Capitolo 58
MS and other inflammatory
demyelinating disorders of the CNS
E-book dott.ssa Tavazzi
Caratteristiche anatomopatologiche della SM
•
Lesione tipica della SM è la placca (figura): area di
demielinizzazione con moderato coinvolgimento anche della
componente assonale
•
Caratteristiche della placca:
–
1-2 cm di diametro medio
–
tendenza alla confluenza in fase più avanzata di malattia
–
distribuzione perivenulare
–
localizzata preferenzialmente in regione periventricolare, infratentoriale e midollare
–
in fase acuta infiltrato infiammatorio vario, prevalentemente rappresentato da linfociti T, macrofagi (soprattutto
nel centro della placca) e qualche rara plasmacellula. Sono inoltre presenti astrociti reattivi e riduzione degli
oligodendrociti con conseguente demielinizzazione all’interno della placca e integrità o aumento degli
oligodendrociti al bordo della placca (probabile tentativo di rimielinizzazione)
–
eterogeneità delle lesioni, classificate in 4 distinti pattern: i primi due (I e II) caratterizzati prevalentemente da
infiammazione, il tipo III e IV da massiva distruzione degli oligodendrociti
•
Formazione della placca: il target primario del sistema immunitario disreattivo non è noto, ma pare
probabile sia la mielina o l’oligodendrocita
•
La formazione della placca implica meccanismi di danno “cellulare” (macrofagi) e “umorale”, con la
produzione di numerose citochine proinfiammatorie, TNFalfa, complemento.
•
La placca in fase cronica è caratterizzata da danno assonale, proliferazione astrocitaria, assenza di
oligodendrociti, scarsi macrofagi sparsi all’interno della lesione
Eziologia della SM
• Autoimmunità
– Meccanismo di “molecular mimicry”: numerosi peptidi virali e
batterici hanno importanti similitudini strutturali con proteine della
mielina
– Infezione del SNC, con conseguente danno tissutale, rilascio in
periferia di antigeni che reagiscono con linfociti T autoreattivi
• Infezioni virali
– Nessun agente infettivologico riconosciuto finora come
responsabile della malattia
– Alcuni tra gli agenti eziologici che hanno suscitato maggiore
interesse: EBV, HHV6, Chlamyidia pneumoniae
Caratteristiche epidemiologiche della SM
• Età media e mediana di insorgenza della forma
remittente-recidivante: 29-32 anni
• Età media di insorgenza della forma primaria
progressiva: 35-39 anni
• ♀:♂= 1,77:1
• Distribuzione geografica:
– aree ad alta prevalenza (60/100.000): Europa, Nord America,
Canada meridionale, Nuova Zelanda
– aree a media prevalenza: Stati Uniti meridionali, bacino del
Mediterraneo, Australia e popolazione bianca del Sudafrica
– aree a bassa prevalenza: Sud America, Messico, maggior
parte di Asia e Africa
Sintomatologia clinica – 1
• Caratterizzata da estrema variabilità in termini sia di numero
di ricadute sia di sistema funzionale coinvolto
• Dipendente principalmente da blocchi di conduzione nelle
aree demielinizzate o caratterizzate da danno assonale
• I deficit cognitivi sono più frequenti di quanto si pensasse (3465% pazienti) e riguardano principalmente la memoria
recente, l’attenzione e la velocità di elaborazione delle
informazioni (information speed processing)
• I disturbi del tono dell’umore sono frequenti, più che in altre
malattie croniche, a suggerire una componente organica del
problema. Alcuni dati indicano una comorbilità tra disturbi
bipolari e SM
Sintomatologia clinica – 2
•
Sistema visivo: l’occorrenza di neurite ottica (NO) monolaterale è
frequente nella SM. È caratterizzata da calo dell’acuità visiva associato
a dolore durante i movimenti del globo oculare. Se la NO coinvolge il
capo del nervo, un rilievo frequente è edema del disco ottico (++ in età
pediatrica), ma la forma più frequente è retrobulbare, con esame del
fundus oculi normale in fase acuta e con pallore del disco ottico in fase
tardiva, per la perdita assonale. Il campo visivo mostra generalmente
uno scotoma centrale. Il 90% dei pazienti recupera completamente
l’acuità visiva dopo un attacco di NO, in un periodo compreso tra 2 e 6
mesi
•
Sistema sensitivo: quasi sempre coinvolto nel corso della malattia. I
sintomi rispecchiano la sede delle lesioni (spino-talamiche, colonne
posteriori, emergenza delle radici dorsali). I disturbi più
frequentemente lamentati sono riduzione della sensibilità vibratoria e
propriocettiva e ipoestesia tattile e dolorifica con distribuzione distale ai
4 arti
Sintomatologia clinica – 3
• Sistema motorio: prevalentemente coinvolti gli arti inferiori con
paraparesi/plegia e spasticità generalmente asimmetriche. I riflessi
osteotendinei sono aumentati ed è frequente il riscontro di clono
inesauribile del piede. Nelle fasi avanzate di malattia è possibile
riscontrare anche deficit ai muscoli del tronco che condiziona
l’assunzione di posizioni scorrette.
