L'UREMIA...
Un’Idra
Un mimo
Una scommessa
Una sfida
IL NOME UREMIA DERIVA DA UREA, UNA DELLE
PRIME SOSTANZE STUDIATE COME POTENZIALI
TOSSICI IN CONDIZIONI DI INSUFFICIENZA
RENALE E COME INDICE DI FUNZIONALITA'
RENALE.
SEBBENE IL RUOLO DELL'UREA COME TOSSICO
SIA PROBABILMENTE MINORE, QUESTA
SOSTANZA MANTIENE UN RUOLO PRINCIPALE
COME MARCATORE DI TOSSICITA' E LA SUA
DEPURAZIONE E' OGGI LA PRINCIPALE GUIDA
PER DEFINIRE L'EFFICIENZA DELLA DIALISI
(CINETICA DELL'UREA)
La sindrome uremica traduce sul piano clinico la
compromissione anatomofunzionale di numerosi
organi ed apparati conseguente alla grave
riduzione della funzione renale.
La sua patogenesi è solo parzialmente nota; è in
ogni caso multifattoriale e probabilmente dovuta
alla ritenzione contemporanea di sostanze di vario
tipo che svolgono un ruolo patogeno con effetti
sinergici, ad alterazioni idroelettrolitiche e
dell'equilibrio acido base, ad un'increzione
inappropriata di alcuni ormoni e, forse, alla
ritenzione di alcuni di essi o di loro prodotti
terminali.
1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie
metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del
bilancio acido-base.
L'ipotesi più accettata in passato era che l'uremia
conseguisse fondamentalmente alla ritenzione di una o
più "tossine".
Tuttavia, tra le sostanze più comunemente considerate
nella pratica clinica, l'urea, è stata riconosciuta
potenzialmente tossica soltanto oltre 300 mg/dL, e in
ogni caso all'iperazotemia sono attribuibili solo
alterazioni settoriali, cosicchè questo catabolita ha in
un significato generico di marker di ritenzione.
Analoghe considerazioni valgono per la creatinina.
1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie
metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del
bilancio acido-base.
E' stato postulato e negato un ruolo di metaboliti degli
acidi nucleinici (acido urico), di dipeptidi, di sostanze
del gruppo delle guanidine e delle poliamine
(spermina, spermidina e putrescina), ma il loro ruolo
patogenetico è messo in dubbio.
Più recentemente (teoria delle medie molecole) si è
tentato di attribuire una serie di aspetti della sindrome
alla ritenzione di sostanze a peso molecolare più
elevato di quello dell'urea, della creatinina (pm 300 e
1500-3000 daltons)
1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie
metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del
bilancio acido-base.
Un'ipotesi alternativa è che sia la ritenzione di più
sostanze a vario peso molecolare ad avere effetti
sinergici, con manifestazioni differenti da quelle
provocate dai singoli prodotti: ciò potrebbe rendere
ragione della mancanza di correlazioni lineari tra
livelli ematici delle tossine e sintomi, e potrebbe
essere anche alla base delle differenze di
sintomatologia che pazienti differenti lamentano a
gradi equivalenti di compromissione della funzione
renale.
1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie
metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del
bilancio acido-base.
Non sussistono dubbi sugli effetti dell'acidosi e dei
disordini idroelettrolitici, responsabili di segni e
sintomi specifici; anche in questo caso, nessun singolo
elemento è in grado di riprodurre per intero la
sindrome uremica. Un dato recente molto importante è
il ruolo dell'acidosi nella riduzione dell'appetito e nella
patogenesi della malnutrizione, che a sua volta
rappresenta uno degli elementi più importanti nello
scadimento delle condizioni generali dell'uremia
(cachessia uremica).
1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie
metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del
bilancio acido-base.
Molto di quello che si attualmente compreso sulla
tossicità uremica deriva da una “prova indiretta”: cioè
dall’analisi di quello che avviene con la dialisi.
Nelle prossime diapositive vedremo qualche cosa della
storia della dialisi come mezzo per interpretare
l’uremia: secondo un percorso a ritroso dalla cura al
sintomo alla fisiopatologia...
STORIA DEL TRATTAMENTO
DIALITICO
- 
dividere in parti, dissolvere ...
È la stessa radice di dia-bete
Thomas Graham (1805-1869), fisico.
Studia le leggi che governano la
diffusione dei gas e le forze osmotiche.
-”The Motion of Gases” -1846
-”Liquid diffusion applied to analysis”1861
“DIFFUSIONE IN VIVO”
Applicazione dei principi di
diffusione alla rimozione di
sostanze dal sangue di animali
Abel JJ et al. Trans Assoc Am Phys 1913;28:51-54
gli Autori individuano l’esistenza di alcune condizioni
“tossiche” nelle quali gli organi deputati alla rimozione delle
“scorie”, come il rene, non funzionano e ipotizzano la
possibilità di rimuovere tali sostanze facendo passare il
sangue dell’animale attraverso un “dializzato” al di fuori
dell’organismo, riportandolo successivamente nei vasi senza
che questo sia esposto all’aria o a microrganismi infettivi.
