ALTERAZIONI DEL CITOPLASMA: ACCUMULI INTRACELLULARI
Acqua ed elettroliti (per alterazioni di membrana o dell’osmolarità)
Lipidi
 Trigliceridi (Steatosi)
 Esteri del colesterolo
Carboidrati
 Glicogeno
 Glucosio
Aminoacidi e derivati
Pigmenti




Altri
Antracosi
Siderosi
Emosiderosi
Lipofuscina (Intravescicolare)
Rame
Rigonfiamento idropico di epatociti
Rigonfiamento di cisterne del reticolo endoplasmico
Rigonfiamento di mitocondri
ACCUMULI INTRACELLULARI DI ACQUA
H2 O
Aumento osmolarità intracell.
K+
H2 O
Inibizione Na+/K+ ATPasi
Iponatremie
Na+
H2 O
FATTORI FISIOPATOLOGICI DETERMINANTI IPONATREMIE
I. Deplezione del volume circolante effettivo
II. Inappropriata secrezione di ADH
(SIADH)
Aumentata produzione di ADH
III. Polidipsia
IV. Cause endocrine (insufficienza surrenalica, ipotiroidismo)
SIADH: Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH
I. Aumentata produzione ipotalamica:
* Alterazioni neuropsichiche (infezioni meniningee ed encefaliche, accidenti vascolari (emorragie e trombosi), neoplasie,
psicosi.
* Farmaci
* Infezioni e traumi
II. Produzione ectopica: tumori
III. Potenziamento effetti periferici: farmaci
Dieta
K+ plasmatico
K+ intracell.
sudore
URINE
feci
Na+
+
R-insulina
K+
+
b2 adr.
K+
ACIDOSI
H+
K+
H+
ALCALOSI
Altri esempi di accumuli intracellulari
Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and
transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal
storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
Ramificazione/Deramificazione
Glicogeno
Glicogeno sintasi I
Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva
Glicogeno sintasi D
(fosforilata)
Meno attiva
Glicogeno Fosforilasi a
Glucosio-1-P
Fosfoglucomutasi
Glucosio-6-P
Glucosio-6-Pasi
Glucosio
GLICOGENOSI
A) EPATICHE
I GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALIA E IPOGLICEMIA
 Deficienza di glucosio-6-fosfatasi (tipo I, malattia di Von Gierke)
 Deficienza di enzimi deramificanti (tipo III)
 Deficienza di fosforilasi epatica (tipo VI, malattia di Hers)
 Deficienza di fosforilasi chinasi (tipo VIa)
II GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALIA E CIRROSI
 Deficienza di enzimi ramificanti (tipo IV, malattia di Andersen)
 Deficienza di enzimi deramificanti (tipo III)
B) MUSCOLARI
I GRUPPO: Caratterizzate da DOLORI MUSCOLARI, INTOLLERANZA ALLO
SFORZO, MIOGLOBINURIA.
 Deficienza di Fosforilasi muscolare (malattia di McArdle, tipo V)
 Deficienza di fosfofruttochinasi (tipo VII, malattia di Tarui)
 Altre deficienze
II GRUPPO: Caratterizzate da DEBOLEZZA MUSCOLARE SCHELETRICA
PROGRESSIVA CON ATROFIA E/O CARDIOMIOPATIA.
 Deficienza di enzima deramificante muscolare (tipo IIIa)
 Deficienza di fosforilasi chinasi cardiaca
 Deficienza di -glucosidasi acida lisosomiale (tipo II, malattia di Pompe)
MTFR:metilen tetraidrofolato reduttasi
METIL-TETRAIDROFOLATO
B12 (COBALAMINA)/HMMT*
metionina
TETRAIDROFOLATO
METILEN-TETRAIDROFOLATO
S-adenosylmetionina
metile
S-adenosylomocisteina
omocisteina
VITAMINA B6
(PIRIDOSSAL 5-P)
CISTATIONINA b SINTETASI
cistationina
cisteina
Accumulo di metiltetraidrofolato
ferro nel fegato (colorazione
con blu di Prussia)
*Omocisteina
metil transferasi
Ematossilina-eosina
Blu di prussia
Emocromatosi
Transferrina*
*Saturazione:
16% - 30% - 45 %
Carenza di Fe2+
normale
Eccesso di Fe2+
ferrireduttasi
Divalent Metal Transporter
LUME INTESTINALE
Ossidasi Cu-dipendenti
Ferroossidasi a forma multimerica
costituita da una catena H e una L
Che può contenere 4500 atomi di Fe3+
Nel topo inattivazione efestina
determina anemia sideropenica
(X-linked)
EPATOCITI
UBIQUITARIO,
CELLS ERITROIDI
Il complesso TfR-alotransferrina
Ricicla sulla membr pl.
