Università degli Studi di Napoli Federico II
Dipartimento Assistenziale ad Attività Integrata di
Pediatria
Diagnosi della Malattia Reumatica
ed il vero ruolo del TAS
21 Maggio 2014
Tutor:
Dott.ssa Maria Alessio
AIF:
Dott.ssa Federica Fontana
1° caso clinico: Leonardo
12 anni e 7 mesi
- Luglio 2013 episodio di febbre e faringotonsillite, trattato con Nurofen sosp per 5
giorni
-Agosto 2013 artralgie a carico di: gomito destro, poi caviglia sinistra, polsi
bilateralmente, no tumefazione, no limitazione funzionale
-7 settembre 2013: movimenti involontari arti superiori, poi arti inferiori con difficoltà
deambulazione e difficoltà ad articolare la parola.
-17 settembre: consulto neurologico con diagnosi di corea. Persistevano artralgie.
-18.09.13 esami di laboratorio: esame urine nella norma, gli, crea, AST, ALT, GGT, PCR,
VES, Ig totali, emocromo: nella norma.
- TAS 1437
- Tampone faringeo: positivo per SBEGA.
- praticava terapia con amoxicillina per 10 giorni.
-Miglioramento clinico con risoluzione della sintomatologia in 5 giorni
1° caso clinico: Leonardo
-Ecocardio: valvola mitrale a lembi ridondanti condizionanti una lieve–
moderata insufficienza da inginocchiamento del lembo anteriore, per il
resto nella norma.
-Iniziava profilassi con Benzilpenicillina: 1.200.000 UI ogni 21 giorni
2° caso clinico: Antonella
8 anni e 8 mesi
-nessun problema degno di nota
-ogni anno su consiglio del pdf pratica esami di laboratorio di controllo
-16.07.2013: VES 18, TAS 328 (v.n.<200), PCR 0,1 (v.n.<5), FR 4,8, a-fetoproteina
2,57, Waaler-rose 2, emocromo, sideremia, QPE, tutto nella norma.
-24.02.2014: VES 15, TAS 884, PCR 0,1, FR 0,1, strepto M test 1:32, emocromo
(GR 4.550.000, GB 6.150, Hb 11,8, PLT 257.000,).
05.03.2014: tampone faringeo negativo per SBEGA.
Nel sospetto di
:
controllo cardiologico con ecocardio il 01.04.2014: lieve insufficienza mitralica,
falsa corda tendinea a livello apicale del ventricolo sinistro.
Veniva prescritta dal pdf profilassi con Benzilpenicillina
DIAGNOSI CORRETTA?? GIUSTO PRESCRIVERE LA
TERAPIA??
3° caso clinico: Antonio
10 anni e 9 mesi
-episodio di febbre, faringotonsillite e linfoadenopatia LC bilaterale a gennaio 2014,
trattato con paracetamolo
-fine gennaio comparsa di artralgie migranti: polsi, caviglia sinistra, gomito destro,
trattati con paracetamolo al bisogno
Giunge presso il nostro ambulatorio il 10 aprile:
EO articolare: negativo. All’auscultazione soffio sistolico 3/6 al mesocardio
10.04.2014 ecocardio: “ventricolo sx lievemente dilatato con normali spessori parietali e
cinesi conservata (FE 60%). Normale funzione diastolica ventricolare sx. Insufficienza
mitralica di grado moderato-severo (3+/4) con perdita di punto di coaptazione da
probabile rottura cordale del muscolo antero-laterale e jet eccentrico. Atrio sx
dilatato. Minimo e incostante rigurgito valvolare aortico. IT lieve con PAPs di 30
mmHg”.
DIAGNOSI??
Veniva prescritta profilassi con Benzilpenicillina
Protocollo: perché?
• Eccessivo ed inutile ricorso a “specialisti”
Cosa fare?
• Percorsi assistenziali
complessi e spesso
inefficaci
• Migrazione spesso extra-regionale
• Gestione di situazioni “normali”, vissute
dall’utenza come “patologiche” (TAS alto)
• Condotte potenzialmente pericolose.
12%
5%
7%
33%
42%
22%
46%
33%
Dx reum
Dx non reum
Non Diagn
ARG
3%
37%
41%
19%
ortop
dol di cres
altre
(neopl)
Artriti inf/parainf
connett/vasc
spond
altre
Settore di Reumatologia
Università Federico II - NA
2220 pazienti
Anche se l’incidenza è calata di circa 200 volte negli
ultimi 60 anni non bisogna credere che la Febbre
Reumatica è una malattia in estinzione!