ARTIFICIAL KIDNEY
artificial kidney: termine usato
per la prima volta proprio da Abel
nel 1914. Questo apparato di
diffusione in vivo era formato da
tubi di celloidina immersi in un
bagno di dializzato contenuto in
una struttura di vetro.
Nell’animale anestetizzato una
cannula arteriosa veniva
connessa alla macchina, e il
sangue veniva re-immesso
nell’animale attraverso una
cannula venosa. L’anticoagulante
usato era l’irudina-anticoagulante
naturale ottenuto dalle
sanguisughe. L’eparina non era
ancora stata scoperta
(disponibile dal 1928). La maggior
parte degli esperimenti era
effettuata nei cani.
… I GUERRA MONDIALE
… Abel interrompe gli studi sul
rene artificiale per la mancanza di
fondi per reperire l’anticoagulante
(irudina)
PRIMA DIALISI NELL’UOMO
Haas, 1924
15 minuti
150 ml di sangue purificati
KOLFF, 1940
Il rene artificiale rotante
PRIMO PAZIENTE SOPRAVVISSUTO
GRAZIE AL RENE ARTIFICIALE DI
Si raccontano
KOLFF (1945)
anche altre
Donna di 67 anni
Colecistite acuta, ittero,anuria
BUN 185 mg/dl, K+ 13, 7 mEq/l
11.5 h
storie,
ma...dopo
diversi giorni
la donna entrò
nella fase
poliurica e
dell’IRA, con
successiva
guarigione
BUN 56 mg/dl
K+ 4,7 mEq/l
Durante la II guerra mondiale
emerge il concetto di IRA
reversibile.
Le cause più frequenti di IRA erano la
“crush syndrome” e l’avvelenamento da
sali di mercurio.
L’idea del rene artificiale per il trattamento
dell’uremia cronica è considerata un’eresia
dallo stesso Kolf
Il passaggio dalla dialisi nei pazienti
acuti a quelli cronici è segnato dalla
risoluzione a lungo termine del
problema dell’accesso vascolare
Siamo a Seattle, nel 1960. Il medico Scribner
(appassionato di vino rosso, modellini
aereonavali, malattie renali) e l’ingegnere
Quinton ideano lo shunt artero–venoso esterno,
che metteva in comunicazione direttamente un
settore vascolare arterioso con quello venoso
corrispondente, “by-passando” (= shunt) le
resistenze periferiche di quel distretto.
LE DUE BRANCHE
MORBIDE DELLO
SHUNT,
RISPETTIVAMENTE
DENOMINATE
ARTERIOSA E
VENOSA, SONO
CONNESSE CON
L’INTERMEDIARIO DI
UN TRATTO RIGIDO
N TEFLON
CHIAMATO PONTE. IL
FLUSSO EMATICO IN
QUESTE CONDIZIONI
PASSA
DIRETTAMETNE
DALL’ARTERIA,
TRAMITE LA
BRANCA
ARTERIOSA, ALLA
VENA ATTRAVERSO
LA BRANCA VENOSA
SHUNT ARTEROVENOSO ESTERNO
FISTOLA ARTERO-VENOSA
TIPO CIMINO-BRESCIA
COS’È LA DIALISI?
La dialisi comprende tutte le
metodiche di depurazione artificiale
che consentono l’allontanamento dei
tossici uremici mediante una
membrana semipermeabile artificiale
(dialisi extracorporea o emodialisi –
metodiche convettive o diffusive) o
naturale (peritoneo)
EMODIALISI
sangue del paziente
filtro
Soluti: diffusione,
gradiente-concentrazione
Acqua: ultrafiltrazione,
gradiente pressione
plasma/bagno di dialisi
bagno di
dialisi
SCHEMA DEL CIRCUITO DI DIALISI
EMOFILTRAZIONE
volume di
infusato
Soluti : rimozione
mediante convezione
(effetto solvent drug)
Acqua:
ultrafiltrazione,
membrane ad
elevata
permeabilità
sottrazione del volume
somministrato + H2O
da disidratare
DIALISI PERITONEALE
1923, Putnam.Primo riferimento alla
membrana peritoneale come
membrana per dialisi
1923, Ganter. Primo tentativo clinico di
dialisi peritoneale nell’uomo
1960, Ruben. Prima dialisi peritoneale
per il trattamento dell’insufficienza
renale cronica coronata da successo
ACCESSO ALLA CAVITA’
PERITONEALE
•IPD-dialisi peritoneale intermittente
Catetere
Tecknoff,
1968.