• Sistema cerebellare: il suo coinvolgimento risulta in disartria,
disequilibrio, dismetria e difficoltà nei movimenti fini
• Sfinteri e funzione sessuale: il disturbo più frequente è rappresentato
da sensazione di urgenza minzionale in fase più precoce di malattia,
mentre negli stadi più tardivi il sintomo più frequente è l’incontinenza
urinaria. Le infezioni delle vie urinarie, come conseguenza di ristagno
vescicale, sono frequenti. La stitichezza è più frequente
dell’incontinenza fecale. La disfunzione sessuale è frequente
(disfunzione erettile, raramente ipo- o anorgasmia)
Criteri diagnostici della SM
• Primi criteri diagnostici codificati da Schumacher (1965)
• Nel corso degli anni, numerose revisioni dei criteri con
l’inclusione di strumenti più sensibili (risonanza magnetica) e
con elementi che facilitassero il raggiungimento di una
diagnosi in tempi più brevi
• Unico elemento costante: la necessità di dimostrare la
disseminazione della malattia nello spazio (più sistemi
funzionali coinvolti) e nel tempo (più episodi di malattia
dimostrabili clinicamente o strumentalmente)
• Sindrome clinicamente isolata (CIS): unico elemento clinico
fortemente suggestivo per SM con lesioni multifocali alla RM
Diagnosi differenziale della SM
• Un singolo evento che coinvolga un
unico sistema funzionale pone il
problema della diagnosi differenziale
verso numerose malattie di natura
proliferativa, vascolare e infettiva
• Un decorso progressivo deve porre il
sospetto di deficit di vitamina B12,
disordini spino-cerebellari, leucodistrofie
e compressioni midollari
• Il problema principale è la diagnosi
differenziale verso forme infiammatorie
(tabella), come il lupus eritematoso
sistemico, la malattia di Behçet o la
sarcoidosi, ma esistono manifestazioni
sistemiche oppure caratteristiche di RM o
di laboratorio che aiutano a differenziare
le varie forme
Decorso di malattia
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Ricaduta: comparsa acuta o subacuta di segni o sintomi che perdurino almeno 24
ore. La frequenza annua è altamente variabile (dipende dal tipo di popolazione e
dalla frequenza delle osservazioni cliniche, essendo maggiore negli studi clinici), con
una media di 0,4-0,6/anno
I decorsi possibili di malattia sono:
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remittente-recidivante (55%): presenza di ricadute con recupero completo e parziale, in assenza di
progressione di malattia negli intervalli di tempo tra una ricaduta e l’altra
secondariamente progressivo (31%): forma inizialmente remittente-recidivante che inizia a
progredire lentamente, con o senza occasionali ricadute, remissioni parziali o plateaux
primariamente progressivo (9%): progressione fin dall’esordio di malattia
progressivo-recidivante (5%): progressione dall’esordio di malattia con presenza di ricadute, con o
senza recupero completo
SM benigna: funzionalità conservata in tutti i sistemi dopo 15 anni di malattia
SM maligna: decorso rapidamente progressivo con rapida disabilità o morte in un
breve intervallo di tempo dall’esordio
La disabilità nelle varie fasi di malattia viene quantificata tramite una scala composta,
la Expanded Disability Status Scale (EDSS), con un punteggio compreso tra 0 e 10.
