lipid droplet (L) of a dead adipocyte
macrophages (M)
disrupted basal membrane (BM)
cytoplasmic remnants (CR)
cell debris (CD)
Cinti et al, J Lipid Res 2005
Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes Are
Cross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and
Oxidative Stress
The Framingham Heart Study
1.250
Pou CM et al, Circulation, 2007
SOVRACCARICO
ENERGETICO
Infiammazione
Ipossia
Apoptosi
Stress RE
T. Adiposo
Infiltrato di
macrofagi
I
N
S
U
F
F.
A
D
I
P.
LIPOTOSSICITÀ
STRESS OSSIDATIVO
Adipochine
Viscerale
Vs
Sottocutaneo (sc)
PAI-1
IL-6
Leptina
Adiponectina
TNF-
Angiotensinogeno
Resistina
VISC> SC
VISC > SC
SC > VISC
?
VISC > SC
VISC > SC
?
MECCANISMI ADATTATIVI E MALADATTATIVI
DELL’INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA
INSUFFICIENZA
CARDIACA
• Sovraccarico
− (p. es.) Ipertensione
• Riduz. di funzione
− Deficit di pompa
INSUFFICIENZA
ADIPOCITARIA
• Sovraccarico
− (p. es.) Calorico,Obesità
• Riduz. di funzione
• Conseguenze dirette
− Deficit di effetto tampone
• Conseguenze dirette
− Lipotoss.; Insulino-res.
• Meccanismi (mala)adattativi
• Meccanismi (mala)adattativi
− RAAS, Catecolamine
− Insulina, Adipochine
− Più Obes e Ins. Res.
− Astenia, Riduz. Attiv. fisica
− Riten. Idrosalina, Tachicardia
• Danno tissutale
− Dilatazione e fibrosi
• Danno tissutale
− Infiammazione e ateroscl.
DISFUNZIONE ENDOTELIALE
ATEROSCLEROSI
INFIAMMAZIONE
ADIPOCHINE
DIABETE
ADIPOCHINE
INSULINO-RESISTENZA
LIPOTOSSICITÀ
STRESS OSSIDATIVO
INFIAMMAZIONE
SINDROME METABOLICA
IDF CONSENSUS 2005
OBESITÀ CENTRALE
Europidi
Asiatici
Cinesi
Giapponesi
M
94
90
90
85
F
80
80
80
90
più almeno 2 tra i seguenti criteri:
• Trigliceridi: >150 mg/dl
• HDL-C: <40 (M) < 50 (F) mg/dl
• Pressione arteriosa: > 130 Sist.
oppure
> 85 mmHg Diast.
oppure
terapia ipotensivante
• Glic. a digiuno: >100 mg/dl
1° International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Berlin 14/4/2005
CVD
VLDL
INSULINO - RESISTENZA
DIABETE
NAFLD
NASH
ApoB
PCR
Glucosio
Trigliceridi
VLDL
CETP
Colesterolo
Trigliceridi
IPERTENSIONE
IFG
IFG
MICROALBUMINURIA
IGT
 Lipolisi
NASH
DISLIPIDEMIA
PAI-1 NAFLD
STRESS OSSIDATIVO
IL-6
DISFUNZIONE
ENDOTELIALE
Resistina
IGT
CETP
Colesterolo
LDL
INSULINO Insulina
OBESITÀ
ADDOMINALE
RESISTENZA
TNF-α
Adiponectina
 Insulina
 RAS
INSULINO-RESISTENZA
IPERURICEMIA
INFIAMMAZIONE SNS
Glucosio
LIPOTOSSICITÀ
STRESS
OSSIDATIVO
HDL
MICROALBUMINURIA
Small
LDL
D
I
A
B
E
T
E
INSULINO - RESISTENZA
NAFLD
NASH
IFG
Trigliceridi
VLDL
ApoB
PCR
Glucosio
VLDL
CETP
Colesterolo
Trigliceridi
 Lipolisi
CETP
Colesterolo
LDL
PAI-1
IL-6
Resistina
TNF-α
Adiponectina
IGT
Insulina
Insulina
 RAS
SNS
Glucosio
STRESS
OSSIDATIVO
HDL
MICROALBUMINURIA
Small
LDL
D
I
A
B
E
T
E
TERAPIA
Moderata riduzione di peso
(5-10%) a lungo termine
Nutrizione
equilibrata
Attività
fisica
Modificazioni
del
comportamento
Trattamento integrato
Terapia
farmacologica
Modificazioni
del peso
-
=
Farmaci
Dieta
Attività
Fisica
Termogenesi
Metabolismo
Basale
Chirurgia
Terapia
comportamentale
Modificazione dello stile di vita
Farmaci
Obiettivi della perdita di peso
I soggetti con Obesità e Sovrappeso
che fanno parte di un programma ben
articolato possono ottenere una perdita
di peso pari al 10% del peso iniziale,
valore che può essere mantenuto per 1
o più anni.
