Sclerosi Multipla
•
Malattia infiammatoria cronica demielinizzante
del SNC
•
Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel
1866
•
Caratterizzata da multiple aree di danno mielinico ed
assonale, associato ad attività infiammatoria
“placche”, disseminate nella sostanza bianca
dell’encefalo e del midollo spinale.
Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Sclerosi Multipla
Aree di danno mielinico ed assonale con
componente infiammatoria, disposte in
sedi tipiche:
- Periventricolare
- Centri semiovali
- Transcallosale
- Sottocorticale
- Infratentoriale
- Sostanza bianca midollare
Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Epidemiologia e latitudine
Prevalenza fortemente
dipendente dalla latitudine
Fattori ambientali
(habitat, alimentazione, infezioni)
> 30/100 000
5-30/100 000
< 5/100 000
Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Suscettibilità alla SM in base a sesso,
età e origine etnica
Sesso
Rapporto tra sessi:
2F/1M
Origine etnica
Alto
rischio
Nordeuropei
Bianchi USA
Canadesi
Età di comparsa
20 - 40 anni
Australiani
Bianchi sudafricani
Sudeuropei
Neri africani
Orientali
Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Fattori genetici
•
In un parente di primo grado di un paziente con SM, il
rischio assoluto di SM è:
- < 5%
- = 20-40 volte quello della popolazione generale
•
Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più
elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%)
•
La presenza dell’allele HLA-DR2 aumenta il rischio di SM
Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000 ; 343 : 938-52.
Sintomatologia
Disturbi motori 40%
NORB 22%
Disturbi della
minzione 5%
Diplopia 12%
Vertigini 5%
Parestesie 21%
Fatica 50%
Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone
Criteri diagnostici
Criteri Clinici 
disseminazione temporo-spaziale
Studio del Liquor 
bande oligoclonali
Potenziali Evocati Visivi  aumento latenza P100
RM encefalo e midollo  lesioni in sedi tipiche
disseminazione temporo-spaziale
Pannello internazionale per la diagnosi di SM (2001). Paziente
classificato come “Affetto da SM”, “Non Affetto da SM” o “Caso di
Possibile SM”
Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel
on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.
Nuovi criteri diagnostici di SM
Attacchi
Les. obiettive
2 o più
2 o più
Requisiti supplementari per la diagnosi
• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono
desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)
2 o più
1
• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni
alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che
interessi una sede differente
1
2 o più
• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, secondo attacco
1
1
(mono-sintomatica)
0
(progressione
dall’inizio)
1
• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo
e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM
E
• Disseminazione nel tempo alla RM o secondo attacco
• Esame del liquor positivo
E
• Disseminazione nello spazio alla RM (9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o
più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare)
o PEV positivi e 4-8 lesioni alla RM
o PEV positivi e meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare
E