•CAPD-dialisi peritoneale
ambulatoriale
continua
•CCPD-dialisi peritoneale ciclica
continua
•APD-dialisi peritoneale automatica
“CAMBIO” DELLE SACCHE IN
DIALISI PERITONEALE
Indicazioni alla dialisi e efficienza dialitica
• Le indicazioni “base” sono quelle di iniziare le dialisi ad
una clearance (della creatinina o, meglio, media aritmetica
di clearances ureica e creatinica) intorno a 10 mL/min
• La dialisi adeguata è definita come quella che fornisce una
clearance equivalente di almeno 11 mL/min
• Il valore di 10 mL/min può essere preso come marker
del limite di compenso clinico in IRC grave
• L’aureo limite dei 10 mL/min può però essere superato dalle
“nuove” metodiche di emodialisi quotidiana (sino a 40-50
mL/min, pari ad un buon trapianto renale)
• Le diete vegetariane supplementate strette posson manteere
un adeguato benessere fino a 3-5 mL/min, se non meno...
Il ruolo delle differenti molecole
• La cinetica dialitica è calcolata su piccole molecole (Urea);
il ruolo di altre molecole non è chiaro
• L’emofiltrazione, che rimuove bene le medie molecole e
poco le piccole molecole è però ottimamente tollerata e
fornisce dati equivalenti o forse migliori con clearances
più basse
• Quelo che noi sappiamo sulla rimozione dei tossici in dialisi
è prevalentemente basato su metodiche poco efficienti;
rimane da definire il limite di depurazione al quale si può
arrivare con dialisi quotidiane o più efficienti
• La tecnologia permetterebbe di rivoluzionare alcuni aspetti
(nanotecnologie controlli remoti etc), ma la dialisi è uno dei
buisness di salute più colossali (e quindi più conservativi)...
• IRC: una malattia maladattiva: si tratta di fenomeni che
fisiologicamente operano come compenso ma che, a seguito
di stimolazioni abnormi causate perdono le caratteristiche di
elementi omeostatici e causano complesse alterazioni
anatomo-funzionali.
• Tra queste ha particolare importanza l'iperparatiroidismo : nelle fasi
iniziali dell'insufficienza renale l'aumento della secrezione di
paratormone è in grado di ripristinare i normali livelli sierici del calcio
e del fosforo; successivamente, l'iperfunzione paratiroidea può
accentuarsi sino a provocare gravi alterazioni ossee e calcificazioni
metastatiche. Oltre che a livello osseo, il paratormone svolge
un'influenza anche su numerose funzioni cellulari a vari livelli (cuore,
sistema nervoso, eritrociti). Per questo motivo è talora citato come
esempio di tossina uremica o, addirittra, come esempio dell'unica vera
tossina uremica evidenziabile nell'uomo.
• Si tratta di : riduzione dell'idrossilazione da parte del rene
del 25(0H)-colecalciferolo (calcifediolo), prodotto dal
fegato, in 1,25(OH)2 colecalciferolo (o calcitriolo), con un
deficit di produzione di eritropoietina e l'iperproduzione di
renina. E' incerto il ruolo della ridotta produzione a livello
renale di sostanze ad azione vasodilatatrice, quali alcune
prostaglandine.
• A questo si possono sommare fenomeni iatrogeni, acuti e
cronici, da dialisi o da farmaci, che comportano quadri
sintomatologici talora non facilmente distinguibili da quelli
uremici. L'intossicazione da alluminio e, almeno in parte, la
patologia da accumulo della ß2-microglobulina, sono gli
esempi più evidenti di questa eventualità.
• Non deve pertanto stupire che, in relazione a questa
situazione così complessa, il trattamento dialitico, pur
consentendo sopravvivenze prolungate (decenni) in
condizioni di vita accettabili o buone, non comporti la
totale correzione degli squilibri uremici e che possano
ricomparire manifestazioni uremiche anche gravi. Per
questo motivo, e in relazione al fatto che il trattamento
dialitico è ora talmente diffuso che la maggior parte dei
medici ha tra i suoi pazienti dei soggetti in dialisi,
assieme alla sintomatologia dell'uremia cronica
ricorderemo qui anche i problemi più importanti degli
uremici cronici in trattamento sostitutivo della funzione
renale.
• Alterazioni del sistema emopoietico
• 1) Anemia. Accompagna quasi invariabilmente l’IRC e
viene considerata come principale responsabile dell'astenia,
di alcune manifestazioni neuropsichiche (come la difficoltà
di attenzione e di concentrazione, depressione dell'umore e
disturbi del sonno), di disturbi della sfera sessuale; può
aggravare manifestazioni di interessamento extrarenale, ad
esempio di insufficienza cardiaca, coronarica o di deficit
cerebrale.
• Sta diventando uno dei punti più dibattuti in fase predialisi,
non solo come “segnale” di IRC, ma anche come causa di
mortalità e morbidità
• Alterazioni del sistema emopoietico
• I pazienti non trattati con EPO giungono in dialisi con livelli
di emoglobina ridotti, e valori inferiori a 8 g/dL non sono
rari (RR di morte di 2-5 volte, rispetto ad Hb normale)
• L'anemia dell'uremico cronico è ipoproliferativa,
normocromica e normocitica. La situazione ipoproliferativa
è direttamente correlata al deficit di eritropoietina, ormone
glicoproteico prodotto per il 9O% dal rene. E' anche
ipotizzata l'esistenza di inibitori plasmatici dell'eritropoiesi,
che si è creduto di volta in volta di identificare nel
paratormone, nelle medie molecole ed in proteine a basso
peso molecolare, ed una resistenza dei precursori eritroidi
alla sua azione.
