Donna di 47 anni
Diarrea con 3-4 scariche di feci abbondanti, poltacee,
luccicanti, con apparenti residui indigeriti per almeno una
settimana al mese negli ultimi due anni; per il resto alvo
irregolare. Un lieve dolore addominale precedeva
l’evacuazione e cessava con questa. La diarrea era stata
attribuita a peggioramento di sindrome del colon irritabile
della quale la paziente aveva sofferto fin dall’infanzia ed
era stata trattata con probiotici e loperamide senza
beneficio definitivo.
Crisi di calore e lieve rossore cutaneo, non in rapporto con
la ripresa della diarrea.
Grave ipotiroidismo attribuito a malattia di Hashimoto, non
adeguatamente corretto dalla terapia sostitutiva.
Sospetto clinico di sindrome da carcinoide.
Donna di 47 anni. Indagini diagnostiche di laboratorio.
Acido 5-0H-indolacetico urinario: 3,21 mg/24 ore (v.n. 2-10)
Gastrinemia 1036 pg/ml (v.n. 0-90)
Cromogranina A 472 ng/ml (v.n. 20-150)
TSH 15 mU/l (v.n. 0,35-4,5)
FT4 6,3 pg/ml (v.n. 6,1-16,7)
Anticorpi anti-TG 40 UI/ml (v.n. 0-275)
Anticorpi anti-perossidasi tiroidea > 400 UI/ml (v.n. 0-20)
Cortisolemia 6,7 mcg/dl (v.n. 5,5-25)
Sideremia 40 microg/dl (v.n. 35-150)
Transferrina 354 (v.n. 252-459)
Ferritina 6 ng/ml (v.n. 10-150)
Emoglobina 12,9 g/dl (v.n. 12-16)
VG 78,9 fl (v.n. 80-99)
Contenuto emoglobinico 26 pg (26-36)
Colesterolo totale 157 mg/dl (v.n. 140-250)
Donna di 47 anni. Indagini diagnostiche strumentali.
Octrescan negativo.
Gastroscopia: atrofia lieve della mucosa del bulbo e della
seconda porzione duodenale.
Pancolonscopia: non lesioni.
Esame radiologico del tenue frazionato: non lesioni.
Esame ecografico dell’addome: non alterazioni rilevanti.
C.V., donna di 47 anni
Esami da noi aggiunti:
vitamina B12: 51 pg/ml (v.n. 170-860)
folati: 25 ng/ml (v.n. 3-16)
breath test all’idrogeno con glucosio: positivo
Diagnosi:
diarrea cronica da contaminazione batterica
dell’intestino tenue in portatrice di grave
ipotiroidismo da tiroidite cronica autoimmune e
gastrite cronica atrofica di tipo A associata ad
anemia da carenza di ferro e vitamina B12.
C.V, donna di 47 anni
Terapia:
Rifaximina per 3 settimane e quindi a cicli di una
settimana al mese
l-tiroxina a dosi progressivamente crescenti fino a
stabilizzare il TSH tra 1 e 3 mU/l e quindi terapia
a lungo termine con controllo semestrale del TSH
cianocobalamina 1000 mcg im alla settimana per 8
settimane e quindi ogni mese indefinitamente
sodio ferrigluconato per via e.v. a cicli secondo
necessità
Tentativo si sospensione dell’antibiotico dopo 6
mesi dalla correzione completa dell’ipotiroidismo
IPOTIROIDISMO: ALTERAZIONI DELLA
MOTILITA’ GASTROENTERICA
Ritardo di transito
Megacolon
gastrointestinale
mixedematoso
I
I
stipsi cronica
I
sindrome da pseudoostruzione
RIDOTTA MOTILITA’
ACLORIDRIA
INTESTINALE
(gastrite atrofica A)
I
I
I
I
PROLIFERAZIONE BATTERICA
NELL’INTESTINO TENUE
I
I
DIARREA CON STEATORREA
PROLIFERAZIONE BATTERICA
NELL’INTESTINO TENUE:
CONDIZIONI FAVORENTI
STASI A LIVELLO INTESTINALE
Restringimenti del lume
Diverticolosi dell’intestino tenue
Interventi chirurgici (anastomosi tipo Billroth II o
entero-enteriche termino-laterali, by-pass
digiuno-ileale)
Disordini motori dell’intestino tenue
(sclerodermia, pseudoostruzione intestinale
idiopatica, neuropatia autonomica diabetica,
mixedema)
ALTERATA CONNESSIONE TRA INTESTINO
PROSSIMALE E DISTALE:
fistole gastrocoliche e gastrodigiunocoliche
resezione della valvola ileociecale
ACLORIDRIA:
gastrite cronica atrofica di tipo A
farmaci inibitori della secrezione acida
interventi chirurgici sullo stomaco
IMMUNODEFICIENZA:
immunodeficienze primitive
AIDS
malnutrizione
ETA’ SENILE
PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE:
PATOGENESI
AZIONE DEI BATTERI SULLE SOSTANZE
ENDOLUMINALI
Deconiugazione degli acidi biliari
Malassorbimento di grassi e vitamine liposolubili
Alterato metabolismo ed assorbimento della B12
Alterato metabolismo dei carboidrati
Meteorismo, diarrea osmotica
LESIONE DELLA MUCOSA
Ridotta attività di enzimi dell’orletto a spazzola (lattasi,
enterochinasi, peptidasi)
Ridotto assorbimento dei prodotti della digestione
Ipoproteinemia
Steatorrea
PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE:
MANIFESTAZIONI CLINICHE
DIARREA
STEATORREA
ANEMIA MACROCITICA
Malnutrizione
Dolore addominale
Tetania
Osteomalacia
Danno epatico
Neuropatia periferica
PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL
TENUE: DIAGNOSI
Coltura del secreto intestinale aspirato
Breath test con acido glicocolico-C14
Breath test all’idrogeno (glucosio,
lattulosio)
Risposta al trattamento antibiotico
PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE:
TERAPIA
Trattamento antibiotico
Supplemento di nutrienti:
aumentato apporto calorico
correzione dei deficit (vitamina B12 e altri)
Correzione della stasi intestinale:
intervento chirurgico
farmaci procinetici
ASSOCIATION BETWEEN AUTOIMMUNE
THYROID DISEASE AND VARIOUS
OTHER AUTOIMMUNE DISEASES
“THYROGASTRIC AUTOIMMUNITY OR
DISEASE”
Markson JL and Moore JM, BMJ, 1962
Doniach D et al, BMJ, 1963
Singer W and Sahey B, BMJ, 1966
Cruchaud A and Juditz E, Clin Exp Immunol, 1968
GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE
denominata anche
- gastrite cronica atrofica di tipo A
- gastrite atrofica del corpo dello stomaco
- anemia perniciosa
GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE
Atrofia della mucosa del corpo e del fondo,
con metaplasia intestinale.
Risparmio dell’antro, dove a causa dell’ipoacloridria si ha un’iperplasia delle cellule
endocrine G.
Iperplasia delle cellule endocrine ECL del
corpo e del fondo secondaria
all’ipergastrinemia.
GASTRITE CRONICA ATROFICA
AUTOIMMUNE
- presenza di anticorpi anti-cellule parietali
- presenza di anticorpi anti-fattore intrinseco
- acloridria o marcata ipocloridria
- ridotto pepsinogeno 1 in circolo
- netta ipergastrinemia
- moderato aumento della cromogranina A in
circolo
GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE
Asintomatica nella metà dei casi.
Dispepsia da ritardato svuotamento gastrico
e/o da reflusso gastroesofageo nella metà
dei casi.
Frequente presenza di anemia microcitica,
normocitica o macrocitica.
Aumentata incidenza di tumori dello
stomaco e del colon.
Prevalence of anemia in patients with
autoimmune thyroid disease (AITD) with or
without atrophic body gastritis (ABG)
Modified from Centanni M et al, Arch Intern Med,
1999.
Number of
patients
Total
27/62
AITD without ABG
9/40
AITD and ABG
18/22
%
43
22
82
“The presence od anemia may represent the
only clinical sign of undiagnosed ABG”
High Prevalence of Atrophic Body
Gastritis in Patients with Unexplained
Microcytic and Macrocytic Anemia
Marignani M. et al, Am J Gastroenterol, 1999;94:766-772.
In 19,5% of patients with microcytic anemia and
in 37,5% of patients with macrocytic anemia
atrophic body gastritis was demonstrated.