Evidenza di Categoria A
Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999
Evidenze dei benefici della perdita di peso
Miglioramento della sensibilità insulinica, del compenso
glicemico, riduzione della terapia ipoglicemizzante con
una diminuzione del 5-10% del peso corporeo in pz.
obesi e diabetici
(Wing R.R. et al., Archiv Intern Med 151:97-102, 1991)
Riduzione del rischio cardiovascolare già con un
dimagrimento del 10-15%
(Albu J. et al., Diab Rev 3:2,335-347, 1995)
Aumento di colesterolo HDL con un dimagrimento del
5-10%
(Schwartz, R.S. Metabolism 36:165-171, 1987)
Terapia Dietetica
Le
diete
ipocaloriche
(LCD)
sono
raccomandate per la perdita di peso in
pazienti sovrappeso ed obesi.
Evidenza di Categoria A
Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999
Terapia Dietetica
Le diete ipocaloriche possono ridurre il
peso corporeo totale in media dell’8
percento, e possono aiutare nella
riduzione del tessuto adiposo addominale
in un periodo di 6 mesi.
Evidenza di Categoria A
Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999
Dieta Ipocalorica (LCD)
800-1500 Kcal die
composizione modificata per ridurre i
fattori
di
rischio
cardiovascolari
(colesterolo, ipertensione)
Vantaggi
perdita di peso lenta ma progressiva
Deficit calorico
BMI > 27 e < 35:
300-500 Kcal die
~ 250 g /sett.
~ 10% BW /6 mesi
BMI > 35:
500-1000 Kcal die
~ 500-1000 g /sett.
~ 10% BW /6 mesi
Deficit calorico
La riduzione dei grassi come parte di
una dieta ipocalorica è un modo pratico
per ridurre le calorie.
Evidenza di Categoria A
Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999
Dieta ricca di grassi
COSTO METABOLICO
OBBLIGATORIO
scarso effetto
termogenetico
scarso effetto
saziante
aumento introito
calorico
scarso effetto
sull’appetito
bilancio
energetico
positivo
non modifica
pasto successivo
aumento dei depositi di grasso
Componenti della spesa energetica
METABOLISMO
BASALE
~60%
EFFETTO TERMICO ~10%
DEL CIBO
ATTIVITÀ
FISICA
~30%
SPESA
ENERGETICA
Effetto termogenetico degli alimenti
proteine
20-30% EE
carboidrati
5-10% EE
lipidi
0-3%
EE
Composizione Nutrizionale per Una Dieta Ipocalorica
Nutrienti
Apporto raccomandato
Calorie
500-1000 kcal die in meno rispetto
all’introito consueto
Grassi totali
30% delle calorie totali
Acidi grassi saturi
8-10% delle calorie totali
Acidi grassi monoinsaturi
10-15% delle calorie totali
Acidi grassi polinsaturi
7-10% delle calorie totali
Colesterolo
< 300 mg die
Proteine
15% delle calorie totali
Carboidrati
55% o più delle calorie totali
Cloruro di sodio
< 100 mmol die (~2.4 g Na o 6 g NaCl)
Calcio
1000-1500 mg die
Fibre
20-30 g die
Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999
Diete fortemente Ipocaloriche (VLCD)
500-800 Kcal die
composizione modificata per rimpiazzare i
deficit proteici e vitaminici:
0.8-1.5 g prot. die
vitamine e sali minerali
Vantaggi
perdita di peso rapida
Svantaggi
non applicabilità a lungo termine
Efficacia dei regimi dietetici
36 pz. obesi/diabetici:
I gruppo 8 sett.