• Alterazioni del sistema emopoietico
• La vita media degli eritociti è ridotta, per accresciuta fragilità
osmotica. La resistenza degli eritrociti ai fattori ossidanti è ridotta; la
somministrazione di sulfamidici, alfametildopa, vitamina A,
antimalarici e furantoina può risultare pericolosa. Un'accentuazione
dell'emolisi cronica è stata descritta dopo somministrazione di
penicillina e cefalosporine. La somministrazione di trimetoprimsulfametossazolo può causare carenza di acido folico.
• Fattori aggiuntivi nella patogenesi dell'anemia possono
essere: stati carenziali di ferro e di vitamine (acido folico,
B12), fosforo, aminoacidi e oligoelementi (rame, zinco);
malnutrizione calorico-proteica; perdite ematiche occulte
(che possono a loro volta essere legate alla presenza di un
ridotto trofismo delle mucose intestinali, legato all'uremia),
o dovute ai prelievi per i numerosi controlli ematochimici.
• Alterazioni del sistema emopoietico
• L'anemia è parzialmente corretta dalla dialisi, e si aggrava in
caso di trattamento dialitico insufficiente. Esiste anche un
possibile rapporto tra accumulo cronico di alluminio e
anemia, che in questi casi assume un carattere microcitico.
• E’ in discussione se valga la pena normalizzare (Htc 4045%) o solo correggere (Htc 30-35%) l’anemia
• In fasi avanzate di uremia e in dialisi, in presenza di sintomi
clinici legati all’anemia e comunque se i valori di Hb sono
inferiori a 9-10 g/dL, dopo la correzione di eventuali fattori
carenziali (ferro, B12 e Folati).
• Alterazioni del sistema emopoietico
• 2) Alterazioni della coagulazione. Nel soggetto uremico il
tempo di sanguinamento è spesso prolungato. Questo deficit
ha una patogenesi complessa, espressione di un'alterazione
funzionale delle piastrine, di cui è documentato un difetto di
aggregazione e di adesività. Per spiegare questo fenomeno
sono chiamati in causa fattori dializzabili, tra i quali
composti fenolici e l'acido guanidinsuccinico. Il deficit
coagulatorio è in parte reversibile con la dialisi. Un Htc>
30% è indispensabile per la buona funzione piastrinica.
• 3) Alterazioni leucocitarie. ridotta attività chemiotattica in
vitro ed una riduzione numerica di recettori del C5. Il
numero dei linfociti è spesso ridotto e sono state descritte
alterazioni del rapporto tra sottopopolazioni linfocitarie.
• Alterazioni del sistema immunitario
• Si tratta di deficit comuni che interessano soprattutto
l'immunità cellulare ed in misura minore quella umorale;
almeno in parte corrette dalla dialisi.
• Sul piano clinico si registra un aumento della suscettibilità
ad infezioni batteriche, virali e micotiche, seconda causa di
decesso nei pazienti in dialisi. Una peculiarità, che è in parte
almeno in comune al quadro clinico di sepsi in soggetti
defedati è la possibilità che questa si verifichi anche senza
febbre.
• Sebbene queste alterazioni siano certamente polifattoriali,
negli ultimi anni l'attenzione si é tendenzialmente spostata
da un ruolo centrale di tossici uremici ad azione
immunodepressiva a quello della malnutrizione, specie
proteica.
• Alterazioni del sistema immunitario
• Alterazioni dell'apparato cardiovascolare
• Il 30-50% dei decessi dei pazienti in dialisi è legato a
patologia cardiovascolare.
• In era predialitica erano frequenti gli episodi di pericardite,
spesso mortali. La dialisi ha ridotto la frequenza e la gravità
di questa complicazione, pur non annullandola.
• I fattori eziopatogenetici della pericardite uremica sono
numerosi: uno stato di uremia non ben corretto dal
trattamento sostitutivo; un possibile ruolo dell'ipertensione
arteriosa, dell'iperparatiroidismo secondario, di meccanismi
immunologici da immunocomplessi circolanti, l'uso cronico
di eparina, gli stress chirurgici. L'eziologia può essere
inoltre infettiva, batterica o virale.
• Aritmie cardiache sono comuni nei pazienti in dialisi, con
percentuali variabili dal 17% al 90% a seconda delle
casistiche, e possono essere scatenate da vari fattori: rapide
variazioni, intra o interdialitiche, delle concentrazioni
elettrolitiche sieriche, in particolare di potassio e calcio;
modificazioni dell'equilibrio acido-base o della ripartizione
ionica intra-extracellulare.