“The presence of this disease can be easily
assessed by a simple screening procedure
based on the assay of fasting gastrin levels”
The Risk of Gastric Carcinoma and
Carcinoid Tumors in Patients with
Pernicious Anaemia. A Prospective
Follow-Up Study.
Kokkola et al, Scand J Gastroenterol, 1998
Rapportato ad un follow-up di 20 anni
- carcinoide gastrico nel 33% dei casi
- aumento di 5 volte del rischio di
carcinoma gastrico
S.T, donna di 45 anni
Inviata dal Medico di base al Gastroenterologo per
diarrea cronica associata a dimagrimento.
Alvo tendenzialmente diarroico e meteorico fin
dall’età infantile, attribuito a colon irritabile.
Mestruazioni irregolari fin dal menarca,
particolarmente ritardate nell’ultimo anno, con
amenorrea dal giugno 2005. Non ha avuto figli.
Ha sempre sofferto di microcitemia da carenza di
ferro, trattata con scarso successo con vari
farmaci per via orale. Svolge senza fatica la sua
attività lavorativa e non ha disturbi psichici.
Non assume farmaci gastrolesivi.
S.T., donna di 45 anni
Da 6 mesi la paziente ha notato una maggiore
difficoltà a digerire, con pesantezza, senso di
ripienezza epigastrica e gonfiore addominale
soprattutto dopo i pasti, oltre a rigurgiti acidi. Si
sono manifestati anche un aggravamento della
diarrea ed un calo ponderale di 5 kg (da 45 a 40
kg), quasi tutto nei primi due mesi, attribuiti alla
perdita di un congiunto. Un calo ponderale simile
si era già verificato 3 anni prima, in analoga
situazione. Sono presenti mediamente 3 scariche
di feci poltacee al giorno, chiare e forse un po’
lucenti, precedute da dolore, non molto
abbondanti, senza sangue o muco apprezzabili,
mai scure. La sindrome dispeptica (in particolare
i rigurgiti acidi ed il gonfiore addominale) si è
attenuata con esomeprazolo, ma è rimasto un
senso di “contrazione della parete addominale”.
S.T., donna di 45 anni
Dati di laboratorio:
anemia microcitica ipocromica, non trombocitosi
ferro e ferritina nettamente ridotti, transferrina al
limite massimo della norma
albuminemia lievemente ridotta
calcemia lievemente ridotta
vitamina B12 e folati nella metà inferiore del
range della normalità
tripsinogeno: normale
anticorpi anti-perossidasi tiroidea molto elevati
TSH lievemente aumentato, FT3 e FT4 normali
test di flogosi normali
Densitometria scheletrica: osteoporosi
S.T., donna di 45 anni
Ulteriori accertamenti diagnostici:
anticorpi anti-transglutaminasi positivi
esame endoscopico con biopsia intestinale:
esame istologico indicativo di malattia celiaca
anticorpi anti-insula, anti-nucleo, anti-surrene,
anti-cellule parietali, gastrinemia,
cortisolemia, ACTH, fattore reumatoide
nella norma
Terapia: eliminazione di tutti i cibi contenenti
grano, orzo e segale; calcio e vitamina D,
l-tiroxina.
Prevalenza di tireopatie autoimmuni in
pazienti con morbo celiaco
920 pazienti in 9 studi pubblicati dal 1988 al 2001
numero %
Totale malattie autoimmuni tiroidee
238
25,9
Ipotiroidismo (clinico + subclinico)
28
3,0
Ipertiroidismo (clinico + subclinico)
68
7,4
Solo anticorpi anti-tiroide
142 15,5
________________________________________
Determinare: anticorpi anti-antigeni tiroidei e TSH
PREVALENZA DI ALTRE MALATTIE
AUTOIMMUNI IN PAZIENTI CON
MORBO CELIACO
Diabete di tipo 1
Anticorpi anti-cellule insulari
Anticorpi anti-insulina
Anticorpi anti-GAD
7,4%
0-4,5%
2,5-20%
23%
Morbo di Addison
0%
Anticorpi anti-surrene
4%
_______________________________________
Determinare tali anticorpi + cortisolemia e ACTH
PREVALENZA DEL MORBO CELIACO
IN PAZIENTI CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI
%
Tireopatie autoimmuni (1214 pazienti)
0-4,8
Diabete mellito di tipo 1 (17698 pazienti)
0-7,7
Morbo di Addison (221 pazienti)
6-11,4
MANIFESTAZIONI CLINICHE CHE SUGGERISCONO
L’ASSOCIAZIONE DEL MORBO CELIACO IN PAZIENTI
CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI
Diarrea, perdita di peso inspiegabile, episodi di grave
ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 1
(generalmente queste manifestazioni cliniche vengono
imputate ad enteropatia diabetica o ad inadeguato
controllo glicemico).
Eccessiva richiesta di l-tiroxina nell’ipotiroideo.
Osteomalacia, osteoporosi, difetto di vitamina D e di calcio,
iperparatiroidismo secondario.
Anemia sideropenica.
APPLICAZIONI PRATICHE
Nei pazienti con endocrinopatie autoimmuni valutare
regolarmente l’esame emocromocitometrico per
ricercare la presenza di
- anemia microcitica, megaloblastica, normocitica
- ipocromia e microcitosi oppure macrocitosi dei globuli
rossi in assenza di anemia.
Determinare ferritinemia in presenza di microcitosi e
vitamina B12 sierica in presenza di macrocitosi.
Se la ferritina è bassa determinare gastrinemia ed
anticorporpi anti-transglutaminasi.
Se la vitamina B12 è bassa determinare gastrinemia.
APPLICAZIONI PRATICHE
Determinare gastrinemia ed anticorpi anti-transglutaminasi
nei pazienti con tireopatia autoimmune al momento della
diagnosi, per ricercare l’associazione di una gastrite
atrofica autoimmune o di una malattia celiaca.
In mancanza di alterazioni di questi esami, ripetere la
determinazione ogni 5 anni.
Nei pazienti con associate malattie autoimmuni
gastroenterologiche eseguire le indagini diagnostiche
indicate per la prevenzione delle malattie non
neoplastiche e neoplastiche che si presentano
frequentemente nei portatori di queste malattie.
CLASSIFICAZIONE DELLE SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI
(Neufeld e Blizzard, 1980)
•
•
•
•
Tipo 1
Candidiasi cronica
Ipoparatiroidismo
Morbo di Addison autoimmune
•
•
•
•
Tipo 2
Morbo di Addison autoimmune (componente obbligatoria)
Tireopatia autoimmune e/o
Diabete mellito di tipo 1
•
•
•
Tipo 3
Tireopatia autoimmune + altre malattie autoimmuni
(escluso morbo di Addison, ipoparatiroidismo, candidiasi cronica)
•
•
Tipo 4
Due o più malattie autoimmuni organospecifiche che non rientrano nei tipi 1,
2 o 3.
(presenza di almeno 2 delle 3 componenti)
SINDROME POLIGHIANDOLARE AUTOIMMUNE DI TIPO 3
(da Betterle e Zanchetta, 2003, modificata)
Tireopatia autoimmune associata a
malattie endocrine (tipo 3A): diabete mellito di tipo 1
insufficienza ovarica precoce
ipofisite linfocitaria, neuroipofisite
malattie gastroenterologiche (tipo 3B): gastrite cronica atrofica di tipo A
con o senza anemia perniciosa
malattia celiaca
epatite autoimmune
cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante
malattie di cute, sistema emopoietico, sistema nervoso (tipo 3C):
vitiligine, alopecia
trombocitemia autoimmune, anemia emolitica autoimmune
sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
miastenia gravis, sclerosi multipla
malattie del collageno, vasculite (tipo 3D): LES, connettivite mista
artrite reumatoide, artrite reattiva
sclerodermia, sindrome di Sjogren
vasculite
SINDROMI POLIGHIANDOLARI
AUTOIMMUNI
IPOTESI PATOGENETICA
(Tadmor, Lancet, 1992)
Antigeni comuni di organi derivati da uno
stesso strato germinativo embrionale
(ectodermico, entodermico, mesodermico)
potrebbero fungere da bersaglio e
spiegare il coinvolgimento di più organi.
FATTORI EZIOPATOGENETICI
ENDOGENI
ESOGENI
sesso, età, razza,
dieta, infezioni,
stato ormonale,
stress, farmaci,
gravidanza
tossine, fumo
I
I
MALATTIA AUTOIMMUNE
I
GENETICI
HLA e altri
Thyrogastric disease:
the tip of an iceberg ?
