ITTERO NEONATALE
Dott. G. Saitta
U.O. Neonatologia
A.O.U. Policlinico G.Martino, Messina


L’ ittero o colorazione gialla della
cute è una manifestazione molto
comune del neonato ed è la
conseguenza di un accumulo di
bilirubina nel tessuto sottocutaneo e
nelle sclere.
L’ incidenza raggiunge il 50 % dei neonati
a termine, sino all’ 80 % dei pretermine.
I° OBIETTIVO
Riconoscere i casi di ittero fisiologico
e quelli che invece richiedono
attenta valutazione ed eventuale
terapia
Valutazione clinico-anamnestica
 Valutazione di laboratorio

Criteri per la definizione di ittero fisiologico
1) Ittero a bilirubina indiretta
2) Comparsa dell’ittero dopo 24-48 ore
3) Scomparsa o netta attenuazione dell’ittero
a 4-5 giorni nel neonato a termine
a 7-9 giorni nel neonato pretermine
4) Valore massimo di bilirubina <13 mg% a 3-4
giorni nel neonato a termine
Valore massimo di bilirubina <15 mg% a 5-8 giorni
nel neonato pretermine*
5) Velocità di accumulo della bilirubina <5 mg%/die
*Va tenuto conto del peso e dell’età gestazionale del
neonato.
METABOLISMO DELLA
BILIRUBINA NEL FETO
Normalmente la bilirubina viene allontanata
attraverso la placenta nel circolo materno
In alcuni casi la clearance placentare viene
saturata e la bilirubina indiretta nel
circolo fetale determina un’ induzione
della funzione di glicuroconiugazione
fetale(nella normalità poco sviluppata)
Ferro
tessuti
Luce
fotoderivati
Emoglobina
Emoossigenasi
Biliverdina
CO
(1-2)
Reduttasi
Bilirubina
non coniugata (indiretta, liposolubile)
legame con
proteine plasmatiche (albumina)
captazione epatocitaria
da parte della Proteina Y
(3)
(4)
trasporto al reticolo
endoplasmico
UDP
Glicuroconiugazione
Glicurunil
Transferasi
Bilirubina coniugata (diretta,idrosolubile)
Eliminazione attraverso
le vie biliari
Eliminazione
per via rettale
Lume intestinale
(5)
(6)
(2 , 7)
Escrezione
CATABOLISMO DELLA BILIRUBINA NEL NEONATO
FATTORI CHE INFLUENZANO IL
CATABOLISMO DELLA BILIRUBINA.
FATTORI POSITIVI
1) Prevenzione della ipoglicemia
2) Alimentazione precoce
3) Albumina umana
5) Farmaci microsomiali UDPG
6) Tiroxina
7) Agar- Colestiramina
FATTORI NEGATIVI
1) Digiuno
2) Ipoglicemia
3) Digiuno- Ipossia-Acidosi
4)Farmaci competitivi con la
Bilirubina
5) Farmaci- NEFA del latte
materno
6) Farmaci- PrematuritàOrmoni (latte materno)
Meccanismi etiopatogenetici della
iperbilirubinemia
1) Aumentato carico di bilirubina al fegato
a) Aumentata emolisi (policitemia, min. sopravv.)
b) Aumentata circolazione enteroepatica(sterilità)
2) Ridotta captazione della bilirubina da parte
dell’epatocita (carenza di ligandina)
3) Ridotta coniugazione epatica della bilirubina
(ridotta attività della UDPglicuroniltransferasi)
4) Alterata circolazione epatica (per le
modificazioni alla nascita con minore apporto di
sangue al fegato)
ITTERO: PERCHE’ INDAGARLO
KERNICTERUS
(non esite valore soglia)
Sindrome neurologica derivante dalla
deposizione di bilirubina non
coniugata quindi libera e liposolubile,
nelle cellule cerebrali.
(Corpo subtalamico, ippocampo, area
olfattoria, corpo striato, talamo, n.
caudato, n. cerebellari e dei nervi
cranici)
KERNICTERUS
Segni precoci:
 Difficoltà all’alimentazione (suzione)
 Sopore
 Letargia
 Scomparsa dei riflessi arcaici (Moro)
 Prostrazione ingravescente
 Ipotonia
 Distress respiratorio
Segni tardivi (80%) ~ 1° anno:
 Rigidità
 Opistotomo
 Convulsioni
 Movimenti anomali
KERNICTERUS
Segni tardivi ~ 3° anno