… Incidenza aumentata da
0,5 casi a 18 casi / 100.000
Circulation 1993;88;1964-1972
“Rheumatic Fever”
Limits: All Child: 0-18 years, humans
Articoli 6449
Review
389
Randomized controlled trial 51
Clinical trial
152
Nell’ultimo anno 39
T. Duckett Jones, 1899-1954.
Dajanii AS, et al. Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever: Jones criteria, updated
1992. JAMA 1992;268:206973
Segni Clinici di
Febbre Reumatica
Originali
1944
Modificati
1956
Rivisti
Aggiornati
1965, 1984
1992
Cardite
PR lungo
Artrite
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944
e le modifiche successive
Artralgia
Noduli
Sottocutanei
Corea
Diagnosi di FR
2 criteri maggiori
Eritema
Marginato
Pre-esistente
RF
Febbre, WBC
VES, PCR
Epistassi, Anemia
Dolore addom.
oppure
+
2 criteri minori
1 criterio maggiore
Recente Infez.
da SBEGA.
Essenziale
Maggiore
Minore
Segni Clinici di
Febbre Reumatica
Originali
1944
Modificati
1956
Rivisti
Aggiornati
1965, 1984
1992
Cardite
PR lungo
Artrite
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944
e le modifiche successive
Artralgia
Noduli
Sottocutanei
Corea
Eritema
Marginato
Criteri di Jones aggiornati
Maggiore Specificità
Minore Sensibilità
Pre-esistente
RF
Febbre, WBC
VES, PCR
Epistassi, Anemia
Dolore addom.
Recente Infez.
da SBEGA.
Essenziale
Maggiore
Minore
Segni Clinici di
Febbre Reumatica
Originali
1944
Modificati
1956
Rivisti
Aggiornati
1965, 1984
1992
Cardite
PR lungo
Artrite
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944
e le modifiche successive
Artralgia
Noduli
Sottocutanei
Corea
i Criteri di Jones si applicano
alla prima manifestazione di
Febbre Reumatica Acuta,
non alle recidive!
Eritema
Marginato
Pre-esistente
RF
Febbre, WBC
VES, PCR
Epistassi, Anemia
Dolore addom.
Recente Infez.
da SBEGA.
Essenziale
Maggiore
Minore
Segni Clinici di
Febbre Reumatica
Originali
1944
Modificati
1956
Rivisti
Aggiornati
1965, 1984
1992
Cardite
PR lungo
Artrite
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944
e le modifiche successive
Artralgia
Noduli
Sottocutanei
Corea
Eritema
Marginato
per applicare i
Criteri di Jones è
indispensabile una
recente infezione
da SBEGA
Pre-esistente
RF
Febbre, WBC
VES, PCR
Epistassi, Anemia
Dolore addom.
Recente Infez.
da SBEGA.
Essenziale
Maggiore
Minore
Patogenesi…
…dubbi e incertezze
“se un preponderante ruolo patogenetico è svolto dalla
somiglianza antigenica con le valvole cardiache, perché non si
verifica un coinvolgimento paritario di tutte le 4 valvole?”
(Kaplan,
EL,più
Heart
2005;91:94)
“…perché
individui,
egualmente suscettibili, colpiti dallo
stesso sierotipo di Streptococco β-emolitico di Gruppo A,
rispondono in maniera differente allo stesso stimolo
antigenico?” (Kaplan, EL, Heart 2005;91:94)
Prevenire è meglio che curare:
la Faringite streptococcica e ultime linee guida
Prevalenza bambini>5aa: 37%
Prevalenza adulti: 5-15%
Rara <3 aa
Clinical Therapeutics/Vol. 34, N.6,
2012
McIsaac Score
Faringite streptococcica: diagnosi
1)Test rapido
2)Esame colturale su tampone faringeo
3)Test che esplorano la risposta immune
TestRapido
rapido
Test


Estrazione mediante reazione acido nitroso dell’antigene
polisaccaridico A e riconoscimento dell’antigene mediante uno
specifico
anticorpo
(si
evidenzia
mediante
test
immunoenzimatico, metodo immuno-ottico)
Identificazione rapida mediante ibridizzazione con sonda di DNA
oppure mediante PCR
• Sensibilità: variabile (55-90%)
• Specificità: elevata (89,7-99%)
Clinical Therapeutics/Vol. 33, N.1, 2011
Harbeck RJ. J Clin Microbiol 1993
Test rapido
Studio retrospettivo
561 bambini (2-17anni), M=F
117 test rapidi positivi
35 colture positive dopo test rapido negativo
La sensibilità dei test rapidi per la faringite da SBEA ha un
valore che varia a seconda della severità dei sintomi (47-90%)
Anche per i pz con >3 criteri clinici la sensibilità è bassa per
poter affermare che un test rapido negativo non debba essere
confermato dalla coltura
Hall MC. Pediatrics 2004
La probabilità di ottenere un test rapido o una coltura positiva è
del 3% circa in pz con clinica non suggestiva, fino al 50% nei pz
con Centor score di 4.