• Disseminazione nel tempo alla RM o progressione clinica per 1 anno
Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on
the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.
Esame del liquor
• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L)
• Livelli aumentati di IgG
• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD)
• Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)
Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.
Diagnostica elettrofisiologica
Potenziali evocati
Visivi
Acustici
Somatosensoriali
SM accertata
Sospetta SM
Alterati nel
Alterati nel
90 %
70 %
50-75 %
25 %
80%
20 %
Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Neuroradiologia
•RM esame strumentale più utile per la diagnosi di Sclerosi Multipla
•Alterazioni encefaliche nelle sequenze T2-pesate sono presenti nel
98% dei pazienti con diagnosi di SM clinicamente definita
•Criteri diagnostici neuro-radiologici aumentano la specificità del reperto
RM (basati quasi esclusivamente sui riscontri encefalici)
•Lesioni Midollari frequenti nei pazienti affetti da SM (rare nelle
vasculopatie e nelle altre patologie infiammatorie del SNC)
Neuroradiologia
T1-pesate, prima e dopo somministrazione di
Gadolinio
T2-pesate
PD-pesate
FLAIR (lesioni juxtacorticali e periventricolari)
STIR (nervi ottici)
Neuroradiologia
Criteri neuroradiologici di Barkhof et al.
presenza di almeno 3 dei seguenti punti:
- 1 lesione captante gadolinio o (in assenza di lesioni captanti)
almeno 9 lesioni visibili nelle sequenze T2-pesate
- almeno 1 lesione infratentoriale
- almeno 1 lesione juxtacorticale
- almeno 3 lesioni periventricolari
(1 lesione midollare può sostituire una cerebrale)
Neuroradiologia
La bassa frequenza di lesioni del midollo spinale nei
pazienti con malattie infiammatorie immuno-mediate
diverse dalla SM e nei pazienti con vasculopatie può
rappresentare un valido supporto nella diagnosi
differenziale nei confronti della Sclerosi Multipla
Lo studio RM del midollo spinale andrebbe
sempre esteso a tutti i segmenti e approfondito con
sequenze pesate in densità protonica (per svelare
l’eventuale presenza di lesioni diffuse)
Neuroradiologia
Neuroradiologia
Neuroradiologia
Neuroradiologia
Neuroradiologia
Tipi di progressione di malattia
SM recidivante-remittente
SM primariamente progressiva
10 %
SM secondariamente progressiva
SM recidivante progressiva
<5%
Adattata da Vukusic S. The Natural History of Multiple Sclerosis in Cook S. D. Handbook of Multiple Sclerosis 3 rd edition Marcel
Dekker, 2001. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
SM Benigna: EDSS < 3.0 dopo 10 anni di malattia
SM Progressiva dopo singolo attacco
SM Maligna o Fulminante
Fattori prognostici
Prognosi favorevole
Prognosi peggiore
• Sesso femminile
• Sesso maschile
• Esordio: recidivante-remittente
• Esordio: polisintomatico
motorio
• Recupero completo
• Recupero incompleto
• Lungo intervallo tra gli attacchi
• Breve intervallo tra gli attacchi
• Bassa frequenza di attacchi
nel decorso iniziale
• Elevata frequenza di attacchi
nel decorso iniziale
• Lungo tempo per EDSS* 3
• Breve tempo per EDSS* 3
• Giovane età
• Età avanzata
*EDSS: disability scale status
Ebers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Diagnosi differenziale della SM
Disturbi metabolici