• Nell‘1-15% dei pazienti in dialisi il decesso avviene per una
morte improvvisa, in parte dei casi dovuta ad un'aritmia.
• Le extrasistoli atriali sono spesso asintomatiche, ed in genere ben tollerate; il
significato clinico delle extrasistoli ventricolari varia a seconda della loro frequenza
e complessità; le tachicardie sopraventricolari sono frequenti nei soggetti
cardiopatici; le bradiaritmie sono un evento raro, e per lo più dovute ad
un'iperpotassiemia grave.
• La terapia non può essere solo farmacologica ma richiede l'individuazione e la
rimozione, ogni qualvolta possibile, delle condizioni predisponenti o scatenanti.
• Da tempo è stato prospettato un effetto miocardiolesivo dell'uremia, tanto che
si parla di cardiomiopatia uremica come forma a sè stante; in animali da
esperimento l'uremia induce un aumento del tessuto interstiziale; nell'uomo,
indipendentemente dall'ipertensione, sono comuni un aumento del volume,
un'ipertrofia ventricolare sinistra e/o del setto interventricolare. A livello
microscopico si osservano una fibrosi miocardica, fenomeni degenerativi delle e
deposizioni di calcio focali o, in caso di iperparatiroidismo, massive.
• L'arteriosclerosi coronarica è frequente anche nei giovani e può causare stenosi
coronariche e fenomeni ischemici gravi che non di rado sono asintomatici anche
in soggetti non diabetici. Quando non correggibile, la cardiopatia ischemica
può costituire una controindicazione al trapianto di rene
•
•
Nella patogenesi della miocardiopatia uremica, che deve essere distinta da quella ipertensiva,
possono intervenire: agenti "tossici"; la ritenzione idrosalina che induce sovraccarico
cardiocircolatorio, con aumento del precarico; l'iperpotassiemia e l'acidosi, che hanno effetto
inotropo negativo; le alterazioni della calcemia, che causano alterazioni della contrattilità e
dell'eccitabilità miocardica; la deplezione di fosforo; il paratormone, i cui livelli sono in genere
molto aumentati in questi pazienti; l'anemia; fattori carenziali (vit. B1 e carnetina) ed in un certo
numero di casi , la presenza anche oer molti anni, di una fistola artertovenosa.
I segni clinici della cosiddetta cardiomiopatia uremica sono quelli di un'insufficenza ventricolare
sinistra; per questi e per la terapia, vedi dispense.
• L'ipertensione arteriosa evolve da una fase iniziale con gettata
aumentata e resistenze periferiche normali, ad una caratterizzata da un
aumento delle resistenze periferiche. L'aumento della gettata cardiaca
consegue all'espansione di volume e all'anemia; l'aumento delle
resistenze periferiche ha genesi polifattoriale (espansione extracellulare, alterazioni del trasporto del sodio, attivazione del sistema
renina- angiotensina e del nervoso autonomo e, forse, riduzione delle
sostanze ad azione vasodilatatrice di produzione renale).
• Nelle nefropatie croniche l’ipertensione costituisce un importante
fattore di progressione: si ritiene attualmente che i valori pressori
ottimali siano inferiori a 130/75 mmHg.
• Alterazioni dell'apparato osteoarticolare
• L'osteodistrofia uremica non è completamente corretta dalla dialisi e
può essere del tutto invalidante
• Con il termine di osteodistrofia uremica si indica classicamente un
insieme di lesioni che comprende due componenti fondamentali:
l'osteite fibrosa, dovuta all'iperparatiroidismo secondario, e
l'osteomalacia (nel bambino, il rachitismo), alle quali si associano
osteosclerosi ed osteoporosi. Recentemente sono state identificate
altre possibili componenti, a genesi iatrogena: l’osteomalacia vit. D
resistente da accumulo cronico di alluminio; l’osteopatia adinamica
caratterizzata da una ridotta formazione di osso, senza eccesso di
osteoide o di fibrosi, e con presenza molto modesta di alluminio; e la
patologia da "amiloide correlata alla dialisi".
• Alterazioni dell'omeostasi del calcio e del fosforo si verificano nelle fasi iniziali
dell'insufficienza renale cronica. E' nozione classica che il primo momento della
complessa catena patogenetica dell'osteodistrofia sia un aumento della fosforemia da
deficit escretorio; l'iperfosforemia provoca una riduzione della calcemia che
determina, a sua volta, un'iperattivazione paratiroidea.
• Alterazioni dell'apparato osteoarticolare
• l'iperfosforemia è capace di stimolare direttamente la
produzione di paratormone (PTH). Nella genesi
dell'ipocalcemia intervengono più fattori. Il più importante è
la riduzione della produzione renale dell'1,25(0H)2
colecalciferolo (o calcitriolo), che è la forma ormonale più
attiva di vitamina D. Esisterebbero anche alterazioni
funzionali della vitamina D o dei suoi metaboliti, almeno in
parte legate a deficit recettoriali specifici. Anche alterata è la
produzione di 24,25(OH)2 colecalciferolo, le cui
conseguenze non sono ancora chiarite.