(Doniach e Irvine, anni 1960-1970)
___________________________________
Autoimmune polyglandular syndrome type 2:
the tip of an iceberg? (Review)
Betterle et al, Clin Exp Immunol, 2004
“Clinically overt disorders are considered only the tip ot the
autoimmune iceberg, since latent forms are much more
frequent”
CASO DI PROBABILE POLMONITE DA
MICOBATTERI NON TUBERCOLARI IN
PAZIENTE CON FATTORI DI RISCHIO
PER TUBERCOLOSI POLMONARE,
EMOFTOE E SOSPETTO DI NEOPLASIA
P.S. uomo di 66 anni
Anamnesi familiare. Padre curato in ambiente specialistico per
malattia tubercolare polmonare.
Soggetto longilineo magro con tendenza al pectus excavatum.
All’età di 20 anni pleurite sinistra.
1990. Tosse insistente associata a febbricola in fumatore di poche
sigarette al giorno. Reperto obiettivo e radiologico di enfisema
polmonare e di esiti di precedente pleurite sinistra. Aumento di
VES, fibrinogeno, proteina C reattiva. Ipogammaglobulinemia.
Cutireazione alla tubercolina negativa. Breve ciclo di terapia
antibiotica e fluidificante bronchiale.
Frequente presenza di tosse stizzosa senza espettorazione negli
anni successivi.
1994. RX torace: reperto compatibile con enfisema polmonare
2000 (gennaio). Episodio di emoftoe dopo ripetuti colpi di tosse,
ad origine dalle vie aeree inferiori secondo il Medico di famiglia.
ORIENTANO A TUBERCOLOSI POSTPRIMARIA
Condizioni di rischio: immunodeficienze
primitive e iatrogene, AIDS, neoplasie,
insufficienza renale cronica, diabete mellito
di tipo 1, etilismo, gastrectomia, casi di tbc
nell’ambiente familiare e lavorativo, ecc.
Febbricola, sudorazione notturna
Dimagrimento, astenia
Tosse scarsamente produttiva, emoftoe
Esame radiologico del torace
Aumento degli indici di flogosi
Intradermoreazione alla tubercolina
INTRADERMOREAZIONE ALLA TUBERCOLINA
(test di ipersensibilità di tipo ritardato)
Attenzione alla modalità di esecuzione (no test
PPD a puntura multipla) e di lettura (sola area
infiltrata > 10 mm, 5-10 mm in soggetti a
rischio per esposizione, RX, immunodepress
Bassa sensibilità e specificità per la diagnosi:
1) non significa malattia in atto
2) influenzata da malattie o terapie immunodep
3) negativa nella tubercolosi miliare
4) positiva in soggetti precedentemente
vaccinati con BCG o con infezione MOTT
COSA SI DOVEVA FARE NEL PAZIENTE CON EMOFTOE
ASSOCIATA A SEGNI DI PATOLOGIA POLMONARE
NON NEOPLASTICA ALL’ESAME RADIOLOGICO
STANDARD DEL TORACE ?
TC DEL TORACE
AD ALTA RISOLUZIONE
1) indirizzo diagnostico
eventuali ulteriori
esami mirati
2) insufficiente indirizzo
diagnostico
broncoscopia
CAUSE PRINCIPALI DI EMOFTOE
Malattie delle vie respiratorie e del parenchima polmonare
bronchite cronica
tumori polmonari
tubercolosi
bronchiectasie
polmonite
ascesso polmonare
Cause primariamente vascolari
stenosi mitralica
insufficienza ventricolare sinistra
embolia polmonare
Alterata coagulazione
terapia anticoagulante o trombolitica
malattie emocoagulative
Criptogenetica (30%)
Emoftoe ad origine dalle vie aeree inferiori ?
Con escreato mucopurulento o purulento
Con escreato ad odore putrido
Riacutizzazione di una bronchite cronica
Associata a brividi e febbre elevata
Con espettorazione cronica abbondante favorita
da una determinata postura
Associata a dispnea acuta e dolore toracico
Sintomi e segni di insufficienza cardiaca e di
stenosi mitralica
2001
Gennaio. Esame radiologico del torace e successiva TC: nodulo
mediopolmonare destro con aspetti radiologici sospetti per
neoplasia, nodulo polmonare basilare sinistro in continuità con
ispessimento pleurico. Impossibile la raccolta del materiale per
l’esame batteriologico dell’espettorato.
Febbraio.
Broncoscopia con lavaggio broncoalveolare negativo per cellule
neoplastiche e micobatteri all’esame microscopico diretto.
Agoaspirato TC-guidato del nodulo polmonare sinistro negativo
per neoplasia.
Successivo referto di esame colturale negativo.
Intradermoreazione secondo Mantoux negativa.
PET: dubbio per lesione neoplastica nel campo mediopolmonare
di destra, ma minore captazione anche a sinistra.
Da gennaio ad aprile progressivo incremento di VES, fibrinogeno,
PCR e Ca 19/9, con negatività degli altri marcatori di neoplasia.
Assenza di febbre. Peso corporeo invariato. Prove ventilatorie:
deficit di tipo restrittivo di discreta entità.
20-04-01. TC torace: aspetti patologici di tipo verosimilmente interstiziale
in corrispondenza di entrambi i campi polmonari, con aspetti nodulari
nel loro contesto.
24-04.01. Intervento chirurgico con aspetto di “polmonite
neoplastiforme”. Esame estemporaneo sui due noduli del diametro di
1 cm, uno brunastro nella lingula e uno biancastro alla base
polmonare di sinistra: polmonite con aspetti di organizzazione.
Esame istologico definitivo: si conferma la diagnosi di processo
flogistico a tipo “polmonite neoplastiforme”, prevalentemente in fase
acuta essudativa nel nodulo della lingula e con diffusi aspetti di
organizzazione nel nodulo del lobo inferiore; negativa la ricerca di
bacilli alcol-acido resistenti, pneumocisti carinii ed altri
microrganismi.
17-05-01. Consulenza pneumologica: patologia infiammatoria cronica; in
attesa degli esami colturali per ricerca del BK e micobatteri atipici,
importanti in considerazione dell’abitus del paziente, si consiglia
trattamento con chinolonici.
30-06-01. Isolamento di un MOTT (M. kansasii) sensibile ad etambutolo,
rifampicina, isoniazide e streptomicina. Inizio di terapia mirata sulla
scorta dell’antibiogramma.
Criteri per la diagnosi di infezione polmonare da MOTT
nel paziente
Clinici: sintomi compatibili (tosse cronica, febbre lieve,
malessere generale, emoftoe)
peggioramento di una malattia
polmonare preesistente
esclusione di altre malattie
Radiologici: nodulazioni multiple isolate nella
lingula e nel lobo medio di destra
successiva dimostrazione di
bronchioloectasie
Batteriologici: un esame colturale positivo per M.
kansasii su lavaggio bronchiale
Malattia polmonare da M. kansasii
Ubiquitaria
Seconda causa di infezione da MOTT in molti
stati degli USA
Età media di insorgenza: 60 anni
BPCO come fattore predisponente
Andamento ricorrente per vari anni (infezione
cronica più che riattivazioni)
Fonte di infezione: acqua ?
05-07-01. TC toracica: noduli molteplici a destra nel lobo medio e a
sinistra nel territorio della lingula e nella porzione anteriore del
lobo inferiore; i noduli sono piccoli, a margini sfumati,
compatibile con patologia flogistica “specifica”; associazione
di bronchiolectasie.
11-02-02. Sospensione del trattamento con tre farmaci antimicobatteri per comparsa di leucopenia, della quale due di essi
potevano essere responsabili. Riduzione di VES, fibrinogeno,
PCR.
13-08-02. Revisione dei preparati istologici, che conferma
sostanzialmente il referto precedente.
Durante i sei mesi di terapia ed i successivi 9 mesi progressivo
lieve peggioramento del quadro radiologico e della
concentrazione di Ca 19/9. In precedenza erano state escluse
cause neoplastiche di aumento del Ca 19/9, anche mediante
colonscopia in soggetto con precedente reperto di polipo
adenomatoso del colon.
Gennaio 2003. Viene fatto un tentativo empirico di terapia
antibiotica con la combinazione di ciprofloxacina e
ceftriaxone per 45 giorni, che determina una quasi totale
normalizzazione degli indici di flogosi ed una netta
riduzione del Ca 19/9, oltre ad un miglioramento del
quadro radiologico.
