (I-CAM)
Liberazione di enzimi litici (metallo-proteasi, gelatinasi)
Scissione delle giunzioni endoteliali
Alterazione della BEE
Diapedesi delle cellule immunitarie
Cellule T attivate rilasciano citochine pro-infiammatorie (INF, TNFa etc.)
Macrofagi perivascolari e microglia agiscono come cellule presentanti l’antigene
ai linfociti T (componenti mieliniche legate al complesso maggiore di
istocompatibilità II) portando alla proliferazione dei Linfociti T.
T citotossici, macrofagi, microglia producono citochine pro-infiammatorie che
attaccano gli oligodendrociti. (Demielinizzazione)
Cellule T stimolano le cellule B a produrre anticorpi contro i componenti della
mielina
Interazione antigene anticorpo, rilascio di complemento, stimolazione dei fagociti
e lisi degli oligodendrociti
Ulteriore alterazione della BEE
Mielina ed autoimmunità


75% lipidi:
PLP (proteina proteolipidica) 50%
Nel caso della Sm la risposta immunitaria nei confronti della PLP non
sembra essere l’evento primario nella patogenesi della malattia

MBP (proteina basica della mielina) 30-35%
La risposta T linfocitaria alla MBP comporta una produzione citochinica di
tipo Th1 (INF gamma, TNF alfa IL2)

MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5%
Non è implicata nella SM

MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.) 0.05%
Da molti ritenuta il principale target primario dell’autoimmunità


a B-cristallina
CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)
Citochine e SM









I linfociti T CD4+ e CD8+
T helper 1 (Th1)
secernono:IL-2 INF TNF
Stimolano la produzione di altre citochine Th1
Bloccano le Th2
Favoriscono l’espansione clonale di linfociti T
Citotossici
Mediano le reazione di ipersensibilità ritardata.
T helper 2 (Th2)
Producono: IL-4 IL-5 IL-10 e IL-13
Inducono la sintesi di IgE
Mediano le reazioni allergiche
La doppia natura
dell’infiammazione nella SM
Pro-infiammatoria e
fattori neurotossici








Th1 cytokines
TNF-a
IL-1
Nitric oxide
Reactive oxygen species
Glutamate
Antibodies and complement
Cell-mediated neurotoxicity
DANNO TESSUTALE
Anti-infiammatoria e
fattori neuroprotrttivi




Th2 cytokines
TGF-
IL-1
Neurotrophic factors
– BDNF
– NGF
– NT-3
– CNTF
– GDNF
PROTEZIONE TESSUTALE
MS: A Disease of Severe Myelin,
Axonal, and Neuronal Losses
Normal White Matter
Plaque
Lymphocytes
Neurons
Myelin
Axons
Astrocytes
Adapted with kind permission from Dr. W. Brück.
Macrophages
Axonal Damage in MS
Terminal axonal ovoids
Nonphosphorylated neurofilaments
64 m
Adapted with permission from Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278-285.
45 m
Eziopatogenesi
•
•
•
•
Fattori genetici
HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1
Fattori ambientali (migrazione)
Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes,
retrovirus, JC etc)
Fattori dell’ambiente fisico, biologico, sociale
Fattori A
Fattori B
Fattori C
Trigger
Suscettibilità
Genetica
Fattori in grado
di modulare il decorso
Geni
Multipli
Età
critica
A
Età
critica
B
Infanzia Adolescenza
Età
critica
C
Età adulta
SM
Conclamata
INTERAZIONE MULTIFATTORIALE TRA INFLUENZE
AMBIENTALI E GENETICO-RAZZIALI NELLA EZIOLOGIA
DELLA SCLEROSI MULTIPLA: PRINCIPALI FATTORI DI
RISCHIO
Fattori intrinseci all’individuo
Razza
Predisposizione genetica
Età
Sesso
Familiarità
Genitura
Fattori dell’ambiente biologico
Agenti infettivi e virus in particolare
Dieta e nutrizione
Traumi
Interventi chirurgici
Contatti con animali
Vaccinazioni-immunizzazioni
Gravidanze
Fattori dell’ambiente fisico
Fattori dell’ambiente sociale
Latitudine
Altitudine
Clima
Agenti ambientali
Composizione delle acque e del suolo
Classe sociale e scolarità
Condizioni igienico-sanitarie
Occupazione
Esposizione ad agenti tossici
nell’ambiente di lavoro
Ipotesi infettiva: ruolo del EBV