• La diminuita produzione di calcitriolo è abitualmente considerata conseguenza
diretta della riduzione del parenchima funzionante; tuttavia, poichè interviene
precocemente con clearances della creatinina tra 50 e 80 ml/min, si è anche
ipotizzato un effetto inibitore da parte di un elevato tenore in fosforo a livello del
tubulo prossimale, dovuto all'aumento del carico di fosfati per unità nefronica
residua.
• La diminuzione dei livelli plasmatici di calcitriolo deprime
l'assorbimento intestinale di calcio e di fosforo e riduce la
calcemia. Secondo alcuni autori, in alternativa
all'iperfosforemia, il momento centrale dell'innesco
patogenetico dell'osteodistrofia sarebbe appunto il deficit di
produzione di questa vitamina D.
• L'iperparatiroidismo induce un aumento del riassorbimento
osseo e dell'attività osteoclastica; causa miopatie prossimali
per aumento di Ca nelle fibrocellule, e calcificazioni
metastatiche; possibile ruolo nella miocardiopatia uremica.
• Le alterazioni del metabolismo della vitamina D sono responsabili
della riduzione dell'assorbimento intestinale del calcio e dei difetti di
mineralizzazione dell'osteoide, con conseguente osteomalacia. Alla
difettosa mineralizzazione contribuiscono anche gli squilibri a carico
del Mg e di elementi in tracce. Un ruolo nella genesi di osteomalacia
resistente alla vitamina D può essere svolto dall'alluminio.
• La sintomatologia varia a seconda che prevalga la componente
iperparatiroidea od osteomalacica. Sono caratteristici dolori ossei,
generalmente al rachide e agli arti inferiori; è comune una
compromissione artromuscolare, elettiva a livello scapolo omerale,
rachideo, e coxofemorale; il frequente prurito è dovuto almeno in
parte all'iperparatiroidismo, per deposizione cutanea di calcio, e per
riduzione della soglia agli stimoli.
•
•
La componente osteomalacica è causa di deformità scheletriche, con quadri di rachitismo nel
bambino e, nell'adulto, di deformità toraciche, scoliosi, cifosi e fratture, specie costali,
vertebrali e del bacino.
La componente legata all'iperparatiroidismo secondario si esprime in fenomeni di
riassorbimento sottoperiosteo che possono portare, tra l'altro, alla "scomparsa" dell'immagine
radiologica dell'estremità distale delle falangi e delle clavicole, in formazioni lacunari ossee,
particolarmente temibili se si verificano a livello di segmenti ossei portanti, come il collo
femorale; in calcificazioni ectopiche, talora enormi, in sede periarticolare, nelle pareti
arteriose, eventualmente con fenomeni ischemici distali, nelle congiuntive e nella cornea (red
eyes). Un'ipercalcemia sintomatica (con torpore, stato confusionale, prurito intenso) è rara;
Le calcificazioni metastatiche sono
correlabili con un prodotto calcio x fosforo >70.
l'iperfosforemia
è abituale.
• Patologia ossea da alluminio
In numerose reti idriche viene fatto uso di
solfato di alluminio per chiarificare le acque, e di conseguenza l'acqua potabile può essere
molto ricca di questo metallo, tradizionalmente ritenuto innocuo. Poichè inizialmente non si
prendeva in considerazione questa eventualità, ed i sistemi impiegati per il trattamento delle
acque erano poco o nulla efficienti nell'estrarlo, in molti centri dialisi i pazienti erano esposti
ad un importante accumulo di alluminio che diffonde dal bagno di dialisi al sangue. Inoltre,
per anni, i pazienti in dialisi sono stati sottoposti alla somministrazione sistematica di gel di
alluminio per os, con la finalità di chelare il fosforo degli alimenti, ridurne l'assorbimento
intestinale, controllare meglio l'iperfosforemia, e prevenire l'iperparatiroidismo secondario. A
differenza che nel soggetto normale, nel paziente uremico, anche nel caso di
somministrazione orale si può verificare un deposito cronico di alluminio nell'organismo.
• d'anni è stata riconosciuta la possibilità che l'alluminio possa essere
responsabile di una specifica forma di encefalopatia, di anemia
microcitica e di osteomalacia.
• L'alluminio interferisce ritardando la formazione e l'accrescimento dei
cristalli di idrossiapatite. Il suo ruolo nella patologia ossea è assai
complesso e sembra che il suo effetto venga antagonizzato dallo stato
di iperattività delle paratiroidi. Dopo paratiroidectomia interverrebbe
un effetto permissivo nella deposizione del metallo sul fronte di
calcificazione, con aggravamento dell'osteomalacia.
