La peritonite sclerosante incapsulante:
Eziopatogenesi
Silvio V Bertoli
IRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano
Sclerosi - Neoangiogenesi
•Sclerosi
(spessore sottomesoteliale)
N
e
•Neoangiogenesi
o
a
n
g
i
o
Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9)
Lesioni Istopatologiche della
Membrana Peritoneale
•
Perdita di mesotelio
•
Fibrosi submesoteliale
•
Neoangiogenesi
Membrana Peritoneale
• Alterazioni istopatologiche secondarie a
esposizione prolungata alle soluzioni
peritoneali biocompatibili
• Ripetuti episodi di infezioni peritoneale
• Infiammazioni croniche tipiche di
condizioni di uremia
Epidemiologia
• Prevalenza: 1 - 3% a seconda del tempo di
osservazione
• Mortalità: 30 – 50 %
• Tempo medio in DP: 4-6 anni
• Frequente diagnosi DOPO il Drop Out (HD,
Trapianto)
Brown et al, Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium:
A National Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1222–1229, 2009.
Le Evidenze Cliniche
• EPS è frequente in DP a lungo termine
• Il tempo in DP ha un ruolo importante
• In alcuni casi la peritonite è un fattore
di rischio
• In molti casi si manifesta dopo la
sospensione della DP
I protagonisti
• Elementi cellulari
– Mesotelio
– Fibroblasti
• Mediatori infiammatori
• Prodotti di glicazione (AGE)
• Fattori DP-correlati
– Bioincompatibilità (GDP, pH, Stress
ossidativo)
– Durata della DP
– Peritoniti
Cellule Mesoteliali
• Sono fondamentali nel preservare la
membrana peritoneale integra
• Sono cellule “attive”, che rispondono agli
stimoli dannosi con produzione di citochine,
prostaglandine, NO, fattori di crescita, etc
• Le soluzioni di DP danneggiano le cellule
mesoteliali con diversi meccanismi
• Il Ca-125 peritoneale (appearance rate) è un
marcatore indiretto del mesotelio
Mobilizzazione Mesotelio
Immunoistochimica
per citocheratine
(mesotelio):
A) prima della DP
C) dopo DP
Le cellule mesoteliali
sono migrate verso
gli strati profondi
(fibroblasti)
Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003
Fibroblasti
• Producono direttamente il collagene e
la fibrosi
• Richiamano Macrofagi (MCP-1)
• Nella EPS hanno una alterata adesione
alla matrice extracellulare
• Proliferazione policlonale
• Crescita e proliferazione (in vitro)
stimolate dall’effluente peritoneale dei
pazienti con EPS
Deplezione di Fibroblasti
• Modello
sperimentale (topo)
• Riduzione della
fibrosi dopo
inibizione dei
fibroblasti
MASUGAYAY et al: Clin Exp NEPHROL
150-6; 702003
Citochine
• Studi in vitro hanno dimostrato un effetto
pro-fibrotico delle citochine infiammatorie:
–
–
–
–
–
–
IL – 1 B
IL – 6
IL – 8
TGF – b – 1
Hepatocyte GF
PDGF-AB
• Tutti questi fattori sono aumentati
nell’effluente dei pazienti con EPS
TGF - beta
• Induce in modelli
sperimetali la
trasformazione di
cellule mesoteliali in
fibroblasti
• Inoltre aumenta lo
spessore della matrice
Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003
Effettori non proteici
• Prostaglandine, cicline e trombosani
sono sintetizzate dalla COX-2 in
risposta agli stimoli infiammatori
• Hanno un ruolo “pro” proliferativo
YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588
Prodotti di Glicazione (AGE)
• Prodotti non enzimatici di glicazione
proteica (diabete/glucosio)
• Non hanno un ruolo funzionale specifico
• Esiste un recettore (R-AGE) in grado
di indurre attivazione cellulare (eNOS,
Proteina Kinasi C, molecole di adesione,
etc)
• Attivazione TGF-b
RAGE e peritoneo
• In DP è espresso a livello mesoteliale,
fibroblastico e vascolare
• Ridotto con Ab specifici
• Ab-RAGE riduce fibrosi
DE VRIESEAS et al, J.Am. Soc. Nephrology 14;2019-2028-2003
Soluzioni di DP:
bioincompatibilità
EFFETTI LOCALI:
•Glucosio,
•pH acido,
•Iperosmolarità,
•Lattato,
•Plastificanti,
•GDPs
EFFETTI
SISTEMICI:
•metabolismo
•citochine
•rimozione di
acqua-soluti
•Stress ossidativo
Stress Ossidativo e GDP
• Le soluzioni
“standard”
danneggiano il
mesotelio (CA 125
basso)
• Soluzioni a bassi GDP
aumentano il CA 125
• Riduzione del danno
mesoteliale causa
minore infiammazione
WILLIAMS J.D. K.I. vol. 66; 408-418 2004
Ruolo pH
• Un pH acido induce
dopo 40 giorni lo
sviluppo di fibrosi
peritoneale, mentre
un pH 7 modifica
poco la membrana
• L’esposizione cronica
è uno stimolo
costante alla fibrosi
NAKAMOTO H. et All
PDI Vol. 21 suppl.3; 350-353
2001
CA 125 e pH
• Soluzioni pH 7
(Lattato/Bic)
hanno una buona
biocompatibilità
e mantengono il
mesotelio
intatto.
