Vascular aspects of multiple
sclerosis
E. Tavazzi
Introduzione
Recentemente si è sviluppato un certo interesse nei confronti
di una possibile associazione tra alterazioni del sistema
vascolare e sclerosi multipla (SM) e in particolare:
1.
Dati epidemiologici suggeriscono un maggior rischio di
ictus ischemico nei pazienti con SM
2.
Studi di imaging hanno evidenziato una ridotta
perfusione diffusamente a livello del tessuto cerebrale,
compresa la sostanza bianca (SB) apparentemente
normale
3.
La SM è stata associata a una condizione di ridotto
drenaggio venoso nota come insufficienza venosa
cronica cerebrospinale (CCSVI)
SM e ictus ischemico (1)
– Evidenze a favore di un’associazione:
• SM e malattie cardiovascolari: due studi nazionali
danesi hanno dimostrato che i pazienti con SM hanno
un rischio di decesso più alto del 30% dei soggetti
senza SM della stessa età per cause di natura
cardiovascolare.1,2 Uno studio condotto nel South
Wales riporta un aumento del rischio di decesso per
cause cardiovascolari del 6%, ma le patologie
cerebrovascolari sono state escluse dallo studio.3
L’unica spiegazione ipotizzata dai ricercatori era la
ridotta attività fisica dovuta alla presenza della SM
SM e ictus ischemico (2)
• Studi successivi hanno indagato più dettagliatamente la relazione
tra malattie vascolari e SM, confermando i risultati degli studi
precedenti:
– Allen et al.:4 studio di confronto tra SM (9949) e soggetti senza SM
(19.898) comparabili per sesso, età ed etnia, per cause di
ospedalizzazione (malattia ischemica cardiaca, infarto miocardico e
ictus ischemico). Dall’analisi dei dati è emerso che i pazienti con SM
avevano una minore frequenza di ricovero per malattia ischemica
cardiaca e infarto miocardico, ma un maggior rischio di
ospedalizzazione per ictus ischemico
– Christiansen et al.:5 studio di popolazione da cui risulta un maggior
rischio di ospedalizzazione per le tre condizioni riportate nello studio
precedente nei pazienti con SM durante il primo anno di malattia
• Evidenze di associazione negativa tra SM e malattia ischemica
cardiaca e ictus ischemico:
– Fleming et al.:6 ridotta probabilità di eventi vascolari ischemici nei
pazienti con SM. Limiti dello studio: età dei pazienti (>65 anni), piccola
dimensione campionaria, limiti metodologici
SM e ictus ischemico
possibili meccanismi patogenetici
– Fumo e ridotta attività fisica
– Maggiore incidenza di fibrillazione e flutter atriali
– Maggiore incidenza di iperomocisteinemia
– Meccanismi infiammatori responsabili, tra le altre cose,
di danno endoteliale, che rappresenta una delle prime
fasi del processo patogenetico dell’aterosclerosi
– Livelli maggiori di stress ossidativo a livello sia
periferico sia centrale
Ipoperfusione cerebrale e SM
•
•
•
•
•
La perfusione cerebrale è definibile come il volume di sangue che fluisce attraverso
un dato volume di tessuto per unità di tempo. I tre parametri quantificabili sono il
flusso ematico cerebrale (CBF), il volume ematico cerebrale (CBV) e il tempo medio
di transito
Studi PET e studi di tomografia a emissione di singoli fotoni hanno dimostrato, nella
SM, una riduzione del CBF sia nella SB sia nella sostanza grigia (SG)6-10
Studi di dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI (DSC-MRI) hanno dimostrato
una riduzione significativa del CBF e un allungamento del tempo medio di transito
nella SB apparentemente normale di SM,11,12 come nella corteccia cerebrale e nella
SG subcorticale6-10
La riduzione di CBF è già presente nelle prime fasi di malattia (CIS) e aumenta nel
corso del tempo (RR-SM)
Studi di perfusione delle lesioni focali con impregnazione contrastografica hanno
dimostrato che:
– nelle lesioni con impregnazione omogenea, CBF e CBV sono aumentati13-15