VLCD
LCD
II gruppo
LCD
20° sett.
p<0.05
1 anno
p n.s.
-18.6 kg
-8.6 kg
-10.1 kg
-6.8 kg
Wing R.R. Diab Rev 1995
Formula di Harris-Benedict per il
calcolo del metabolismo basale
Maschi:
66 + (13.7 x kg + 5 x cm - 6.8 x anni)
Femmine:
665 + (9.5 x kg + 1.8 x cm - 4.7 x anni )
Formula per il calcolo del
metabolismo basale
Maschi:
900 + (10x kg)
Femmine:
700 + (7x kg)
Physical Activity
“Late 20th century urban life is a paradise
of energy conservation at the level of the
individual. People never need to run, they
rarely need to walk, and they can often sit.”
IJO 1996;20:S1-S8
ESERCIZIO FISICO COME STRUMENTO PER
LIMITARE LA PERDITA DI MASSA MAGRA
CALO PONDERALE
Spesa energetica
totale
Controllo
adipostatico (leptina)
che si oppone ai
cambiamenti di peso
Massa magra
fino al 30% del tot.
Indotta da regimi
ipocalorici  proteolisi 
gluconeogenesi epatica.
DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA: RIMEDI
Esercizio fisico:
• Aerobico (endurance)
•
Aumenta la VO2 max, migliora la
fitness CV. Aumenta la spesa
energetica tot. (ancora controverso
se aumenti spesa energ. a riposo).
Anaerobico (potenziamento)
Aumenta la forza e la massa
muscolare; il migioramento globale
delle funzioni muscoloscheletriche fa
aumentare l’attività fisica spontanea.
ALLENAMENTO
Frequenza
cardiaca
Tipo di esercizio
Effetto allenante
Substrato
utilizzato
50-60%
aerobico
Perdita di peso
lipidi/glicogeno
60-85%
aerobico/anaerobico
Cardiovascolare e
respiratorio
glicogeno/lipidi
>85%
anaerobico
Potenza muscolare
glicogeno
Frequenza cardiaca massimale = 220-età
EFFETTO DI DIETA + ESERCIZIO FISICO
0
Solo dieta
% Peso
-4
-8
+ Es.
fisico
- 12
- 16
FOLLOW-UP
TRATTAMENTO
- 20
0
12
36
(mesi)
Pavlou et al. Am J Clin Nutr ,1989
STRATEGIA TERAPEUTICA
American Heart Association
Dietary Guidelines (2000)
Raccomanda di svolgere regolare
attività fisica (almeno 1500-2000
Kcal/sett.)
Attività fisica
Spontanea: 100 Kcal die
Volontaria: 300-400 Kcal/3-4 volte sett.
(1 ora di corsa leggera = ca. 400 Kcal)
CRONOLOGIA DEGLI INSUCCESSI
FARMACOTERAPICI DELL’OBESITÀ
Data Farmaco
Effetto
1893 Estratti tiroidei
Ipertiroidismo
1934 Dinitrofenolo
Cataratta; neuropatia
1937 Amfetamina
Dipendenza
1967 Pillola “arcobaleno”
(digitale, diuretico)
Morte
1971 Aminorex
Ipertensione polm.
1997 Fenfluramina + Fentermina
Valvulopatie
Dexfenfluramina + Fentermina
Area
gustativa
primaria
Area
gustativa
secondaria
Nucleo
Paraventr.