US Cohort (US Army)
Prospective nested case-control study
(83 casi e 166 controlli)
RR19.7 (95%CI2.2-174) (VCA)
RR 33.9 (95% 4.1-283) (EBNA)
Nessuna associazione per CMV
Nessuna associazione per Chlamydia pneumoniae*
Levin LI et al., JAMA 2003
*Munger KL Neurology 2004
Ipotesi infettiva: ruolo del EBV


Northern Sweeden Health and Disease
(NSHDS)
Prospective nested case-control study
(73* prospective cases; 161 retrospective cases)

*OR 4.2 (95%CI 1.9-11) (EBV-EBNA)
*OR 2.3 (95%CI 1.0–5.1) (HH6)
*OR 11 (95%CI 1.5--75) (EBV-EBNA) (< 5 anni)
*OR 12 (95%CI 1.8–76) (HH6) (< 5 anni)

Nessuna associazione per HSV, VZV Morbillo,



*Sundstrom Neurology 2004
Quadro clinico






Interessamento dei nervi cranici
Disturbi motori
Disturbi sensitivi
Disturbi della coordinazione e dei movimenti
Disturbi sfinterici e sessuali
Altri
Sintomi d’esordio






Ipostenia
Neurite Ottica
Parestesie disestesie
Sintomi cerebellari
Diplopia vertigini, disturbi della minzione
Manifestazioni parossistiche o psichiche
30%
22%
18%
15%
10%
5%
Esordio della malattia
• Disturbi motori
Più frequente negli esordi tardivi (46% >40 anni)
• Disturbi sensitivi
Meno frequente negli esordi precoci
• Disturbi cerebellari 15%
• Neurite ottica
20-25% <20 anni
16-18% 20-40 anni
Si riduce dopo i 40 anni
• Diplopia
più frequente negli esordi precoci
Altri sintomi d’esordio (<10%)
• Nevralgia del trigemino
• Disturbi parossistici di altra natura
• Lesioni dei nervi cranici oltre n.ottici ed
oculomotori
• Manifestazioni epilettiche
• Disturbi urogenitali
• Disturbi delle funzioni cognitive e della sfera
affettiva
Modalità d’esordio

Monosintomatico (2/3 casi);
più frequente negli esordi tardivi (paraparesi
spastica progressiva)

Acuto-Subacuto
(70% dei casi ad esordio giovanile)

Progressivo
(frequente negli esordi tardivi)
Evoluzione







Fatica
Disturbi urogenitali
Disturbi intestinali e della funzione sfinterica
anale
Dolori
Epilessia
Disturbi parossistici
Disartria e disfagia
Che cos’è una esacerbazione o
ricaduta






Comparsa di nuovi sintomi o ricomparsa di
sintomi pregressi
Aggravamento di sintomi preesistenti
Durata superiore alle 24 ore
Le ricadute devono essere separate da almeno
1 mese
Esclusione di pseudoattacchi
Frequenza delle ricadute 0.6 annue (0.9 RR e
0.6 RP)
Decorso

Ricadute e remissioni (RR) 30%
Progressiva e a ricadute (PR)
10%
Secondariamente progressiva (SP) 25%
Primariamente –progressiva (PP)
<20%

Varianti benigne



15%
(EDSS 3.5 dopo 10 15 anni)

Varianti maligne
5%
70
60
50
40
%
RR
RP
PP
30
20
10
0
<20
20-40
>40
Età all'esordio
Passaggio a forme
secondariamente progressiva
Età media 38 anni
 1-5 anni dall’esordio: 12.1% SP
 6-10 anni dall’esordio: 41.3%
 11-15 anni dall’esordio: 57.6%

Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Sistemi Funzionali
Punteggi

FP (piramidale)
FC (cerebellare)
FT (Trocoencefalico)
FS (Sensitivo)
FSf (Sfinterico)
FV (Visivo)
FM (Mentale)
Altro*
Spasticità
0-6
0-5
0-5
0-6
0-6
0-6
0-5
0-1
0-3

EDSS
0-10








Disabilità




E’ variabile ma in relazione alla durata di malattia.
EDSS = 3 (segni di disfunzione neurologica senza
effetti sull’autonomia)
1/3 casi tra 2-7 anni
1/3 casi entro i 2 anni
1/3 casi oltre i 7 anni
(Mediamente entro i 7 anni )
EDSS = 6 (severa limitazione dell’autonomia)
9-15 anni.
Inflammation and Axonal Loss
in MS
Repairing-Remitting
Secondary Progression
Clinical Disability
Clinical
Threshold
Brain Volume
Inflammation
Axonal Loss
Frequent inflammation,
demyelination, axonal
transection, plasticity,
and remyelination
Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.
Continuing inflammation,
persistent demyelination
Infrequent inflammation,
chronic axonal
degeneration, gliosis
Aspettative di vita
Sopravvivenza media > 25 anni
 Morte per cause correlate alla disabilità
ma indipendenti dalle lesioni neurologiche