GARCIA H. et al, PDI vol. 23; 375-380: 2003
Conseguenze DP
– Sclerosi
peritoneale
semplice
– Ispessimento
mesoteliale/submes
oteliale
– Neoangiogenesi
220
200
p = 0.023
180
160
glucose (gr die)
• Cosa succede alla
membrana
peritoneale
durante la DP a
lungo termine?
140
97 ± 38 gr
158 ± 49 gr
120
100
80
60
40
20
11 pz
20 pz
0
absence of collagen band
presence of collagen band
BERTOLI S.V. et al, INT. J. ARTIF.
ORGANS 28;112-116 2005
Glucosio e citochine
• Aumento del TGF-B
dopo esposizione
prolungata a
concentrazioni
elevate (nero) di
glucosio.
HUNJOO Ha et al, K.Int. Vel. 59; 463-470 2001
Icodestrina
•
•
•
•
•
Argomento dibattuto
Non ha glucosio
Associata a peritonite sterile
Possibile ruolo proinfiammatorio
NON correlata a sviluppo di EPS
Tempo di dialisi
90
duration of tre atme nt (monthe s)
• Stimoli continui
al mesotelio ne
inducono nel
tempo la perdita
e le alterazioni.
100
p = 0.0002
80
70
60
50
23 ± 7 mesi
57 ± 34 mesi
40
30
20
10
0
5 pz
normal mesothelium
BERTOLI S.V. et al, Int.J. Artif.Organs 28; 112-116, 2005
26 pz
alterated mesothelium
Spessore membrana e tempo
Relazione tra
tempo di dialisi e
spessore della
membrana sotto
mesoteliale
Grande aumento
dopo 4-6 anni
WILLIAMS J. et al, J.Am.Soc.
Nephr. 13; 470-9, 2002
Peritoniti
• Studio sperimentale
(topi)
– 1.67 peritoniti/topo
– 0.33 peritoniti/topo
– A 8 settimane i topi
con più peritoniti
avevano più fibrosi
• Controverso il ruolo
nella EPS
Mortier S. et al: PDI 23; 331-338:2003
Stimoli infiammatori peritoneali
• Alterazioni mesoteliali
• Citochine -> peristenza
dell’infiammazione
• Fibrosi – Sclerosi semplice
YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588, 2009
Meccanismi di fibrosi peritoneale
Stimoli diversi
nel tempo
aumentano la
composizione
della matrice
extracellulare
La sclerosi
semplice non ha
un carattere
evolutivo nel
tempo
Fraser D.J. et al, NDT vol 24: 3585-3588, 2009
Circolo Vizioso
Noxae
Citochine
Mesotelio
Macrofagi
Fibroblasti
Fibrosi
Evoluzione “a step” successivi
• Primo “hit”: fattori
DP-correlati
• Secondo “hit”:
necessario per
sviluppare EPS
Transplantation?
Dalla SS alla EPS?
• Substrato genetico individuale
• Necessita di un “secondo” evento
–
–
–
–
Sospensione della peritoneale
Peritoniti (>> fungine)
Terapia immunosoppressiva (CsA-FK)
Altri fattori non noti
• EPS non correlata a DP
– Rara nell’uomo
– Patologia veterinaria
EPS non DP-correlata
• Malattia rara
• Descritta nel 1907 per la prima volta
Yoshindo Kawaguchi, et al. ENCAPSULATING PERITONEAL
SCLEROSIS: DEFINITION, ETIOLOGY, DIAGNOSIS, AND
TREATMENT Peritoneal Dialysis International, Vol. 20, Suppl. 4, 2000
Fattori di rischio di EPS non DP
• Condizioni che
predispongono a
un “second hit”
• Possibili eventi
che si comportano
da “second hit”
Conclusione
• Determinare quali fattori siano in
grado di portare dalla SS alla EPS è di
fondamentale importanza per
impostare una strategia
preventiva/terapeutica
• Identificare quali pazienti siano “per
se” ad aumentato rischio di sviluppare
EPS (varianti genetiche, diversa
espressione di citochine) potrà essere
importante nella loro gestione clinica.
Banca DNA
www.regenet.com