• Nella sorveglianza laboratoristica del ricambio fosfocalcico
e dell'osteodistrofia uremica hanno importanza:
• - la determinazione della calcemia (in genere modestamente aumentata; il suo
aumento è più spesso legato ad un sovradosaggio di vitamina D) e della fosforemia;
• - il dosaggio della fosfatasi alcalina, il cui aumento (con enzimi epatici nella norma)
è in buona correlazione con l'entità dell'iperparatiroidismo secondario;
• - il dosaggio del paratormone e dell'alluminiemia.
I segni radiologici principali di iperparatiroidismo sono rappresentati da riassorbimento
subperiosteo, a livello delle falangi, specie sulla superficie radiale di quelle medie, e
sul flocculo delle falangette, nella pelvi, nell'estremità distale delle clavicole, a
carico della mandibola, con scomparsa della lamina dura se vi sono denti, e del
cranio. Per un'indagine precoce si presta bene lo studio della mano. Altri segni sono
cisti ossee (tumori bruni), strie corticali e immagini "a vetro smerigliato" del cranio,
osteosclerosi e di neostosi periostale, calcificazioni vascolari e dei tessuti molli.
• Segni principali di osteomalacia sono deformità scheletriche (bacino a cuore di carta
da gioco, torace a botte, cifosi dorsale), schiacciamento vertebrale, fratture costali e
del bacino, pseudofratture.
• Spesso solo l'indagine ossea bioptica è dirimente per la diagnosi di osteodistrofia
uremica ed il preciso riconoscimento delle sue diverse componenti.
• .
• Compromissione neurologica
• In fase predialitica ed in dialisi sono frequenti fenomeni di
depressione e di ansia. La diagnosi differenziale con
l'encefalopatia uremica, da alluminio, o su base
aterosclerotica può non essere facile.
• Con lo svilupparsi della sindrome uremica, le manifestazioni cliniche
dell'encefalopatia uremica possono evolvere da una semplice
riduzione dell'attenzione e delle capacità intellettive, in genere con
irritabilità o apatia, sino ad uno stato di confusione, talora con
allucinazioni, di sonnolenza e poi di coma. Sono in genere
contemporaneamente presenti tremori con fini scosse muscolari
durante i movimenti degli arti, asterixis e mioclonie.
• Nei pazienti in trattamento medico conservativo le forme conclamate
di encefalopatia uremica sono ora del tutto eccezionali e in genere se
ne colgono solo i segni iniziali, che regrediscono rapidamente con
l'inizio del trattamento dialitico.
Nei soggetti da anni in trattamento sostitutivo sono frequentemente
presenti alla tomografia computerizzata immagini di atrofia cerebrale
e le indagini elettrofisiologiche possono mettere in evidenza
alterazioni di vario tipo. La possibilità che, in corso di un trattamento
dialitico correttamente condotto, possa comparire una cerebropatia
uremica clinicamente evidente è peraltro discussa.
• Lesioni su base arteriosclerotica, ed ipertensiva, con encefalopatia
sottocorticale aterosclerotica, TIA, infarti ed emorragie cerebrali
• Nello scorso decennio è stata descritta ed attribuita ad intossicazione
da alluminio un'encefalopatia con disturbi del linguaggio (inizialmente
con caratteristici intoppi nella parola durante formulazione di frasi
lunghe e complesse), deterioramento intellettivo sino alla demenza,
contrazioni muscolari sino a convulsioni generalizzate, e fenomeni di
aprassia sino ad un'immobilità totale. Per l'attenzione che si pone
attualmente nella prevenzione degli accumuli di alluminio, queste
manifestazioni sono ora praticamente scomparse.
• I sintomi classici di interessamento del sistema nervoso periferico
dell'uremia cronica sono quelli di una neuropatia periferica, sensitiva e
motoria, con parestesie distali, riduzione sino alla perdita dei riflessi
inizialmente alle estremità e poi rotulei, debolezza e successivamente
atrofia muscolare distale agli arti inferiori. E' frequente la cosiddetta
"restless leg syndrome" che si manifesta con necessità di muovere le
gambe o di camminare quando il paziente si riposa o si mette a letto.
• La patogenesi della compromissione neurologica dell'uremico è
complessa: fenomeni ritentivi sono verosimilmente implicati, ed il
trapianto di rene riesce a ripristinare una normale situazione tranne
che nei casi più evoluti, ma la ricerca di medie molecole neurotossiche
non è approdata a risultati concreti. Anche in queste manifestazioni è
stato prospettato un possibile ruolo del paratormone, che interverrebbe
pure nella patogenesi, peraltro multifattoriale, dell'atrofia muscolare.
• Alterazioni del sistema nervoso autonomo non sono rare, e possono
essere causa di ipotensione ortostatica, di modificazioni della motilità
intestinale e di compromissione dell'attività sessuale.
• Patologia gastroenterica
• Alterazioni dell'apparato digerente compaiono nelle fasi
terminali dell'uremia e possono essere manifeste in
trattamento dialitico. Nella patogenesi si ritiene implicata la ritenzione di
prodotti azotati; concorrerebbero alle alterazioni della barriera mucosa gastrica
alterazioni arteriolari, la diatesi emorragica ed alcuni farmaci, quali i chelanti del
fosforo sotto forma di idrossido di alluminio.