Coreoatetosi bilaterale
Segni extrapiramidali
Convulsioni
Deficit mentale
Perdita dell’udito per le alte frequenze
Strabismo e deficit dei movimenti oculari verso
l’alto
Alterazioni del linguaggio
FATTORI CHE INFLUENZANO NEGATIVAMENTE IL
LEGAME ALBUMINA-BILIRUBINA AUMENTANDO IL
RISCHIO DI KERNICTERUS
Per ridotta capacità
legante dell’albumina
PREMATURITA’
EMOLISI
IPOSSIA
ACIDOSI
AUMENTO DEI NEFA
(stress da freddo, digiuno
Uso di soluzioni di lipidi
per via parenterale)
IPOALBUMINEMIA
IPOGLICEMIA
INFEZIONI
FARMACI
Per competizione
con i siti leganti
Per aumentata suscettibilità
della cellula nervosa all’azione
tossica della bilirubina
+
+
+
+
-
?
?
?
?
-
+
-
+
+
-
+
+
+
?
-
ITTERO: QUANDO INDAGARLO.
1) comparsa nelle prime 24 ore di vita;
2) incremento dei livelli di bilirubinemia superiore a
5 mg/100 ml/die
3) bilirubinemia superiore a 13 mg/100 ml nei
neonati a termine
4) bilirubinemia superiore a 15 mg/100 ml nel
pretermine
5) persistenza di valori elevati di bilirubinemia oltre
la prima settimana
6) associazione di condizioni morbose che ne
aggravano il rischio potenziale
7) Bilirubinemia diretta > 20% quota totale
Classificazione dell’ittero
ITTERO
Dosaggio bilirubina
nel siero
Totale e diretta
Quota a reazione
Diretta >30%
<15%
IPERBILIRUBINEMIA
NON CONIUGATA o
INDIR.
Procedere alla diagnosi
differenziale
IPERBILIRUBINEMIA
CONIUGATA o DIRETTA
- Infezioni intrauterine
- Sepsi
- Ridotta escrezione in
forme gravi di MEN
- atresia biliare et al
MECCANISMI ETIOPATOGENETICI ITTERI
PATOLOGICI NEONATALI A BT INDIRETTA
A) IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI CON EMOLISI
1. Emolisi intravascolare
- da cause immunologiche (M.E.N. Rh o ABO, altre)
- da cause farmacologiche ( Vit K sintetiche)
- da cause infettive (emolisine batteriche e virali)
- da emoglobinopatie (alfa-tal., emoglob. instabili))
- da deficit enzimatici del globulo rosso (deficit G6PDH)
- da anomalie strutturali del globulo rosso(sfero,ellissoc.)
2. Emolisi extravascolare
- da microemorragie diffuse
- da ematomi (cefaloematoma, ematomi cutanei multipli,
ematoma sottocapsulare del fegato)
3. Policitemia (gravidanza gemellare,madre diabetica,ecc.)
B) IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI INDIRETTE
SENZA EMOLISI (epatiche)
1. Da fattori che limitano la captazione della bilirubina
- per deficit di perfusione epatica (iperviscosità, ipovolemia,
persistente shunt attraverso il dotto venoso)
- per blocco della proteina Y (farmaci, tasso elevato di NEFA nel
latte materno, S. di Gilbert)
2. Da fattori che inibiscono la glicuruconiugazione
- per cause genetiche (Malattia di Crigler- Najjar)
- per cause metaboliche che accentuano il deficit funzionale
epatico
(ipoglicemia, ipossia,acidosi)
- per cause metaboliche che limitano la disponibilità di substrato
(galattosemia)
- per cause endocrine che riducono le attività enzimatiche
dell’epatocita (ipotiroidismo, ipopituitarismo)
- per azione inibente di farmaci e ormoni (novobiocina, derivati
fenotiazinici, 3a-20b pregnandiolo del latte materno)
- in caso di Lucey- Driscoll (3a-20b pregnandiolo)
- per cause malformative (stenosi pilorica)
3. Da aumentata circolazione enteroepatica
- per ostruzioni meccaniche
- per ridotta peristalsi
ITTERO
IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA
Gruppo, Rh, Test di Coombs, Hb e/o Ht,
Conta reticolociti, Striscio per morfologia G.R
Alloimmunizzazione
Rh et al. ABO
Hb e/o Ht
N/
n° reticolociti
N/
positivo
n° reticolociti N/
Morfologia G.R
Cefaloematoma
Altre emorragie
specifiche
negativo
Hb e/o Ht
ridotto
normale
COOMBS
anormale
ANOMALIE
Sferocitosi
Ellissocitosi
Stomatocitosi
elevato
normale
POLICITEMIA
da varie cause
n° reticolociti N
Morfologia G.R
normale
aspecifiche
MEN ABO
Deficit G6PD, PK
α thalassemia
Da varie cause di
esagerato riassorb.
enterico
Deficit congenito o transit
della coniugazione
Ipoglicemia
Ipotiroidismo congenito
Ittero da latte materno
Farmaci
Cefaloematoma
Altre emorragie
MECCANISMI ETIOPATOGENETICI
ITTERI PATOLOGICI NEONATALI A
BILIRUBINA MISTA
DANNO A CARICO DELL’EPATOCITA E
DIFFICOLTA’ ESREZIONE:
 1) SEPSI
 2) INFEZIONI CONGENITE
Toxoplasmosi, Rosolia, M. da Citomegalovirus,
Malattia erpetica, Epatite B, Sifilide.
 3) CAUSE METABOLICHE
Galattosemia
Tirosinemia
IPERBILIRUBINEMIA MISTA:
INDAGINI DI LABORATORIO