Ipotalamo
Laterale
Nucleo
Arcuato
5HT
NA
DA
Nucleo
del tratto
solitario
Sistema nervoso simpatico
Aree
tattili
olfattive
visive
FARMACI ANORESSIZZANTI
Noradrenergici (amfetamina, fentermina,
dietilpropione, mazindolo, fenilpropanolamina)
Serotoninergici (fenfluoramina,
dexfenfluramina, fluoxetina)
Noradrenergici / Serotoninergici
(sibutramina)
RECENTI/ATTUALI FARMACI ANTI-OBESITÀ
Farmaco
Bersaglio
Meccanismo Status
Inibitori introito calorico (anoressizzanti)
Fenfluramina
Neuroni serotoninerg.  reuptake/ release
Fentermina
Neuroni noradrenerg.
 reuptake
Ritirato
Ritirato
Fenfluramina
Neuroni Serot./noradr.  reuptake/ release
Fentermina (Fen / Phen)
Ritirato
Dexfenfluramina
Neuroni serotoninerg.  reuptake/ release
Ritirato
Sibutramina
Neuroni serot./noradr.  reuptake
Approvato
Inibitori assorbimento dei grassi
Orlistat
Lipasi pancreatiche
 assorb. grassi
Approvato
SIBUTRAMINA
Meccanismo d’azione:
inibizione del re-uptake di
noradrenalina e serotonina.
Dose: 10-15 mg/die in
unica somministrazione
SIBUTRAMINA
FARMACI INIBENTI L’ASSORBIMENTO
DEI GRASSI
Inibitori delle lipasi gastriche
e pancreatiche:
Orlistat
• Deriva per idrogenazione dalla lipstatina, molecola estratta dal
microrganismo Streptomyces toxyricini.
• Inibisce l’assorbimento di circa il 30% dei grassi ingeriti.
Linfatici
Lume intestinale
TG
Lipasi
Gastrointestinali
FA
MG
Acidi biliari Micelle
MG
Cellula della mucosa
ORLISTAT
Linfatici
Lume intestinale
TG
Lipasi +
Orlistat
MG
Acidi biliari Micelle
30%
FA
MG
Cellula della mucosa
RIMONABANT
Bloccante selettivo del recettore 1 degli
endocannabinoidi (CB1).
Conclusa la fase III di sperimentazione.
RIMONABANT
NUOVE MOLECOLE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA
Molecola
Axokine (CNTF)
Leptina
Fase
Casa Farmaceutica
III
Regeneron
II
Amgen
CON AZIONE SUL SNC
Rimonabant (CNR1 antagon.)
III
Sanofi-Synthelabo
Bupropione
II
GlaxoSmithKline
Topiramato
III
Johnson & Johnson
INIBITORI DELLE LIPASI PANCREATICHE
ATL-962
I
Alizyme
AGONISTI b3-ADRENERGICI
SB-418790 (AZ-40140)
II
GlaxoSmithKline
LY-377604
I
Eli Lilly
N-5984
I
Nissin Kyorin Pharm.
AGONISTI DEL RECETTORE-A DELLA CCK
GI-181771
II
GlaxoSmithKline
AGONISTI DEL RECETTORE DELLA TIROXINA
Agonisti TH-R-b
I
Bristol-Myers Squibb
IPOTALAMO
Nucleo
Arcuato
Meccanismi
Effettori
Stimoli
oressizzanti
OB-R
NPY
AgRP
+
+
TRH-R
NPY-R
MC4-R
TRH
MCH
GABA
altri
MCH-R
Ipofisi:
TSH
altro
Corteccia
Ipotalamo
Aree
olfattorie
OB-R
Leptina
POMC
(MSH)
CART
Stimoli
anoressizzanti
MC4-R
CART-R
Simpatico
Parasimpatico
CHIRURGIA
BARIATRICA
Altri interventi non
malassorbitivi
Gastroplastica
Orizzontale
Gastroplastica
Verticale
Bypass gastrico Roux-en-Y (SRVG-RGB)
• Suppression of ghrelin production by the excluded stomach may be another mechanism of weight loss.
• Pories et al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (defined as the patient’s weight minus the patient’s
estimated "ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively.
• A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patient ingests high-carbohydrate foods.
• Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A, C, D, and B12 have been observed, and long-term
supplementation is recommended