– nelle lesioni con impregnazione ad anello, CBF e CBV sono aumentati nella
zona periferica di impregnazione, mentre la regione centrale della lesione
presenta una riduzione del CBF, suggerendo la presenza di una zona centrale
ischemica15
Ipoperfusione cerebrale e SM
possibili meccanismi patogenetici
•
La diminuita funzionalità degli assoni potrebbe comportare una riduzione della
richiesta metabolica. Questa ipotesi sembrerebbe contrastata dal riscontro di
un’associazione tra ridotta perfusione e ridotta diffusività nel corpo calloso
apparentemente non coinvolto da lesioni in pazienti con RR-SM. Infatti, la
degenerazione assonale è caratterizzata da un aumento della diffusività e non da
una riduzione della stessa. Questo dato, comunque, non permette di escludere
del tutto l’ipotesi del danno assonale come responsabile della ridotta perfusione
•
La ridotta attività assonale potrebbe comportare ipoperfusione anche attraverso
un altro meccanismo (la riduzione del rilascio di K+ da parte degli assoni
ipofunzionanti) e il conseguente ridotto rilascio di K+ da parte degli astrociti nello
spazio perivascolare comporterebbe una mancata vasodilatazione arteriolare e
quindi una diminuzione dell’apporto di sangue a livello cerebrale
•
Nella SM è stato riscontrato un aumento del livello ematico di endotelina-1, una
molecola a funzione vasocostrittrice, che potrebbe pertanto contribuire
all’ipoperfusione16
Rilevanza dell’ipoperfusione cerebrale
nella SM
• L’ipoperfusione cerebrale potrebbe contribuire all’aumento
del rischio di ictus ischemico nella SM
• Similitudini tra SM e malattia ischemica cerebrale:
– notevoli somiglianze a livello istopatologico tra lesioni focali SM e
lesioni ischemiche
– aumento dell’espressione di HIF-1alfa, un fattore che partecipa
alla risposta omeostatica nei confronti dell’ipossia
– alta concentrazione della proteina p53 negli oligodendrociti in
corso di SM e nelle regioni ischemiche cerebrali
– deficit cognitivi simili in SM e leucoencefalopatia di Binswanger, a
genesi ischemica vascolare cronica
Circolo venoso cerebrale
• Anatomia del circolo venoso cerebrale: il sangue venoso
refluo dal tessuto cerebrale viene raccolto dalle vene cerebrali
e dai seni durali e diretto verso le vene giugulari interne e le
vene vertebrali. Entrambi i sistemi terminano nella vena
brachiocefalica. Il sistema vertebrale raccoglie anche il
sangue refluo dal midollo spinale e comunica con le vene
lombari azigos ed emiazigos
• Fisiologia del circolo venoso cerebrale: la postura e la
respirazione hanno un ruolo fondamentale nel determinare un
corretto flusso venoso
– L’atto inspiratorio, con la contrazione dei muscoli respiratori e del
diaframma, aumenta la pressione negativa intratoracica e facilita il
ritorno venoso al cuore
– le vene giugulari interne sono il principale sistema di deflusso venoso in
posizione supina
– in posizione ortostatica il flusso viene ridiretto verso le vene vertebrali
CCSVI e SM
• Definizione: condizione caratterizzata da un’alta incidenza di
reflusso nei segmenti intra- ed extracranici, perdita della
regolazione posturale del flusso venoso, stenosi multiple a
livello delle vene giugulari e azigos, apertura di circoli collaterali
• Criteri diagnostici per CCSVI nella SM (per porre diagnosi
devono essere positivi almeno 2 parametri su 5):
– reflusso nelle vene giugulari interne e/o vene vertebrali in posizione
seduta e supina
– reflusso nelle DCV (vena cerebrale interna, vena basale di Rosenthal e
grande vena cerebrale di Galeno)
– presenza di stenosi nella vena giugulare interna all’indagine B-mode ad
alta risoluzione
– flusso non rilevabile all’indagine Doppler nelle vene giugulari interne e/o
nelle vene vertebrali
– controllo posturale inverso delle principali vie di deflusso venoso cerebrale