Ottobre 2003. Un altro ciclo di tale terapia antibiotica per 30
giorni viene fatto nove mesi più tardi, in seguito a
comparsa di tosse secca associata a moderata
elevazione degli indici di flogosi, con risultato analogo al
precedente. Esame radiologico TC stabile.
Dal novembre 2003 ha un programma di controlli ogni 6
mesi degli indici di flogosi e ogni anno della TC toracica.
Stabilità del quadro radiologico, normalità degli indici di
flogosi, occasionalmente tosse secca senza emoftoe, per
il resto condizioni cliniche generali buone.
INFEZIONE DA NTM (MOTT) IN PAZIENTI
IMMUNOCOMPETENTI
Micobatteri ubiquitari, con scarso potere patogeno.
Principale fattore predisponente: precedenti malattie
polmonari.
Colpiti soprattutto soggetti anziani con pectus
excavatum o scoliosi.
La lingula ed il lobo medio di destra sono le aree
maggiormente interessate dall’infezione.
Sintomi: tosse cronica, febbre lieve, malessere
generale, talvolta emoftoe.
DIAGNOSI DI INFEZIONE DA MOTT
(American Thoracic Society)
“evidence, such as an infiltrate visible on
a chest roentgenogram, of disease, the
cause of which has not been detemined
by careful clinical and laboratories
studies, and.....isolation of multiple
colonies of the same strain of
mycobacteria repeatedly, usually in the
absence of other pathogens”.
Caratteristiche microbiologiche dei MOTT
Dopo colorazione non possono essere decolarati con alcol-acido
come mycobacterium tubercolosis, bovis e leprae.
Sono necessarie colture particolari per terreno e/o condizioni di
crescita (avvisare il laboratorio che si ricercano MOTT).
La lenta crescita (fino a 12 settimane) rende poco utili i risultati
ottenuti e difficile saggiare la sensibilità agli antibiotici.
I dati di sensibilità sono scarsamente correlati con i risultati
clinici.
Aspettative promettenti dalle nuove tecniche molecolari basate
sull’amplificazione del DNA, messe a punto in seguito alla
diffusione dell’AIDS, che favorisce infezioni da MT e MOTT.
La loro ubiquitarietà nell’ambiente rende difficile considerare il
loro isolamento una prova di malattia.
TERAPIA DELLA MALATTIA
POLMONARE DA MOTT
Antibiotici
Resezione chirurgica
Nessuna terapia
C.C., uomo di 42 anni
Il Medico di famiglia ha richiesto una gastroscopia per
ricercare una eventuale causa organica di una
dispepsia del tipo da ritardato svuotamento gastrico
e da reflusso gastroesofageo.
L’esame è risultato particolarmente difficoltoso per
intolleranza del paziente, che ha avuto ripetuti conati
di vomito e tosse stizzosa. L’endoscopista è stato
costretto a introdurre lo strumento una seconda
volta per portare a termine l’esame.
Nel referto è descritto un pallore diffuso della mucosa
del corpo-fondo dello stomaco, con evidenza dei
vasi della sottomucosa: sono state pertanto eseguite
delle biopsie gastriche. E’ stata inoltre osservata una
piccola ernia gastrica iatale, senza segni di esofagite
da reflusso.
C.C., uomo di 42 anni.
Dal giorno successivo alla gastroscopia si
sono manifestati:
tosse con espettorato dapprima sieroso, poi
purulento
dispnea
febbre remittente con puntate mattutine fino a 39°C
Esame batteriologico dell’espettorato: Klebsiella
pneumoniae
Emocolture: negative
Segni obiettivi e radiologici di polmonite al lobo
superiore sinistro.
Trattamento con cefotaxime, dopo i prelievi per esami
batteriologici.
APPROCCIO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO
MICROBIOLOGICO NEL PAZIENTE
RICOVERATO PER SOSPETTA POLMONITE
Prima dell’inizio della terapia antibiotica
due emocolture (positività nel 6-20%) +
esame microscopico e colturale dell’espettorato
(eventuale aerosol con soluzione salina)
Ricerca di antigeni urinari di legionella pneumophila
e streptococcus pneumoniae
(Test sierologici)
(Amplificazione del DNA ed RNA dei microrganismi)
PRINCIPALI CONDIZIONI DI RISCHIO PER POLMONITE
DA ASPIRAZIONE
Intubazione endotracheale e ventilazione meccanica
Sondaggio ed endoscopia esofagogastroduodenale
Nutrizione enterale
Alcolismo
Ictus
Disfagia orale, faringea ed esofagea per malattie
neuromuscolari
Epilessia
Reflusso gastro-esofageo
Acloridria
Procedimenti odontoiatrici
Abuso di farmaci sedativi
FLORA BATTERICA ORO-FARINGEA
(anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1)
Principali batteri anaerobi:
Bacteroides melaninogenicus
Bacteroides oralis
Fusobacterium
Actinomyces
Cocchi anaerobi gram-positivi
Singolarmente hanno scarso potere patogeno.
Provocano infezioni polmonari polimicrobiche solo se
aspirati in quantità elevata.
Concentrazione nel cavo orale: 1011/ml
FLORA BATTERICA OROFARINGEA
(anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1)
Principali batteri aerobi:
Streptococcus pneumoniae
Hemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Ciascuno di questi batteri, come singolo
agente, può provocare polmonite in seguito
ad aspirazione negli alveoli.
FLORA BATTERICA ORO-FARINGEA
BATTERI AEROBI GRAM-NEGATIVI
< 2% nei soggetti sani
Presenti più frequentemente in
soggetti con malattie croniche debilitanti
pazienti ricoverati in ospedale
soggetti ospitati in residenze per anziani
diabetici
etilisti
Provenienti dallo stomaco in
portatori di gastrite atrofica di tipo A
soggetti che assumono antisecretivi gastrici
Provenienti dall’esterno attraverso mani, apparecchi
respiratori o cibi contaminati
SOSPETTO CLINICO DI COMPLICANZA ASCESSUALE
Condizioni preesistenti che compromettono il riflesso
della tosse e favoriscono l’aspirazione
Soggetti defedati
Emboli settici a provenienza dal cuore destro
Carcinoma polmonare
Infarto polmonare
Infezione da HIV
Espettorato fetido
Abbondante espettorato purulento, fino alla vomica,
soprattutto con determinati decubiti
Emoftoe
Decorso clinico torpido ed insidioso, con profondo
scadimento delle condizioni generali
EVOLUZIONE VERSO LA CAVITAZIONE NELLE
POLMONITI
Stafilococco aureo
Streptococcus pneumoniae sierotipo III
Anaerobi del cavo oro-faringeo (nei segmenti
declivi, meno ventilati e con minor
drenaggio, con livelli idroaerei)
Aerobi Gram-negativi enterici
Mycobacterium tubercolosis (nel lobo
superiore, più ventilato e meglio drenato,
senza livelli idroaerei)
Funghi
C.C., uomo di 42 anni
Risultati della valutazione gastroenterologica:
gastrite cronica atrofica severa con iperplasia di
cellule endocrine e assenza di Helicobacter Pylori
all’esame istologico
gastrinemia: 1280 pg/ml (val. norm. 20-110)
anticorpi anti-cellule parietali: assenti
cromogranina A: 325 ng/ml (val. norm. 20-150)
vitamina B12: 120 pg/ml (val. norm. 240-900)
ferritina: 5 ng/ml (val. norm. 30-300)
sideremia: 35 microg/dl (val. norm. 50-160)
transferrina: 375 mg/dl (val. norm. 200-360)
assenza di anemia, macrocitosi o microcitosi
globulare
C.C., uomo di 42 anni
Provvedimenti terapeutici
Sodioferrigluconato mediante fleboclisi a cicli in base
ai controlli del bilancio marziale
Cianocobalamina 1000 mcg im al mese indefinitamente
Domperidone 10 mg per os prima dei pasti nei periodi
di maggiore intensità dei sintomi dispeptici
Regole igienico-dietetiche per il reflusso
gastroesofageo
Follow-up
Controllo due volte all’anno di emocromo, sideremia,
ferritina, transferrina, sangue occulto fecale,
cromogranina A
Gastroscopia e colonscopia ogni 5 anni
D.F., uomo di 39 anni
Faringite, tosse per oltre 10 giorni e febbre fino a 39°C
per 5 giorni nel figlio tre settimane prima.