EMOCROMO COMPLETO CON
FORMULA, RAPPORTO I/T, PCR, VES,
IgM, TRANSAMINASI.
SIERODIAGNOSI
SCREENING METABOLICI
MECCANISMI ETIOPATOGENETICI
ITTERI PATOLOGICI NEONATALI A
BILIRUBINA DIRETTA
DANNI A CARICO DELLE VIE ESCRETRICI E
DELL’EPATOCITA PER DANNO STRUTTURALE
E DI TRASPORTO
 Atresie delle vie biliari
 Sindrome da bile spessa
 Da ostruzione estrinseca delle vie biliari
 Mucoviscidosi
 Sindrome di Dubin-Johnson
 Sindome di Rotor
 Deficit di alfa 1 - antitripsina
I IPERBILIRUBINEMIA
DIRETTA:
INDAGINI DI LABORATORIO






I/T, PCR, VES, IgM,TRANSAMINASI.
SIERODIAGNOSI
EMOCROMO COMPLETO CON
FORMULA, RAPPORTO ECOGRAFIA
ADDOMINALE
TAC con contrasto
SCINTIGRAFIA EPATOBILIARE
BIOPSIA EPATICA
II° OBBIETTIVO
Riconoscere attraverso dei criteri di
valutazione l’ iperbilirubinemia da
trattare:
- determinazione Bt
- progressione ittero e cause
- età gestazionale
- fattori di rischio
FATTORI DI RISCHIO MAGGIORI