CCSVI e SM – evidenze a favore
•
Zamboni et al.:17 primo studio pubblicato sulla relazione tra CCSVI e SM
sfruttando la combinazione di due tecniche (eco-color Doppler
extracranico ad alta risoluzione e Doppler transcranico) in due
popolazioni a confronto, SM (65) e soggetti sani (235). Risultati: 100%
SM positive ad almeno due parametri, nessuno tra i soggetti sani. Lo
stesso gruppo ha anche identificato quattro possibili pattern di CCSVI e
ha riscontrato un’associazione tra pattern e decorso di malattia (figura)
•
Simka et al.:18 lo studio, che utilizza eco-color Doppler extracranico,
conferma la presenza di CCSVI nel 90% dei pazienti SM valutati (70
pazienti)
•
Al-Omari e Rousan:19 riscontrano segni di anomalia del flusso venoso nel
92% dei pazienti SM e nel 24% dei soggetti sani e confermano la
diagnosi di CCSVI nell’84% dei pazienti SM e in nessuno dei soggetti
sani
•
Zivadinov et al.:20 studio su Doppler extra- e intracranico che conferma
l’aumentata prevalenza della CCSVI nella SM (62,5%) rispetto ai soggetti
sani (25,5%)
CCSVI e SM – evidenze contrarie
• Doepp et al.:21 studio del sistema venoso intra- ed extracranico.
Solo uno dei 56 pazienti SM studiati presentava anomalie di flusso
venoso e nessun paziente SM presentava i criteri necessari per la
diagnosi di CCSVI
• Mayer et al.:22 studio su 20 pazienti SM e 20 soggetti sani. Stenosi
della vena giugulare positiva in 13 SM e 16 soggetti sani. Nessun
paziente SM e 1 soggetto sano presentavano i criteri per CCSVI
• Sundström et al.:23 hanno utilizzato una nuova tecnica RM con
contrasto di fase per studiare le vene intracraniche. Non è stata
riscontrata alcuna differenza tra SM e soggetti sani
• Zivadinov et al.:24 studio con venografia RM per lo studio delle vene
extracraniche drenanti dal circolo intracranico che non ha mostrato
differenze tra SM e soggetti sani
CCSVI e SM
possibili meccanismi patogenetici
• Il ristagno di sangue venoso a livello intracranico potrebbe
favorire il deposito di ferro, responsabile dell’innesco di un
processo infiammatorio alla base della formazione di nuove
lesioni. Ci sono però varie evidenze sperimentali contro questa
ipotesi e alcune a favore dell’ipotesi che il deposito di ferro sia
secondario al processo infiammatorio e non viceversa. Depositi
di ferro, inoltre, sono presenti in varie patologie
neurodegenerative in cui non è presente demielinizzazione
(Alzheimer, Parkinson)
• Le evidenze disponibili al momento rendono dubbio il ruolo della
CCSVI come elemento causativo di SM
Interventistica endovascolare
• La disponibilità di una procedura interventistica che agisca
sulla CCSVI, e in particolare sulle stenosi venose, ha
suscitato enorme entusiasmo nei pazienti affetti da SM
• Due studi prospettici non controllati su pazienti SM sottoposti
a trattamento percutaneo endovascolare di dilatazione delle
stenosi hanno riportato miglioramento della disabilità,
riduzione della frequenza di ricadute e miglioramento della
qualità di vita
• Al momento attuale, le evidenze disponibili su CCSVI e SM
non sono sufficienti per l’indicazione all’intervento
Conclusioni
• I pazienti con SM sembrano avere un rischio maggiore per
ictus ischemico
• La disfunzione endoteliale secondaria all’infiammazione
potrebbe avere un ruolo causale, così come la ridotta
perfusione cerebrale
• La diffusa riduzione di perfusione cerebrale sembra essere
secondaria a una ridotta attività assonale e astrocitaria e forse
a un aumento dei livelli ematici di endotelina-1
• Ci sono evidenze di un ridotto flusso venoso cerebrale, che
non necessariamente configura un quadro di CCSVI e che
potrebbe essere secondario alla ridotta perfusione arteriosa
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