(broncopolminiti, polminiti ab ingestissepsi etc)
Prognosi

Fattori prognostici positivi


Esordio giovanile
Sintomi monofocali
Interessamento troncale e n.ottico
Sintomi sensitivi
Recupero totale
>tempo intercorrente tra i primi due attacchi

Fattori negativi

Esordio tardivo
Precoce interessamento cerebellare o piramidale
Esordio multifocale






Indagini paracliniche
TC encefalo
 RMN
 Potenziali evocati (PEV, BAEP, SEP)
 Liquor (IgG index; Bande oligoclonali)

Risonanza Magnetica Nucleare




Percentuale di positività 90% dei casi definiti
Più bassi i valori di specificità.
I focolai di demielinizzazione appaiono
iperintensi in T2 e DP prevalentemente
disposti attorno i ventricoli laterali, possono
confluire. Evidenziabili lesioni anche a livello
del tronco e del midollo
L’impiego di gadolinio (contrasto
paramagnetico) fornisce elementi utili sulla
dimostrazione di placche con rottura di
barriera permettendo un giudizio sul grado di
attività
Potenziali evocati

PEV

Permette lo studio delle vie ottiche ed il riscontro di
lesioni silenti dimostrando la disseminazione spaziale
Alterati 60-80% casi (Aumento di latenza dell’onda
P100)


BAEP


Utili nell’evidenziare lesioni tronco-encefaliche
Alterati nel 40-60% di casi
40% casi asintomatici per lesioni del tronco encefalo
Anomalie polimorfe ad eccezione dell’onda I

PESS

Esplorano l’integrità del midollo e del troncoencefalo
Alterati solo nel 60% dei casi



Alterazione del CSF
Presenza di bande oligoclonali IgG 95%
 Aumento dell’indice di Link
90%
 Aumento delle IgG/albumina
80%
 Aumento delle IgG/proteine tot
70%
 Aumento delle IgG
60%
 Modesta pleiocitosi
50%
 Modesta proteinorrachia
30%

Criteri di Poser (1983)
SM clinicamente definita
 SM clinicamente probabile
 SM definita con supporto di laboratorio
 SM probabile con supporto di laboratorio

Criteri di Mc Donald (2000)
Obbiettivo primario: dimostrazione
della disseminazione nel tempo e nello
spazio delle lesioni.
Criteri di Mc Donald (2000)
PRESENTAZIONE CLINICA


2 o + attacchi; evidenza clinica
obbiettiva di due o + lesioni
2 o + attacchi; evidenza clinica
obbiettiva di 1 lesioni
DATI AGGIUNTIVI NECESSARI

Nessuno

Disseminazione spaziale dimostrata
alla RMN
o
2 o più lesioni alla RM suggestive
per SM e positività al LCR
o
attendere un nuovo attacco
coinvolgente una sede diversa
Criteri di Mc Donald (2000)
PRESENTAZIONE CLINICA
DATI AGGIUNTIVI NECESSARI

1 attacco; evidenza clinica di 2 o
più lesioni

Disseminazione temporale
dimostrata con RM
o
secondo attacco clinico

1 attacco; evidenza clinica
obiettiva di 1 lesione
presentazione monosintomatica
sindrome clinicamente isolata

Disseminazione spaziale dimostrata
alla RMN
o
2 o più lesioni alla RM suggestive
per SM e positività al LCR con
disseminazione temporale
dimostrata con RM
o
secondo attacco clinico
Criteri di Mc Donald (2000)
DATI AGGIUNTIVI NECESSARI
PRESENTAZIONE CLINICA


Progressione neurologica
insidiosa suggestiva per SM
Liquor positivo e disseminazione
dimostrata ad:

a) 9 o + leioni in T2
 b) 2 o + llesioni midollari o
 c) 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare
 d) ???
o
PEV alterati associati a 4-8 lesioni
cerebrali, o con meno di 4 lesioni
più una lesione midollare alla RM e
disseminazione temporale
dimostrata alla RM
o
Progressione continua per 1 anno
Histopathologic Correlates of Black Holes
T1 Hypointensity Directly Correlates to Degree of
Axonal Loss
Bodian
axonal density
1. Strongly
hypointense
20%
2. Mildly
hypointense
60%
3. NAWM
Reprinted with permission from Noseworthy JH et al.
N Engl J Med. 2000;343:938-952.
100%
Reprinted with permission from van Waesberghe JH
et al. Ann Neurol. 1999;46:747-754.
Neuronal Dysfunction Viewed
by MRI
Atrophy
Control
MS Patient
Adapted with permission from van Walderveen MA et al. Ann Neurol. 1999;46:79-87.
Pathogenic Pathways
Potential Treatment Strategies
Intact CNS
Anti-inflammation
Inflammation
Axon Protection
Demyelination
Axonal Damage
Adapted with permission from Rieckmann P, Maürer M. Curr Opin Neurol. 2002;15:361-370.
Terapie patogenetiche
(Immunosoppressori ed immunomodulatori)
Interferone beta umano ricombinante
 Copolimero-1
 Azatioprina
 Methotrexate
 Ciclofosfamide
 Mitoxantrone

Terapie immunomodulanti
Interferone beta
 Immunoglobuline
 Copolimero-1
 Terapie combinate

Interferone beta



Avonex (IFN-1a): 6MU (30g) i.m. sett.
Rebif (IFN-1a): 6MU (22g) o 12 MU (44g)
s.c 3 volte sett.
Betaferon (IFN-1b): 8 MU s.c.a giorni alterni.
Effetti collaterali: sindromepseudinfluenzale, aumento degli enzimi epatici,
depressione leucopenia, anticoerpi anti
tiroide
Efficacia: Riduzione del relapse rate (0.4 0.6) lieve progressione di malattia all’EDSS
Copolimero-1
o Glatiramer acetato


Sale acetato di una mistura di polipeptidi sintetici
Somministrazione 20mg/die s.c.
Efficacia: sovrapponibile all’IFN
Effetti collaterali: Reazioni locali; crisi pseudoanginose dopo la somministrazione che si
risolvono spontaneamemte dopo circa 15 min.
Immunosoppressori





Azatioprina: 2.5 mg/kg/die
Ciclofosfamoide: 1-2g/m2 di superficie
corporea mese
Mitoxantrone: 20mg al mese associato ad 1 g
ev di metilprednisolone
Methotrexate: 7.5-10 mg settimana
Irradiazione
Trattamento delle ricadute
Bolo steroideo
 MP 1 gr diluito in 500 ml di fisiologica in 12 ore per 5 gg consecutivi associato ad un
gastroprotettore
 Progressiva riduzione nei successivi 10 gg

Terapie sintomatiche
Bolo steroideo
 Terapia per la spasticità
 Terapia della fatica
 Terapia del tremore
 Fenomeni parossistici
 Disturbi sfinterici

Terapie sintomatiche

Terapia per la spasticità
(Baclofene, Dantrolene, Tizanidina, Gabapentim,
Benzodiazepine)

Terapia della fatica
(4-aminopiridina, amantadina, Pemolina)

Terapia del tremore
(Benzodiazepine, Valproato di sodio, primidone,
propanololo)

Fenomeni parossistici

Baclofene, CBZ, Difenilidantoina Gabapentim)
Terapie sintomatiche

Disturbi della minzione:
- Alterazione del riempimento
- Alterazione dello svuotamento
- Combinazione dei due tipi


Disturbi sessuali
Disturbi intestinali
Malattie demielinizzanti

Malattia di Schilder
Diffusa demielinizzazione e gliosi dei centri
semiovali. Forme infantili co disturbi visivi,
psichici, convulsività e s.i.e.
Neuromielite ottica acuta di Devic
 Sclerosi concentrica di von Balò

Aree concentriche di demielinizzazione

Sclerosi Multipla fulminante tipo Marburg
Sclerosi Multipla
Patologia infiammatoria demielinizzante,
multifocale sia temporalmente sia
spazialmente del sistema nervoso centrale
a verosimile patogenesi autoimmune
Malattie dismielinizzanti
Leucodistrofie






Geneticamente determinate
Alterazione della sintesi o del metabolismo della mielina
Alterazioni simmetriche e diffuse della SB
Decorso progressivo e multifocale
deterioramento mentale progressivo
ritardo o arresto sviluppo psicomotorio
Classificazione LD a difetto metabolico noto
Malattia
Ereditarietà
Deficit metabolico
M. Di Krabbe
AR
Galattosilceramide-galattosidasi
LD metacromatica
Adrenoleucodistrofia
M. Di Zellweger
M. Di Canavan
M. Di PelizaeusMerzbacher
AR
R X-Link.
AR
AR
X-Link
Arilsulfatasi A
Enz. perossisomiali
Enz. perossisomiali
Aspartato ciclasi
Prot. proteolipidica