TSB o TBC pre dimissione nella zona ad alto
rischio
Ittero comparso nelle prime 24 ore di vita
Incompatibilità di gruppo materno fetale o altre
possibili cause di emolisi (deficit di G6PD)
Età gestazionale inferiore alle 36 settimane
Fratello precedentemente trattato con
fototerapia
Ecchimosi evidenti e cefaloematoma
Allattamento al seno esclusivo, in particolare se il
calo di peso è stato eccessivo (>10-12%)
FATTORI DI RISCHIO MINORI







TSB o TCB pre dimissione nella zona di
rischio intermedio
Età gestazionale di 37-38 settimane
Ittero osservato poco prima della
dimissione
Neonato macrosomico o diabete materno
Precedente fratello con ittero
Età materna superiore ai 25 anni
Sesso maschile
FATTORI CHE RIDUCONO IL RISCHIO
TSB o TCB pre dimissione nella zona
a basso rischio
 Età gestazionale superiore o uguale a
41 settimane
 Allattamento artificiale
 Etnia afroamericana
 Dimissione dopo la 72° ora di vita

PROCEDURA ALLA DIMISSIONE DI
NEONATI ITTERICI
Valutazione clinica:
Se il neonato è dimesso:
- prima di 24 ore dalla nascita
- tra le 24-48 ore
- tra le 48-72 ore
controllo:
- entro le 72 ore
- entro le 96 ore
- entro le 120 ore
Se non possibile tale follow-up
non dimettere prima di 72 ore di vita!
……………………E FOLLOW-UP:






Presenza o meno di ittero (valutazione del
colorito ed eventuale misurazione della
bilirubina)
Peso del neonato
Crescita o meno rispetto alla dimissione
Eventuale calo ponderale
Adeguatezza dell’introito alimentare e
tipo di alimentazione ( latte materno ! )
Alvo e diuresi
III° OBBIETTIVO:
Riconoscere quale sia il migliore
trattamento della iperbilirubinemia
MODALITA’ TERAPEUTICHE
1)
Allontanamento della bilirubina attraverso vie
metaboliche alternative alla glicuroconiugazione;
si ottiene fondamentalmente per azione della luce
(fototerapia)
2)
Allontanamento della bilirubina a mezzo della
exanguinotrasfusione
3) Accelerazione del metabolismo della bilirubina per
opera di farmaci induttori dei sistemi enzimatici
o fornitori di substrati utili per la
glicuroconiugazione.
FOTOTERAPIA



La fototerapia consiste nell’esporre la
cute del neonato alla luce di lampade
speciali con lunghezza d’onda 420-460 nm.
Viene attuata esponendo il neonato nudo
preoccupandosi di proteggere gli occhi con
una benda opaca per prevenire danni
retinici.
Provoca la fotodegradazione della
bilrubina, la cui fotoossidazione ne
determina l’ eliminazione dei derivati
idrosolubili attraverso le urine e le feci.
(Fotoisomero configurazionale)





La fototerapia determina una pronta
riduzione dei livelli della bilirubina o
almeno un arresto della loro progressione.
Può essere opportuno applicarla in maniera
discontinua.
Va tenuta presente che comporta una
perdita di liquidi maggiore.
Può essere associata a feci liquide,
esantemi t. del neonato, colorazione
bronzea della cute.
Foterapia bidirezionale a fibre ottiche
FARMACI POTENZIALMENTE UTILI
NELLA TERAPIA DELL’ITTERO
NEONATALE
1) Inibitori della degradazione dell’eme:
Metalloporfirina, D-penicillamina, peptide inibitore
dell’enzima eme ossigenasi;
2) Stimolanti la coniugazione della bilirubina:
Fenobarbital (3,5-5 mg/kg/die), clofibrato, rimedi a
base di erbe (medicina cinese);
3) Inibitori del ricircolo enteroepatico della bilirubina:
Alimentazione orale, carbone attivo, agar;
4) Altri interventi farmacologici:
Albumina umana (1 g/kg ,soluzione al 25%, e.v. a goccia
lenta in 2 ore), bilirubina ossidasi.
ITTERO PROTRATTO DEL NEONATO ED
ATRESIE DELLE VIE BILIARI
 Frequenza relativamente elevata(1:2500n)
 Rappresenta la più grave fra le molteplici
cause di ittero colestatico, la cui prognosi
è direttamente correlata con la precocità
della diagnosi e della conseguenziale
terapia chirurgica (entro le 6 sett.di vita).
 Sintomatologia spesso ad esordio intorno
al primo mese ed in maniera subdola (cute
itterica/subittero, a volte decolorazione
parziale e/o intermittente delle feci;
deficit tardivo dei fattori vit. K dipend.
…Errori da non commettere di fronte
ad un ittero neonatale persistente:




Eccedere nelle diagnosi di ittero da latte
materno, trascurando una modesta
decolorazione delle feci ed un’ iniziale
ipercromia delle urine.
Essere rassicurati dalla crescita normale.
Considerare la riduzione della Bt come un
argomento a sfavore della diagnosi di
atresia delle vie biliari.
Eccedere nelle diagnosi di “epatite n. “
LINEE GUIDA PER L’APPROCCIO
ALL’IPERBILIRUBINEMIA IN NEONATI
A TERMINE
ORE
DI VITA
LIVELLI DI BILIRUBINA (mg/dl)
PER CUI E’ INDICATA LA
FOTOTERAPIA
<24
25-48
49-72
>72
10-12 (7-10)
12-15 (10-12)
15-18 (12-15)
18-20 (12-15)
LIVELLI DI BILITUBINA (mg/dl)
PER CUI E’ INDICATA
L’EXANGUINOTRASFUSIONE
20 (18)
20-25
25-35
25-30
USO DI FOTOTERAPIA ED
EXANGUINOTRASFUSIONE IN
NEONATI PREMATURI IN BASE
ALL’ETA’ GESTAZIONALE
ETA’ GESTAZIONALE
LIVELLI TOTALI
(SETTIMANE)
DI BILIRUBINA (mg/dl)
FOTOTERAPIA
36
32
28
24
14.6
8.8
5,8
4,7
LIVELLI TOTALI
DI BILIRUBINA (mg/dl)
EXANGUINOTRASFUSIONE
malati: 17,5 sani: 20,5
malati: 14,6 sani: 17,5
malati: 11,7 sani: 14,6
malati: 8,8 sani: 11,7
USO DI FOTOTERAPIA ED
EXANGUINOTRASFUSIONE IN NEONATI DI
BASSO PESO ALLA NASCITA
IN BASE AL PESO
PESO
ALLA NASCITA
(g)
1.500
1.500-1.999
2.000-2.499
LIVELLI TOTALI
DI BILIRUBINA (mg/dl)
FOTOTERAPIA
5-8
8-12
11-14
LIVELLI TOTALI
DI BILIRUBINA (mg/dl)
EXANGUINOTRASFUSIONE
13-16
16-18
18-20
INDICAZIONI
ALL’EXANGUINOTRASFUSIONE
PESO
ALLA NASCITA
(g)
<1.250
1.250-1.499
1.500-1.999
2.000-2.499
NEONATI
A RISCHIO
STANDARD
(Bilirubina tot)
13
15
17
18
NEONATI
A RISCHIO
STANDARD
B/A RATIO
5,2
6
6,8
7,2
NEONATI
A RISCHIO
ALTO
(Bilirubina tot)
10
13
15
17
NEONATI
A RISCHIO
ALTO
B/A RATIO
4
5,2
6
6,8
METABOLISMO DELLA BILIRUBINA NEL
FETO
EME
PLACENTA
SRE
Bil + Alb
o
 feto proteina
BILIRUBINA NON
CONIUGATA
Coniugazione
BILIRUBINA NON
CONIUGATA
Bilir
+ Alb
APPARATI
ESCRETORI
MATERNI
FEGATO
BILIRUBINA
CONIUGATA
INTESTINO
- glicuronidasi
(deconiugazione della
bilirubina)