Comparsa da alcuni giorni di tosse progressivamente
più insistente e frequente, senza espettorazione,
associata a febbre compresa tra 37,4 e 38,8°C, dolori
alla parete toracica, cefalea, artralgie.
Esame obiettivo del torace: assenza di segni obiettivi
riferibili a polmonite.
Esame radiologico del torace: aree di addensamento
con distribuzione dall’ilo verso la base polmonare
destra, senza segni di pleurite.
VES: 38 mm, globuli bianchi 8200 con 70% neutrofili
D.F., uomo di 39 anni
Diagnosi di polmonite da Mycoplasma
pneumoniae:
dato epidemiologico
caratteristiche cliniche
emoagglutinine a freddo a titolo 1/128
anticorpi anti-mycoplasma positivi
Terapia: claritromicina 500 mg ogni 12 ore per
3 settimane, antipiretici e sedativi della tosse
secondo necessità.
ORIENTANO VERSO UNA POLMONITE ATIPICA
DA MYCOPLASMA:
febbre ad insorgenza graduale
tosse secca, non produttiva di espettorato
decorso prolungato
sintomi extrapolmonari (faringodinia, cefalea,
artromialgie, nausea, vomito, diarrea, ecc.)
scarsità dei segni obiettivi all’esame del torace,
in contrasto con l’evidenza dei segni
radiologici.
EMOAGGLUTININE A FREDDO
Anticorpi diretti contro un antigene di
superficie (I) di emazie umane di gruppo 0,
che hanno la proprietà di agglutinarle a 4°C e
non a 37°C.
Presenti nelle seguenti malattie:
polmonite da Mycoplasma pneumoniae
infezioni virali (influenza, mononucleosi
infettiva, ecc.)
anemia emolitica
malattia di Raynaud
altre malattie rare
INDAGINI DIAGNOSTICHE NEI PAZIENTI CON
POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA’ (linee guida
ATS + IDTA)
emocromo
creatininemia
azotemia
Na, K
transaminasi
glicemia
PT, PTT
fibrinogeno
test HIV (nei pazienti con età 15-54 anni)
pulsossimetria
emogasanalisi arteriosa (pneumopatici cronici e pazienti
con alterazioni della coscienza)
RX torace
esame batterioscopico e colturale dell’espettorato
2 emocolture (nei pazienti ricoverati)
LEZIONE 5 DEL 23-10-2006
Paziente con manifestazioni cliniche da
ipercortisolismo, tra le quali diabete mellito
ed ipertensione arteriosa secondari
Donna di 43 anni
Ricoverata per dolore alla regione postero-laterale
dell’emitorace destro ed al fianco omolaterale
datante da alcune settimane. Non ricorda di aver
subito traumi toracici sufficientemente rilevanti
recenti o negli ultimi mesi.
L’esame radiologico del torace ha mostrato esiti di
fratture costali a destra, associati a riduzione del
contenuto calcico dell’osso.
Manifestazioni cliniche associate:
ipertensione arteriosa da epoca imprecisata;
diabete lieve non trattato di recente insorgenza;
cefalea fronto-temporale periodica da 4 anni;
ritardi mestruali da 4 anni;
astenia e facile affaticabilità, dispepsia.
Donna di 43 anni
Esame fisico:
Moderato accumulo di adipe al tronco, in regione
sovraclaveare e cervico-dorsale, al volto, ai
fianchi
Facies a luna piena, pletorica
Peluria nella regione preauricolare
Cute sottile, con segni di piccole abrasioni e
petecchie
Dolore alla pressione su alcune coste a destra
Ipotrofia dei muscoli degli arti
Pressione arteriosa 170-90 mm Hg in assenza di
terapia
Sonnolenza e lentezza nei movimenti
Donna di 43 anni: accertamenti diagnostici endocrinologici
Cortisolemia: 208 ng/ml (v.n. 45-225)
Cortisoluria: 375 mcg/24 ore (v.n. < 65)
ACTH: 83 pg/ml (v.n. 5-60)
Densitometria ossea: osteoporosi (T-score < - 2,5 DS)
RM ipofisi: sella turcica ed ipofisi ai limiti superiori della norma,
peduncolo ipofisario deviato verso sinistra, senza lesioni focali.
Test di soppressione con desametazone in dose singola: di difficile
interpretazione per problemi relativi ai prelievi.
TC addome: surreni, pancreas ed altri organi nella norma.
Cateterismo dei seni petrosi: aumentata concentrazione di ACTH
nel sangue refluo dall’ipofisi prelevato dal seno petroso inferiore
mediante cateterismo venoso. Indisponibili i valori dopo CRH
causa mancata pervietà dei cateteri.
Donna di 43 anni: altri accertamenti
diagnostici
ECG: ischemia subepicardica laterale
Moderate iperglicemia, ipercolesterolemia ed
Ipertrigliceridemia, ipoprotidemia.
Visita oculistica: cataratta corticonucleare
bilaterale, modesta retinopatia ipertensiva
Ecografia addominale: steatosi epatica
moderata-severa, colecisti ripiena di calcoli
Donna di 43 anni
Diagnosi di dimissione
Morbo di Cushing. Diabete mellito.
Ipertensione arteriosa. Osteoporosi.
Ipertrigliceridemia. Ipercolesterolemia. Esiti
di fratture costali multiple a destra. Multiple
lesioni cerebrali di verosimile origine
vascolare. Colelitiasi.
Azioni dei glicocorticoidi sul catabolismo
proteico
Atrofia delle masse muscolari.
Cute ipotrofica, fragile, con cicatrizzazione
difficile.
Perdita di tessuto connettivo con rottura di
fibre collagene ed elastiche: strie rubrae,
dilatazione dei piccoli vasi con fragilità
capillare e manifestazioni emorragiche
cutanee per piccoli traumi.
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL
METABOLISMO GLICIDICO
Stimolano la gliconeogenesi epatica
Inibiscono l’utilizzazione del glucosio nel
tessuto muscolare ed adiposo, non
sufficientemente compensata
dall’iperinsulinemia.
Pertanto si ha ridotta tolleranza al
glucosio e, nel 20% dei casi, diabete
secondario.
PRINCIPALI CAUSE DI DIABETE
SECONDARIO
Eccesso di ormoni controinsulari:
cortisolo e farmaci corticosteroidei
GH
catecolamine
somatostatina
glucagone
Pancreatite cronica con grave insufficienza
pancreatica esocrina
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL
METABOLISMO DEL TESSUTO OSSEO
Riduzione della matrice proteica del tessuto osseo.
Ridotta neoformazione ossea per inibizione
dell’attività degli osteoblasti.
Ridotto assorbimento intestinale e aumentata
eliminazione urinaria di calcio, quindi aumentata
liberazione di PTH per mantenere normale la
calcemia, quindi aumentato riassorbimento di
calcio dal tessuto osseo.
Osteoporosi prevalente nelle ossa di tipo
trabecolare, in particolare vertebre e coste.
Facilità di fratture patologiche.
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL
SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO
Aumento della sintesi epatica di
angiotensinogeno e quindi formazione di
angiotensina I.
Inibisce la degradazione metabolica delle
catecolamine.
Aumenta la responsività vasale a
catecolamine ed altri agenti vasopressori.
Con questi meccanismi determina
ipertensione arteriosa secondaria.
IPERTENSIONE ARTERIOSA
SECONDARIA: PRINCIPALI CAUSE
Malattie endocrine:
sindrome di Cushing
iperaldosteronismo primario
feocromocitoma
acromegalia
Ipertensioni renali (renovascolare, parenchimatosa)
Coartazione aortica
Preeclampsia
Policitemia
Farmaci (corticosteroidi, contraccettivi orali, ecc.)
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI
SULL’APPARATO GASTROENTERICO
Aumentano la secrezione acido-peptica.
Riducono i poteri di difesa della mucosa.
Aumentato rischio di lesioni peptiche ?
Terapia preventiva con farmaci antiulcerosi
solo se associazione con FANS o in
pazienti con pregressa ulcera peptica.