Disturbi del metabolismo della vit. B12
Leucodistrofie
Sindromi genetiche


Atassie e paraplegie ereditarie
Atrofia ottica di Leber, etc.
Malattie autoimmuni


Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet,
LES, S. Ab anti-fosfolipidi
Condizioni degenerative spinocerebellari
Infezioni


Mielopatia associata a HIV e HTLV 1
Malattia di Lyme
Reazione di conversione, simulazione
Vasculopatie




Malattie psichiatriche

Lesioni fossa cranica posteriore e
midollo spinale
Fistola arterovenosa durale vertebrale
Emangiomi cavernosi, etc.
Malformazione di Arnold Chiari
Mielopatia spondilosica e di altra natura
Malattie neoplastiche


Tumori del midollo spinale, linfoma del
SNC
Malattie paraneoplastiche
Varianti della SM


Neuromielite ottica di Devic
Malattia di Marburg, etc.
Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52
I diversi tipi di trattamento
Trattamenti
sintomatici
Gestione
della ricaduta acuta
Trattamenti che
modificano il decorso
Corticoterapia
Trattamento dei sintomi
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill
Livingstone 1998.
Trattamenti sintomatici
Fatica
Dolore
Problemi di umore
Problemi di sensibilità
Problemi
genitosfinteriali
Tremore
Spasticità
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Trattamento delle ricadute
Ricaduta:
- comparsa di nuovo sintomo neurologico
- esacerbazione di uno pre-esistente che duri da almeno 48 ore
paziente neurologicamente stabile
(o in miglioramento) da almeno 30 giorni
Durante una ricaduta, i corticosteroidi e.v., i.m. o p.o. — di solito
ad alte dosi — possono ridurne la durata, attenuando il processo
infiammatorio
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill
Livingstone 1998.
Immunomodulanti
Interferone beta
(tipo I a AVONEX – REBIF; tipo I b BETAFERON)
citochine con proprietà antivirali, antitumorali,
antiproliferative, immunomodulatorie.
Glatiramer acetato
(COPAXONE)
Miscela di 4 aminoacidi di sintesi (alanina, lisina, tirosina,
ac.glutamico). Agisce con meccanismo di competizione
con vari Ag mielinici (MBP, MOG, PLP) per il legame con
Ag MCH II
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Immunomodulanti
Natalizumab (TYSABRI)
Anticorpo monoclonale che si lega all’α – 4 integrina,
molecola di adesione presente sulla superficie dei linfociti T
attivati e di altri leucociti mononucleati, inibendo la
migrazione delle cellule immunitarie attraverso la BEE
verso i siti di infiammazione del SNC. Blocca la cascata
infiammatoria, agendo sulle interazioni cellulari del SNC.
E’ indicato nella SM RR, per prevenire le recidive e
rallentare la progressione della disabilità.
Attualmente si utilizza nei pz con non abbiano risposto alle
terapie approvate per la SM o con SM RR grave a rapida
evoluzione .
Immunosoppressori
• Azatioprina Derivato della mercaptopurina, funziona da analogo
strutturale o “antimetabolita” (inibisce la proliferazione cellulare
bloccando la sintesi di purine, DNA e RNA, necessarie alla
moltiplicazione cellulare che segue ad una stimolazione da parte di
sostanze con potere antigene). Riduce le risposte immuni umorali,
anticorpali, mediate dai linfociti B.
• Mitoxantrone Antineoplastico che inibisce la biosintesi di DNA ed RNA.
Somministrato e.v., agisce inibendo l’attività dei linfociti T, dei linfociti
B e la proliferazione dei macrofagi. E’ indicato nei casi di SM ad elevato
indice di attività di malattia (pz con forma recidivante-remittente
caratterizzata da un rapido accumulo di disabilità o tendenti alla
progressione) (Fox EJ., 2006).
• Ciclofosfamide Agente alchilante antineoplastico e citostatico
appartenente al gruppo delle mostarde azotate. Determina la
soppressione dell’attività dei linfociti T CD4+ di tipo Th1 (che mediano
una risposta pro-infiammatoria) e l’incremento della risposta dei
linfociti T CD4+ di tipo Th2 (che mediano una risposta antiinfiammatoria) (Gauthier SA, Weiner HL., 2005).
Nuove Prospettive
Statine inibiscono l’Ag LFA-1, ligando per la molecola di
adesione intercellulare (ICAM) che permette alle cellule
infiammatorie di passere attraverso la BEE. Inibiscono la
produzione di metalloproteinasi 9 della matrice, enzima
associato alla transmigrazione delle cellule T attraverso le
barriere endoteliali. Inducono, inoltre, uno shift della
produzione delle citochine pro-infiammatorie (Th1) a
citochine anti-infiammatorie (Th2), nelle cellule
autoaggressive. L’effetto è evidente ad alti dosaggi.
Cladribina (2-CloroDeossiAdenosina) inizialmente
impiegata nel trattamento della leucemia a cellule
capellute. Recente conclusione di studio di fase III.
Nuove Prospettive
FTY720 (Fingolimod) Antagonista recettoriale
della sfingosina 1-fosfato, impedisce la migrazione
dei linfociti
verso i focolai infiammatori.
Sembrerebbe esplicare un’azione protettiva sulle
cellule nervose
e un’azione riparatrice sulla
guaina mielinica
Cellule Staminali (fase sperimentale, su animali
affetti da malattia assimilabile ad SM-RR)