DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA
- Deficit di proteine del citoscheletro
sottostante la membrana:
anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2
o della membrana stessa:
banda 3.
- Sferocitosi
- Ellissocitosi
- Ovalocitosi
STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA
Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi
Sferocitosi ereditaria
Ellissocitosi ereditaria
Deficit di anchirina
(>50%)
Sostituzione aminoacidica
Cambiamento di struttura
e mutazioni nonsenso
Difetti di splicing
Delezioni geniche
Traslocazioni bilanciate
Deficit di spectrina
Difetti della catena a (raro)
Difetti della catena b (non
comune)
Anormalità (5%) della
pallidina (proteina 4.2)
Deficit della banda 3
(20%)
Anormalità di spectrina
Difetti della catena a (80%)
Difetti della catena b (5%)
Deficit di proteina 4.1 (15%)
Ovalocitosi del Sud-Est dell’Asia
Difetto della banda 3 (delezione di 9
aminoacidi alla giunzione dei domini
citoplasmatico e transmembrana)
SFEROCITOSI EREDITARIA
- Più frequente difetto di membrana
- Autosomica dominante nel 75% dei casi
- Nel 25% casi autosomica recessiva o
dominante a penetranza incompleta o
neomutazione
- Deficit anchirina o spectrina o banda 3 o
proteina 4.2
SFEROCITOSI EREDITARIA
- Deficit di proteine determina perdita di
coesione citoscheletro con strato lipidico
soprastante
- Perdita lipidi, riduzione superficie e
assunzione di forma sferica
- Eritrociti sferici trattenuti nei capillari
splenici.
- Emolisi cronica.
- Sopravvivenza eritrocitaria variamente
ridotta.
SFEROCITOSI EREDITARIA
QUADRO CLINICO – EMATOLOGICO
- Anemia di gravità variabile: da casi
asintomatici (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con
dipendenza trasfusionale.
-Reticolocitosi spiccata.
- Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta,
LDH e urobilinogeno, aptoglobina.
- Splenomegalia e calcolosi biliare.
- Raramente “crisi aplastiche”: per deficit folati
o infezione da parvovirus blocco temporaneo
dell’ eritropoiesi con grave anemizzazione.
SFEROCITOSI EREDITARIA
DIAGNOSI
- Segni di anemia emolitica iperrigenerativa
normo-microcitica.
- Morfologia eritrocitaria.
- Ipersensibilità eritrocitaria alla lisi
osmotica.
- Analisi proteine di membrana
-
SFEROCITOSI EREDITARIA
TERAPIA
SPLENECTOMIA: migliora nettamente la
sopravvivenza eritrocitaria.
Praticata dopo i 20 anni se anemia moderata
(aumenta rischio di sepsi da meningococco,
pneumococco, hemophilus, soprattutto in età
infantile).
Splenectomia nell’ infanzia solo se anemia
grave, previa vaccinazione contro i suddetti
batteri.
ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI
ENZIMATICI
VIE ENZIMATICHE ERITROCITARIE
- Glicolisi anerobia: per produzione di ATP
- Shunt dei pentosi (esosomonofosfati):
per riconvertire glutatione ossidato (GSSG) a
glutatione ridotto (GSH)
utilizzato per proteggere da ossidazione i gruppi
+++
SH dell’ emoglobina e ridurre Fe
++
(metaemoglobina) a Fe
ANEMIE EMOLITICHE PER
DIFETTI ENZIMATICI
- Descritti difetti congeniti per quasi tutte le
tappe della glicolisi anaerobia e della
produzione di GSH (molti rarissimi):
determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di
varia gravità
- Difetti più frequenti a carico di glucosio-6
fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi
(PK)
DEFICIT G6PD
- Due varianti normali principali:
G6PD tipo B, più comune, G6PD tipo A, più
frequente nelle popolazioni africane.
- Molte altre varianti più rare, con attività
normale o ridotta.
- Varianti mutate più frequenti: G6PD A- e
“tipo mediterraneo” codificano per enzima
meno efficiente e ridotto quantitativamente.
- Deficit enzimatico più grave nel “tipo
mediterraneo”.
DEFICIT G6PD: GENETICA
Gene per G6PD su cromosoma X
Malattia recessiva, legata al sesso:
- maschi emizigoti: sani o malati
- femmine omozigoti (sane o malate) o
eterozigoti (portatrici)
DEFICIT G6PD: PATOGENESI
ANEMIA
La scarsa attività enzimatica riduce la
disponibilità di NADPH, indispensabile a
glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da
GSSG.
In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress
ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi
SH di cisteina, distacco di EME e
precipitazione di globina
corpi di Heinz.
DEFICIT G6PD: PATOGENESI
ANEMIA
- I corpi di Heinz rendono rigido il GR che
resta intrappolato nei capillari splenici ed
emolizza.
- Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte
di membrana e tornano in circolo.
- Nei casi più gravi emolisi intravascolare
anche extra-splenica.
- I GR più giovani hanno > corredo
enzimatico e sono più resistenti all’ emolisi.
DEFICIT G6PD: QUADRO CLINICO
- Quadro di anemia emolitica normocitica ad
insorgenza acuta, correlata all’ esposizione
ad alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni
soggetti con G6PD “tipo mediterraneo):
Rapida insorgenza di sintomi di anemia,
dolori lombari, subittero, urine ipercromiche
per alcuni giorni.
Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria
e insufficienza renale acuta.
In rari casi, con deficit molto grave: anemia
emolitica cronica.
DEFICIT G6PD: DIAGNOSI
- Esami di laboratorio indicativi di anemia
emolitica con reticolocitosi.
- Dosaggio attività enzimatica: valore molto
ridotto lontano dalla crisi emolitica;
durante la crisi possibile valore normale
dovuto a GR giovani sopravvissuti.
DEFICIT G6PD: TERAPIA
PROFILASSI:
evitare esposizione a farmaci ossidanti e
fave.
TERAPIA CRISI EMOLITICA:
idratazione, diuretici, trasfusioni se anemia
molto grave
Deficit di G6PD
Farmaci che possono causare anemia
Farmaci che possono essere
emolitica in soggetti con deficit di G6PD somministrati a soggetti con deficit di
G6PD e senza NSHA
Antimalarici
Pirimetamina con sulfadossina (Fansidar) Acido ascorbico
Pirimetamina con dapsone (Maloprim)
Aspirina
Primachina
Colchicina
?Clorochina
Isoniazide
Sulfonamidi
Menadiolo
Sulfametossazolo, Altri sulfonamidi
Fenitoina
Sulfoni
Probenecid
Dapsone, Tiazolosulfone
Procainamide
Altri composti antibatterici
Pirimetamina
Nitrofurantoina, Acido nalidixico
Chinidina
Antielmintici
Chinino
Beta-naftolo
Trimetoprima
Miscellanea
?Vitamina K, Naftalene (palline antitarma)
Blu di metilene Doxorubicina, rasburicasi
DEFICIT DI PK
- Autosomico recessivo.
- Produzione di isoenzima qualitativamente
inefficiente o quantitativamente ridotto.
- Il deficit di piruvato-chinasi determina
inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza
di ATP.
- Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza
eritrocitaria.
DEFICIT DI PK
- Anemia di gravità variabile, normocromica
e normocitica.
- Esami di laboratorio indicativi di emolisi.
- Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a
37°C) positivo.
- Attività enzimatica ridotta.
-TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.