Donna di 43 anni
RITMO CIRCADIANO DEL CORTISOLO
Cortisolemia
ACTH
ore
8
12
16
20
24
128 pg/ml (v.n. < 46)
234 ng/ml
226
215
242
229
Donna di 43 anni
ALTRI ORMONI
TSH
FT3
FT4
GH
IGF-1
LH
FSH
PROLATTINA
0,12 mu/L (v.n. 0,3 - 5)
1,3 pg/ml (v.n. 2,0 - 4,3)
9,0 pg/ml (v.n. 7,0 - 19,0)
< 0,1 ng/ml (v.n. < 5)
107 ng/ml (v.n. 100 – 300)
4,1 mU/ml
14,1 mU/ml
0.8 ng/ml (v.n. 2 – 25)
Donna di 43 anni
ALTRI DATI DI LABORATORIO RILEVANTI
Emoglobina glicosilata
Glicemia
Glucosio nell’urina
Acetone nell’urina
Gamma-GT
Fosfatasi alcalina
Colesterolo totale
Triglicerdi
8,4% (v.n. < 6,1)
181 mg/dl
412 mg/dl
assente
101 U/l (v.n. 5-36)
195 U/l (v.n.80-280)
232 mg/dl
164 mg/dl
Donna di 43 anni
RM ENCEFALO E SELLA TURCICA
dinamica con iniezione di gadolinio
Ipofisi aumentata di volume con profilo
superiore convesso. Nella porzione
posteriore lesione di aspetto cistico a
segnale disomogeneo con sepimenti
all’interno.
Peduncolo ipofisario stirato e deviato a
sinistra.
Segni di sofferenza ischemica cronica della
sostanza bianca dei centri semiovali.
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SU ALTRE
SECREZIONI ORMONALI
Ridotta produzione di TSH
Minore risposta del TSH al TRH
Inibita conversione da FT4 a FT3
Inibita secrezione di GnRH e LH
Inibita secrezione di GH
Aumentata produzione di gastrina
Lezione 6 del 24 ottobre 2006
Caso di ipercortisolimo da produzione
ectopica di ACTH
Caso di paziente in terapia cronica con
corticosteroidi
Uomo di 60 anni
Si presenta in ambulatorio per
astenia marcata
debolezza muscolare grave
ipertensione arteriosa
dimagrimento di 3 kg negli ultimi 3 mesi
Esame fisico: obesità prevalente al tronco
strie violacee all’addome
iperpigmentazione cutanea
Sindrome di Cushing +
aumentata pigmentazione cutanea
orienta
verso una produzione ectopica di ACTH
Dalla proopiomelanocortina derivano
ACTH
MSH, lipotropina
endorfine, encefaline
altre sostanze
Uomo di 60 anni
Accertamenti diagnostici:
lieve iperglicemia
grave ipopotassiemia
alcalosi ipocaliemica
lieve aumento della cortisolemia
perdita del ritmo circadiano del cortisolo
mancata soppressione del cortisolo con
desametazone a bassa e ad alta dose
ACTH molto elevato
insufficiente risposta al CRH di ACTH (< 50%)
e cortisolo (< 20%)
TC toraco-addominale: piccola neoplasia
endobronchiale, surreni ingranditi bilateralmente
Esame istologico biopsie: carcinoide bronchiale
Intervento chirurgico: risoluzione entro pochi giorni delle principali
alterazioni laboratoristiche ed entro 3 mesi
di gran parte delle manifestazioni cliniche.
1928
Prima segnalazione di una sindrome clinica
simile a quella descritta 4 anni più tardi da
Harvey Cushing.
1971
Descritti i primi due casi di tumore polmonare
a produzione di una sostanza simile al CRH.
La sindrome di Cushing è una delle più
frequenti sindromi endocrine
paraneoplastiche.
TUMORI SECERNENTI ACTH ECTOPICO
(Odel, Adv Intern Med, 1989)
Carcinoma del polmone
Carcinoma del timo
Carcinoma del pancreas
Feocromocitoma, neuroblastoma e
paraganglioma
Carcinoma midollare della tiroide
Adenoma bronchiale (carcinoide, ecc.)
Altri tumori (ovaio, mammella, stomaco, ecc)
%
50
10
10
5
5
2
<2
CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI SECREZIONE
ORMONALE ECTOPICA
Associazione tra neoplasia e sindrome endocrina
Associazione di neoplasia con livelli ormonali
inappropriatamente elevati nel sangue o nell’urina
Mancata o scarsa riduzione degli ormoni in risposta ai
normali meccanismi inibitori
Mancato o scarso aumento degli ormoni in risposta
alle sostanze stimolanti
Esclusione di altre possibili cause di aumento
dell’ormone
Riduzione dei livelli ormonali dopo specifico
trattamento antitumorale
Dimostrazione dell’ormone nel tessuto tumorale (RIA,
immunocitochimica)
Le manifestazioni cliniche della
secrezione ectopica di ormoni possono
essere
precoci (sindrome di Cushing)
o
tardive (acromegalia da secrezione di
GHRH)
Le conseguenze della secrezione
ormonale ectopica possono essere più
importanti del tumore stesso.
Esempi:
sindrome di Cushing acuta
emorragia digestiva da ulcera peptica
secondaria ad ipergastrinemia
Secrezione ormonale ectopica
non è sinonimo di
sindrome clinica endocrina
paraneoplastica
Uomo di 53 anni
Anamnesi familiare positiva per rinite, congiuntivite ed
asma allergico.
Comparsa nell’infanzia di rinite e congiuntivite
allergica, oltre a probabile asma bronchiale, con
apparente risoluzione dopo la pubertà.
Dall’età di 35 anni manifestazione clinica di asma
allergico in primavera, precipitato anche da episodi
influenzali e da sforzo fisico. Dall’età di 45 anni asma
era presente in tutte le stagioni.
Per la terapia dell’asma ha usato inizialmente
salbutamolo al bisogno per via inalatoria, poi ha
assunto cronicamente per la stessa via
un’associazione di beta-2-stimolante con
corticosteroide, efficace sulla sintomatologia.
Uomo di 53 anni
All’età di 51 anni ha manifestato cataratta
sottocapsulare posteriore dapprima a
sinistra poi a destra, che è stata trattata
chirurgicamente.
Si è manifestata ripetutamente candidosi del
cavo orale, che ha risposto ai provvedimenti
terapeutici e preventivi.
In periodi di sospensione del corticosteroide
per via inalatoria si sono presentati astenia,
nausea, lieve riduzione dei valori pressori
rispetto agli abituali. Riferisce una
particolare debilitazione in occasione di
sforzi fisici prolungati o di processi infettivi
intercorrenti.
Use of inhaled corticosteroids and the risk of
cataracts
Cumming et al, N Engl J Med, 337, 8, 1997
Aumentata prevalenza di cataratta
sottocapsulare posteriore e nucleare in 370
pazienti in trattamento cronico con
corticosteroidi per via inalatoria.
Inibizione delle pompe sodio-potassio
nell’epitelio lenticolare, con accumulo di
acqua nelle fibre lenticolari e agglutinazione
delle proteine ?
Systemic effects of intranasal steroids:
an endocrinologist’s perspective
Allen DB, J All Clin Immunol, 106,4, 2000
EFFETTI SISTEMICI DEI
GLUCOCORTICOIDI PER VIA
INALATORIA
Soppressione surrenalica
Osteoporosi
Cataratta
Glaucoma
Candidiasi orale
IMPIEGO TERAPEUTICO DEI
GLUCOCORTICOIDI PER MALATTIE
DIVERSE DALL’IPOSURRENALISMO
CRONICO
Quale farmaco scegliere ?
basso effetto mineralcorticoide
durata d’azione intermedia
forma biologicamente attiva
farmaco meno costoso
formulazione farmaceutica ad attività
nota nel paziente
PREVENZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI DEI
GLuCOCORTICOIDI
Somministrazione a giorni alterni alle ore 7-8
Dieta ipocalorica, iposodica, se necessario ricca in
potassio. Eventuale diuretico.
Provvedimenti per contrastare l’osteopenia
(abbondante apporto di calcio, supplemento di
vitamina D, terapia sostitutiva gonadica, bifosfonati
nei soggetti ad alto rischio).
Antiacidi o inibitori della secrezione acida nei seguenti
pazienti:
anamnesi positiva per malattia peptica
in terapia anche con FANS
a rischio di gastrite acuta erosivo-emorragica.
TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDI A GIORNI
ALTERNI
Transizione graduale, quando si è già raggiunto
l’effetto antiinfiammatorio o immunodepressore
Impiego di un farmaco con durata d’azione
intermedia
Ritornare temporaneamente alla somministrazione
giornaliera a dosi aumentate in condizioni di
stress acuto
Farmaci supplementari non steroidei nel giorno
libero
Sintomi nel giorno libero più da insufficienza
surrenalica relativa che da attività della malattia
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE PRIMA DI
INSTAURARE UN TRATTAMENTO
CORTICOSTEROIDEO CRONICO
Ridotta tolleranza al glucosio, diabete, familiarità di
diabete
Malattia peptica, colite ulcerosa con rischio di
perforazione, diverticolite
Malattia tubercolare in atto o pregressa, ascessi,
infezioni da piogeni e da opportunisti
Ipertensione arteriosa, malattia cardiovascolare
Osteoporosi, precedenti fratture patologiche
Disturbi psichici
Glaucoma
TERAPIA CON CORTICOSTEROIDI PER
UNA DURATA LIMITATA IN MALATTIE
GRAVI
Esempi: shock di eziologia incerta
stato di male asmatico
ipertensione endocranica
____________________________________
Provare prima altri presidi terapeutici, se
possibile, in pazienti con
artrite reumatoide, asma bronchiale, psoriasi,
malattie infiammatorie intestinali, altre
Lezione 7 del 26-10-06
Paziente con sindrome da ipertensione
endocranica e monoparesi transitoria in
portatrice di metastasi cerebrale.
Donna di 68 anni
Ricoverata in medicina d’Urgenza per comparsa
improvvisa, mentre camminava, di afasia, lieve
ipostenia e parestesie all’arto superiore sinistro,
deviazione della rima buccale. Il quadro neurologico
si è risolto in alcune ore, probabilmente anche in
rapporto col trattamento instaurato, ed al momento
del trasferimento il giorno seguente nel nostro
Reparto l’esame obiettivo neurologico era negativo.
Anamnesi patologica:
paziente affetta da ipertensione arteriosa, in trattamento
con enalapril, normotesa al momento del ricovero;
diagnosi di carcinoma mammario due anni prima,
trattato con terapia chirurgica, chemioterapia ed
antiestrogeno (TC torace ed addome recenti negativi);
non ha presentato in precedenza disturbi neurologici,
non ha accusato astenia, calo dell’appetito e
dimagrimento.
Donna di 68 anni.
Esami praticati in Medicina d’Urgenza:
TC encefalo che ha mostrato una neoformazione
frontale destra ed edema circostante;
esami di routine normali.
Terapia praticata in Medicina d’Urgenza:
mannitolo e desametazone
enalapril
dintoina
Dati rilevati subito dopo il ricovero nel nostro
reparto:
CEA normale, Ca 15-3 aumentato
calcemia e fosfatasi alcalina lievemente aumentate
segni obiettivi e radiologici di versamento pleurico
bilaterale
Donna di 68 anni
ALTRI ESAMI DIAGNOSTICI
RM: unica lesione metastatica di 2,5 cm in sede
frontale destra
TC torace: alcune piccole metastasi in entrambi
i campi polmonari
Scintigrafia scheletrica: due lesioni metastatiche
al rachide
Toracentesi: essudato a contenuto ematico.
ORIENTAMENTO TERAPEUTICO
Trattamento sintomatico, chemioterapia,
radiochirurgia stereotassica metastasi
cerebrale
METASTASI CEREBRALI
Singole nel 40%, multiple nel 60% dei casi.
In studi autoptici pazienti neoplastici in età
adulta presentano metastasi cerebrali nel
25-40% dei casi (fino al 54% nel nonSCLC
ed al 68% nel melanoma).
Oltre il 50% dei pazienti giunge alla morte
per problemi clinici legati alla malattia
neoplastica diversi dalle metastasi
cerebrali.
Decessi per metastasi cerebrali
sintomatiche negli USA: 66000/anno
(13000 tumori cerebrali primitivi).
Sede del tumore primitivo
Polmone
Mammella
Cute (melanoma)
Apparato gastroenterico
Apparato genito-urinario
Altre sedi (tiroide, ecc.)
Metastasi cerebrali
40%
19%
10%
7%
7%
17%
In 1/3 dei pazienti, al momento della diagnosi di
metastasi cerebrali non è nota la presenza di una
neoplasia primitiva. Nel 30% di questi casi non si
riesce ad identificare il tumore primitivo
(prognosi migliore).
Metastasi cerebrali da tumore primitivo a sede
sconosciuta: iter diagnostico
Anamnesi orientata al problema clinico
Esame obiettivo con particolare riguardo alla cute,
alle stazioni linfoghiandolari superficiali, alla
mammella ed alla tiroide
Esami di routine
Marcatori tumorali
TC torace, addome e pelvi
Ecografia tiroidea
(Broncoscopia, valutazione endoscopica del tubo
digerente, scintigrafia scheletrica, PET,
mammografia)
Resezione della metastasi cerebrale, se unica ed in
sede facilmente accessibile.
DISTRIBUZIONE DELLE METASTASI
CEREBRALI
80% negli emisferi cerebrali
15% nel cervelletto
3% nei gangli della base
Sono preferite:
sostanza grigia alla congiunzione con la
sostanza bianca;
zone di confine tra i territori di distribuzione
dell’arteria cerebrale media e posteriore e,
nel cervelletto, tra l’arteria cerebellare
superiore ed inferiore.
ESORDIO CLINICO DELLE METASTASI CEREBRALI
Cefalea
Deficit stenici
Disturbi cognitivo-comportamentali
Crisi epilettica
Disturbo della marcia
Disturbi del linguaggio
Deficit del campo visivo
26-53%
18-40%
22-34%
6-21%
20%
1-10%
1-13%
Progressione subacuta di un deficit neurologico focale (più
frequente)
Esordio ictale di un deficit neurologico focale o crisi comiziale
(spesso in rapporto con un’emorragia intralesionale)
Disturbo neurologico non focale (cefalea, disturbo cognitivo,
cambiamento di personalità, disturbo della marcia, ecc.)
SINDROME DA IPERTENSIONE
ENDOCRANICA
Cefalea (dolore non intenso, profondo, sordo,
dapprima episodico poi continuo, non pulsante,
diffuso ma con prevalenza in sede frontale ed
occipitale), che peggiora con la posizione supina,
può risvegliare il paziente e può essere indotto da
colpi di tosse, starnuti e stiramento.
Vomito (con o senza nausea, senza rapporto con
l’ingestione del cibo, talvolta improvviso e “a
getto”)
Edema papillare (papilla rilevata, con margine
sfumato e vene congeste, talora con emorragie
perivenose “a fiamma”)
Rallentamento psico-motorio
Metastasi piuttosto che tumore primitivo
cerebrale in presenza di segni sistemici di
patologia maligna (febbre, astenia,
anoressia, dimagrimento) ed alterazioni
dei test di flogosi e dei marcatori tumorespecifici.
Crisi epilettica indicativa di tumori che
interessano la corteccia cerebrale
piuttosto che sottocorticali.
Disturbi psichici nei tumori del lobo frontale,
disturbi della marcia e prevalenza dei
sintomi da ipertensione endocranica in
quelli cerebellari, ecc.
DIAGNOSI NEURORADIOLOGICA DELLE
METASTASI CEREBRALI
CT con mezzo di contrasto iodato
MR con mezzo di contrasto paramagnetico
- identifica le metastasi molto piccole,
soprattutto quelle corticali senza edema
perilesionale
- indaga meglio la fossa cranica posteriore
e le aree temporali
- indispensabile in presenza di una lesione
singola
DIAGNOSI IMMUNOCITOCHIMICA DELLE
METASTASI CEREBRALI
Citocheratina
S-100
Vimentina
Recettori ormonali
PSA
Tireoglobulina
Ca-125
Cromogranina A
Beta-HCG e alfa-FP
germinali
Proteina acidica gliofibrillare (GFAP)
carcinoma
melanoma
sarcoma
carcinoma mammario
carcinoma prostatico
carcinoma tiroideo
carcinoma ovarico
carcinoma neuroendocrino
neoplasia a cellule
glioblastoma
TERAPIA DELLE METASTASI
CEREBRALI
INTERVENTO CHIRURGICO
RADIOTERAPIA CONVENZIONALE
RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA
CHEMIOTERAPIA
TERAPIA SINTOMATICA:
corticosteroidi
farmaci antiepilettici
SCALA O INDICE DI KARNOFSKY
100 Normale, nessun sintomo, non evidenza di malattia.
90 In grado di svolgere attività normale, lievi sintomi o segni
di malattia.
80 Attività normale svolta con fatica, qualche segno o
sintomo di malattia.