Dal punteggio 4 in poi il sistema motorio ha un peso significativamente maggiore
Fattori che influenzano il decorso di malattia:
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infezioni virali: aumento della frequenza delle ricadute
gravidanza: durante i 9 mesi di gravidanza il numero di ricadute è ridotto, mentre la frequenza degli
episodi aumenta nei 3 mesi successivi al parto. Globalmente, la gravidanza non modifica la
prognosi a lungo termine della malattia
Prognosi della SM
• Sesso: le donne hanno un decorso più favorevole
• Età: l’esordio in età tardiva è associato a una
prognosi più sfavorevole
• La forma RR è a prognosi migliore della forma PP
• L’esordio con coinvolgimento del sistema sensitivo o
NO ha una prognosi più favorevole di quello con
sintomi attribuibili al sistema piramidale
Diagnosi di SM
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RM: presenza di lesioni iperintense nelle sequenze pesate in T2 in aree
ritenute tipiche di malattia (periventricolare, corpo calloso, centro
semiovale, regioni infratentoriali). Le lesioni, inizialmente piccole e con
distribuzione perivenulare (Dawson’s fingers), più avanti tendono a
coalescere. In fase acuta è presente impregnazione contrastografica (il
mdc usato è il gadolinio), in fase avanzata un reperto tipico sono i
cosiddetti buchi neri (lesioni ipointense nelle sequenze pesate in T1),
espressione di danno tissutale irreversibile. Sono continuamente in
sviluppo sequenze più sensibili nei confronti delle lesioni.
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Esame del liquor: l’esame chimico-fisico è normale. Il reperto tipico,
presente nell’85-95% dei pazienti con SM, è costituito dalle bande
oligoclonali, espressione di attivazione del sistema immunitario.
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Potenziali evocati: i PE somato-sensoriali sono anomali nel 65-80% dei
pazienti. Più del 90% dei pazienti presenta PE visivi anomali. I PE
acustici sono anomali nel 50-65% dei pazienti.
ADEM
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Sindrome demielinizzante infiammatoria del SNC post-infettiva o postvaccinica
Frequentemente monofasica
Caratteristiche istopatologiche: infiammazione perivascolare, edema,
demielinizzazione
Forma post-vaccinica frequentemente associata a vaccinazione
antimorbillosa (1:400-1:1000)
Forma idiopatica: frequente coinvolgimento del sensorio, ipertermia,
possibile coinvolgimento multifunzionale. Recupero più rapido e completo
della SM. Frequenti prodromi infettivi.
RM: presenza di lesioni multifocali caratterizzate da simultanea
impregnazione contrastografica
Liquor: bande oligoclonali usualmente assenti. Modesta linfocitosi
pleocitaria e proteinorrachia
Trattamento: steroidi ad alte dosi ev. Immunosoppressori e plasmaferesi
possono essere utilizzati nei casi non responsivi agli steroidi
Altre forme demielinizzanti infiammatorie
• Leucoencefalite acuta emorragica: variante iperacuta a
prognosi grave di ADEM. Esordio multifocale con
ottundimento del sensorio e crisi epilettiche. Liquor con
caratteristiche infiammatorie. Dal punto di vista istopatologico,
vasculite necrotizzante. Terapia (efficacia dubbia): steroidi
• Forme ricorrenti di ADEM: più frequenti in casistiche
pediatriche
• Forme “site-restricted”:
– mieliti trasverse acute o subacute: 37% dei pazienti riferisce un
precedente episodio febbrile. Sintomi iniziali più frequenti sono
parestesie, rachialgia, deficit motorio agli arti inferiori
– neurite ottica: monolaterale più frequente nella SM, bilaterale più
frequente nella neuromielite ottica
– cerebellite: conseguente a diverse infezioni virali (varicella). Prognosi
eccellente