• L'interessamento del tratto gastroenterico è variabile, sia del
tratto digerente alto (lesioni ulcerative, microemorragie,
lesioni necrotiche esofagee e gastriche) sia del colon
(angiodisplasie, ulcere, pseudomembrane)..
• Il quadro è polimorfo, e da vaga sintomatologia dispeptica,
a nausea, vomito, epigastralgie, anoressia. Sono frequenti
gastroduodenite, esofagite e ulcere, generalemente in
associazione con la positività per l’Helycobacter Pilori.
• Compromissione polmonare
• La forma più comune e di maggior importanza pratica è un
accumulo, soprattutto interstiziale, di liquidi con l'aspetto
del cosiddetto "polmone uremico" o "da acqua".
• La diagnosi clinica è suggerita dalla comparsa acuta o
subacuta di dispnea ingravescente, con reperti auscultatori
inizialmente nella norma, e che solo con l'aggravarsi del
sovraccarico acquistano le caratteristiche dell'edema
polmonare. Il reperto radiologico più tipico è di opacità a
farfalla, che rispetta i campi periferici. I quadri sono vari, e
non è raro che sia simulata la presenza di focolai
broncopneumonici multipli. Un'energica sottrazione di
liquidi con la dialisi consente la regressione di questa
complicanza
in
poche
ore.
Non
rare
sono
microcalcificazioni polmonari, da iperparatiroidismo.
• Alterazioni endocrine
• Nell'uremico si rileva un'importante compromissione
dell'attività sessuale con, nel maschio, un'elevata incidenza
di impotenza e di riduzione della libido, oligospermia,
ginecomastia, aplasia delle cellule germinali e, nella donna,
cicli anovulatori, irregolarità mestruali, sino all'amenorrea.
• I fattori responsabili sono multipli: accanto alle turbe
endocrine (nella femmina, riduzione degli estrogeni e del
progesterone; nel maschio, ridotti livelli di testosterone; in
entrambi i sessi, aumento di LH, PRL, FSH ed alterazioni di
recettori ipotalamici) sono da considerare altre cause, come
anemia, stress, stati depressivi, fattori nutrizionali e
iatrogeni (non di rado sono in causa gli ipotensivi),
neuropatia uremica, insufficienza vascolare dei genitali.
• Alterazioni endocrine
• Una gravidanza è stata riportata in meno dell'1% delle donne in dialisi
in età fertile, con netto aumento dei rischi materni e fetali.
• I livelli di ACTH e cortisolo sono normali (la cortisolemia aumenta
dopo dialisi extracorporea per risposta allo stress); quelli di
aldosterone sono generalmente elevati.
• I parametri di tiroidei sono alterati nell'insufficienza renale cronica, in
genere senza quadri clinici conclamati: il TSH e l'FT4 sono in genere
normali; i livelli di T3 ridotti.
• L'alterata sintesi da parte delle ß cellule pancreatiche è uno dei fattori
che si ritiene intervengano nelle alterazioni del metabolismo glicidico,
presente in circa il 50% dei pazienti uremici, accanto ad una resistenza
recettoriale periferica ed alla ridotta clearance metabolica di insulina e
glucagone. Tali squilibri si traducono in un'alterata risposta al carico
glucidico, iperinsulinemia, iperglucagonemia, ipoglicemie spontanee e
a digiuno, ridotta richiesta insulinica nei diabeti insulinodipendenti e
sono scarsamente corretti dal trattamento sostitutivo.
• Alterazioni endocrine
• Imputabili a deficit enzimatici sono le alterazioni del metabolismo
lipidico: aumento dei trigliceridi in VLDL e LDL; diminuzione del
colesterolo HDL; aumento del colesterolo VLDL; riduzione della
ApoA; aumento della ApoB. L'approccio terapeutico è di tipo
dietetico-farmacologico. Studi recenti hanno richiamato l’attenzione
anche sull’omocisteina , amino acido solforato che deriva dal
metabolismo della metionina, come fattore di rischio cardiovascolare.
Nella popolazione generale, dove sono stati eseguiti la maggioranza
degli studi, livelli aumentati di omocisteina correlano con un rischio
cardio e cerebro vascolare aumentato. Nell’insufficienza renale
l’omocisteina è aumentata per diverse ragioni: ridotta filtrazione
glomerulare, possibile conseguenza di alterazioni del metabolismo
vitaminico della B12 e dei folati, ma soprattutto per il suo ridotto
catabolismo renale. Le evidenze di un suo ruolo come fattore di
rischio nei pazienti dializzati restano tuttavia ancora dibattute in
conseguenze dei risultati contrastanti riportati nei pochi studi fin’ora
pubblicati.
Aneurisma
aortico
calcifico di
un paziente
di 48 anni
in RRT da
20 (dr
Davini)
Aneurisma
aortico
calcifico di
un paziente
di 48 anni in
RRT da 20
(dr Davini)