70 Autosufficiente ma incapace di normale attività
lavorativa.
60 Necessità di assistenza saltuaria, ma quasi
completamente autonomo.
50 Richiede notevole assistenza e frequenti cure mediche.
40 Inabile, necessità di assistenza e di cure sociali.
30 In gravi condizioni. E’ indicata l’ospedalizzazione anche
se la morte non è imminente.
20 Molto grave. Necessaria l’ospedalizzazione con intensa
terapia di supporto.
10 Preterminale.
TRATTAMENTO SINTOMATICO CON
DESAMETAZONE
Preferibile per la bassa attività mineralcorticoide.
Dose di 12-20 mg frazionata in due
somministrazioni.
Riduce l’edema perilesionale e la sindrome da
ipertensione endocranica (non indicato in
presenza di lesioni piccole non edemigene).
Migliora le funzioni neurologiche alterate.
Utile durante la radioterapia per la riduzione dei
sintomi.
Prevenzione delle lesioni peptiche da stress con
inibitori della secrezione acida.
Donna di 59 anni
Si reca al PS per cardiopalmo, dispnea moderata,
sudorazione, astenia intensa, ansia di intensità
maggiore rispetto all’abituale. I sintomi sono insorti
il giorno precedente e peggiorati nelle ultime ore.
Non si sono manifestati dolore toracico, ipotensione
arteriosa e sintomi presincopali.
E.O. ed ECG: fibrillazione atriale con frequenza di
attivazione ventricolare 134 bpm (ascoltazione
cardiaca). P.A. 155/95 mm Hg. 2° tono aumentato di
intensità sul focolaio aortico.
E.O. del torace: negativo (in particolare assenza di
rantoli crepitanti inspiratori). Assenti edema delle
regioni declivi, distensione delle vene del collo ed
epatomegalia. RX torace: lieve ingrandimento
dell’ombra cardiaca, prevalente al terzo arco di
sinistra, senza segni di insufficienza cardiaca.
Al P.S. somministrazione di digossina per via e.v., con
risoluzione dell’aritmia 6 ore più tardi senza sintomi.
Donna di 59 anni
Affetta da ipertensione arteriosa lievemoderata da circa 10 anni, dopo la
menopausa, attualmente trattata con
enalapril 20 mg/die e aspirina 100 mg/die,
non ben controllata dal farmaco. Familiarità
di ipertensione arteriosa. Non ha avuto in
precedenza aritmie, tranne sporadiche
extrasistoli, o segni di scompenso cardiaco.
Portatrice di gozzo nodulare eutiroideo,
scoperto due anni prima. Da allora ha
assunto l-tiroxina a dose soppressiva del
TSH. Ai controlli ecografici noduli invariati.
Esami di routine normali, tranne fosfatasi alcal.
Donna di 59 anni
Provvedimenti terapeutici:
- sospensione della l-tiroxina
- non somministrati farmaci antiaritmici
- non iniziata terapia anticoagulante
- aggiunto carvedilolo per ipertensione arteriosa
______________________________________________
Strategia terapeutica nella fibrillazione atriale di nuova
insorgenza ad elevata frequenza ventricolare
1) Controllo della frequenza cardiaca con digitale,
betabloccanti e calcioantagonisti
2) Cardioversione farmacologica se la sintomatologia
è lieve-moderata oppure elettrica d’emergenza se
vi è compromissione emodinamica
3) Prevenzione di nuove crisi mediante correzione dei
fattori di rischio e farmaci antiaritmici
FATTORI FAVORENTI UNA FIBRILLAZIONE
ATRIALE DI RECENTE INSORGENZA
Tireotossicosi
Intossicazione alcolica
Polmonite
Febbre elevata
Embolia polmonare
Pericardite
Neoplasie polmonari
Esofagite da reflusso
Principali cause di fibrillazione atriale
persistente
Cardiopatia ipertensiva
Cardiopatia ischemica
Cardiopatia reumatica
Valvulopatie mitraliche non reumatiche
Malattie polmonari croniche
Difetto del setto interatriale
“Fibrillazione atriale solitaria”
Terapia della fibrillazione atriale permanente
Controllo delle frequenza cardiaca con digossina,
calcioantagonisti, betabloccanti da soli o in
combinazione.
Warfarin oppure
acido acetilsalicilico in pazienti di età < 65 anni (< 75
anni ?) che non abbiano fattori di rischio embolico:
- precedenti AIT, ictus o embolia
- ipertensione arteriosa, valvulopatia mitralica
postreumatica, protesi valvolari cardiache, ridotta
funzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca
congestizia
Treatment options in nontoxic solitary thyroid nodules
and preferences among ATA and ETA members
according to questionnaire surveys.
Index case: “A 42-yr-old Caucasian woman is seen in
your hospital/clinic due to a palpable mass in the left
thyroid lobe, It is clinically judged to be a solitary 2 X
3 cm mobile nodule. There is no lymphadenopathy
and no symptoms of thyroid dysfunction or anterior
neck pain. The nodule has been present for 3
months, and the patient reports of moderate local
neck disconfort. There is no family history of thyroid
disease and no positive information of previous
external irradiation. Your investigations, whatever
these have been, have demonstrated a benign
condition”.
Risultati relativi a 110 risposte:
30% nessuna terapia e follow-up
40% terapia con l-tiroxina
23% terapia chirurgica
01% terapia con iniezione percutanea di
etanolo
Treatment options in nontoxic multinodular goiter and
preferences among ATA and ETA members
according to questionnaire surveys.
Index case; “A 42-yr-old premenopausal Caucasian
woman admitted to your hospital/clinic due to an
irregular nontender bilaterally enlarged thyroid.
Clinically judged to be 50-80 g, absence of
lymphadenopathy. No family history of thyroid
disease, No previous external irradiation. No
symptoms of thyroid dysfunction or anterior neck
pain. The goiter has been present for 3-5 years, and
the patient reports of moderate local neck
discomfort. Your investigations, whatever these have
been, have demonstrated a benign condition”.
Risultati in base alle risposte di 120
endocrinologi:
nessuna terapia, ma follow-up
28,4%
terapia con L-tiroxina
per trattare i sintomi ed
arrestare la crescita
come prova di benignità e
per arrestare la crescita
iodio in aggiunta alla T4
51,6%
38,3%
13,3%
6,5%
Suppression of solitary benign thyroid
nodules with thyroid hormone: 14
unselected noncontrolled clinical
reports from 1960 to 1991.
1420 treated patients
42% of nodules reduced by therapy
(mean value, range 9-69%)
Suppression of sporadic nontoxic
multinodular goiter with thyroid
hormone: 7 unselected noncontrolled
clinical reports from 1960 to 1982
722 patiens treated
60% of goiters reduced by therapy
(mean value, range 32-88%)
L-T4 treatment in nontoxic solitary nodules and
multinodular goiter
(Hegedus et al, Endoc Rev 24:102,2003
Advantages
Disadvantages
Outpatient
Low cost
Nodule growth slowed
Prevents in part new
nodule formation
Low efficacy
Lifelong treatment
Regrowth after cessation
Adverse effects
(bone, heart)
Not feasible when TSH is
suppressed
EFFECTS OF THS-SUPPRESSIVE THERAPY ON THE
CARDIOASCULAR SYSTEM
Increase in mean heart rate.
More frequent atrial premature contractions.
Risk of atrial fibrillation in older persons and in
patients with preexisting cardiac disease.
Enhanced left ventricular mass.
Abnormalities in left ventricular diastolic relaxation.
Impairment in systolic performance during physical
exercise.
Increased incidence of symptoms suggesting
adrenergic overactivity and improvement of cardiac
functions with beta-adrenergic blokade.
EFFECTS OF TSH-SUPPRESSIVE
THERAPY ON BONE
Decrease of bene mineral density in the
lumbar spine, femoral neck and
trochanter, more marked on cortical
bone.
Increase in serum and urinary markers of
bone turnover and resorption.
These effects are observed in both preand post-menopausal women.
Hegedus et al, Endoc Rev 24:102, 2003.
“The possible benefits of L-T4 treatment need
to be carefully weighhed against the possible
side effects in the cardiovascular system and
in the skeletal”
“It must be strongly questioned whether L-T4
suppressive therapy has any role in the
treatment of nontoxic goiter”
“In view of the potential side effects and the
questionable efficacy, it is surprising that
near half of ATA and ETA members would aim
at subnormal serum TSH levels and treat
more than 1 yr”