ferroreduttasi
CELLS TUBULI RENALI
TUTTE LE CELLULE
UBIQUITARIO
MACROFAGI
Ferro-ossidasi
HEPCIDIN (un membro della famiglia delle defensine) regola l’omeostasi del ferro
modulando negativamente l’espressione di ferroportina e, conseguentemente, il
trasporto di Fe nel plasma
Hepcidin – ferroportin – deficienza di ferro
Hepcidin
– ferroportin – accumulo di ferro
“Bone Morphogenetic Protein”: citochine della famiglia del TGFb.BMP6 viene prodotta in modo direttamente
proporzionale all’accumulo intracellulare di Fe
Hemojuvelin solubile:
inibisce.
Tf-Fe3+
La proteasi che cliva HJV di
membrana è regolata da
Fe (negativamente)
e ipossia (positivamente).
Mutazioni nel gene che codifica
per questa proteasi causano
anemia sideropenica
TFR1
HIF-1 è in grado di regolare
neg. HAMP transcription
Alte concentrazioni di
Transferrina-Fe3+ spiazzano
HFE da interazione con TFR1
e ne favoriscono interazione
con TFR2. tale interazione è
ulteriormente stabilizzata da
legame Transferrina-Fe3+ a
TFR2.
Conseguenza: maggiore satura
zione transferrina, maggiore
Trascrizione di Hepcidin.
Transcriptional regulation of hepcidin by the BMP/Smad pathway. Hepcidin transcription depends upon signaling through BMP
receptors (BMP-Rs) and downstream Smads. BMPs can act as autocrine or paracrine hormones. Binding of BMP to cell surface HJV
positions BMP to activate BMP receptors. Activation of BMP receptors leads to the generation of phosphorylated RSmads, which
dimerize with Smad4. The RSmad/Smad4 heterodimer translocates into the nucleus and activates transcription of the HAMP gene,
which encodes hepcidin. Soluble HJV binding to BMP prevents the formation of a cell surface BMP-HJV complex and blocks
activation of BMP receptors. Inflammatory cytokines such as IL-6 bind to IL-6 receptors (IL-6Rs), activating Stat3, which also
binds to the HAMP promoter. Stat3 activation requires the presence of Smad4, as deletion of the Smad4 gene prevents IL-6
induction of hepcidin. Smad4 is downstream of TFR2 and HFE, which suggests that the signal provided by these proteins also
activates the HAMP promoter or that these membrane proteins affect BMP receptor signal transmission. In their study in this issue
of the JCI, Babitt and colleagues demonstrate in vivo that soluble HJV binds BMPs produced by the liver, leading to alteration in
iron homeostasis
J Clin Invest. 117:1755-1758, 2007
Pathophysiology of Wilson disease. The gene has
been specifically localized to chromosome 13 and
has been found to code for a copper transport
protein. The abnormal gene results in decreased
hepatic excretion of copper into bile either because
of a defect at the lysosomal membrane or because
of a defect in transporting copper across the cell
membrane into bile.
Biopsia epatica (colorazione con
rodanina)
Malattia di Wilson
Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB
Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.
Accumulo di lipofuscina in lisosomi di epatociti
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB
Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
ASPETTI GENERALI MALATTIE DI ACCUMULO LISOSOMIALE
 Autosomiche recessive (a parte due X-linked: sindrome di Hunter, malattia di
Fabry).
 Molto eterogenee dal punto di vista molecolare e clinico.
 Malattie progressive: normalità alla nascita, comparsa di sintomi, a carattere
ingravescente, dopo mesi o anni.
 Da sospettare in tutti i casi di:
-
DISORDINI NEUROLOGICI PROGRESSIVI (alterazioni intellettive,
convlusioni, riduzioni acuità visiva e uditiva)
-
EPATOSPLENOMEGALIA ( e organomegalia)
-
ALTERAZIONI OSSEE (fratture, limitazione movimenti articolari,
dolore)
Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale
GOLGI
REL
4. trasporto difettivo per alterazioni di
Una molecula comune a più idrolasi
5. Difettiva glicosilazione e trasporto
dal Golgi al lisosoma
3. trasporto difettivo dal REL al Golgi
lisosoma
substrato
1.Difetto di espressione o funzione di enzima
enzima
prodotto
Proteina attivatrice 2. Difetto di espressione o funzione regolatore
DEFICIENZA MULTIPLA DI SOLFATASI
C-formylglycine generating enzyme
Sulphatase modifying factor-1
STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO
5:554-565, 2004