Vantaggi dei Test rapidi
 rapidità di inquadramento diagnostico
 risparmio di esami di laboratorio
 riduzione dei disagi ai famigliari dei piccoli
pazienti
 qualificazione dell’ambulatorio del pediatra
 risparmio di risorse economiche
Tampone faringeo
–
–
–
–
–
–
Prelievo può non essere affidabile
Diverse modalità di coltura con diversa sensibilità
Tests ripetuti nello stesso pz esito diverso
Positività non sempre indice di causa etiologica
96-99% specificità; 90-96% sensibilità
Dalla coltura del tampone su agar sangue o terreni selettivi
(24-48 h), a volte si può ottenere il numero delle colonie, ciò
è utile per lo stato di portatore.
Harbeck RJ. J Clin Microbiol 1993
Anti-DNasi B: anticorpi diretti contro la deossiribonucleasi B dello
SBEA
Anti DNasi B + TAS = 90%
SBEGA
Picco Max 6-8sett
Quali sono le indagini sierologiche che
di
supporto
diagnosi
Picco
max
3-6sett di MR
infezione
daalla
Streptococco
β emolitico
nella gestione
dellaStreptococco
di inutili
gruppo
A
(o
Elevato in età scolare (333 U)
faringite(aumento
tardivo del
pyogenes)?
Può essere normale nella corea
TAS: anticorpi diretti contro la streptolisina O, enzima
prodotto
dal batterio,retrospettiva
che distrugge
i GRdi infezione
diagnosi
ci pemettono
di fare
diagnosi
titolo)
Streptozyme test: è uno screening per dosare gli anticorpi
diretti contro Ag streptococcici (NADasi, DNasi, streptolisina
O, streptochinasi, ialuronidasi).
Vantaggi: facile, veloce e non dà FP come il TAS
Svantaggi: dosa tutti gli anticorpi anti STR ma non specifica
quali Ab
Handbook of Diagnostic Tests.
171 pz (6-15 aa) seguiti per 25 mesi con
tamponi faringei mensili (3491) e prelievi
praticati ogni 13 settimane (per TAS e
antiDNasiB) (1679).
Risposta immune “classica”
Infezione documentata da SBEA, seguita da incremento
significativo di TAS e antiDNAsiB.
• 58 infezioni da SBEA in 45 soggetti: 20 (34,5%) risposta
“classica”
Risposta di 1 solo anticorpo
Infezione documentata da SBEA, seguita da incremento
significativo di TAS o antiDNAsiB.
• 58 infezioni da SBEA in 45 soggetti: 36 (62,1%) risposta
di un solo Ab (28 TAS, 28 antiDNAsiB)
Infezioni da strep. non A e risposta del TAS
e antiDNasiB
Importanza di entrambe le indagini per dx
infezione recente
Even in the culture-documented absence of group A Streptococcus (GAS), anti-streptolysin O
(ASO) and anti-DNase B (ADB) titers may remain “elevated” above upper limit of normal levels for
extended periods of time. This subject had a baseline ADB titer of 1920 that decreased only
minimally during >2 years of subsequent and continuous observation; ASO titers also never fell
below upper limit of normal values.
Lento decremento del titolo anticorpale
soggetti con significativo incremento del TAS: 20 (83,3%)
titolo elevato per >6 mesi, 16 (67,7%) per >1 anno.
Soggetti con significativo incremento antiDNAsiB: 22
(88%) titolo elevato >6 mesi, 14 (56%) per >1 anno
Nella maggior parte dei casi non documentate inf da
strepto
Portatore
Arruolato per tampone SBEA positivo, 23 tamponi
consecutivi positivi
No sintomi, no antibiotici in 99 settimane
AntiDnasiB e TAS elevati
Portatore
Persistenza SBEA:
>13 settimane: 48%
>26 settimane: 32%
>56 settimane: 16%
TAS e antiDNAsiB stabili nel periodo di
persistenza
in alcuni casi lento e lieve decremento
2012, 34(6):1442-58.
Management of Acute Pharyngitis in
Children: Summary of the Italian
National Institute of Health Guidelines.
Chiappini E, Principi N, Mansi N, et al.
2012, 34(6):1442-58.
Recommendations 18 and 19
Culture test for bacteria other than GABHS is not recommended (V-D).
Antibiotic treatment in children with noncomplicated acute pharyngitis and
a positive culture test result for bacteria other than GABHS is not
recommended (V-B).
Recommendations 20 and 21
Streptococcal antibody titers are of no value in the diagnosis of acute
pharyngitis. They should be evaluated only to confirm a previous GABHS
infection in children with suspected nonsuppurative complications such as
rheumatic disease or poststreptococcal glomerular nephritis (III-B).
2012, 34(6):1442-58.
Recommendations 23 and 24
Treatment should be prescribed on diagnosis (I-B). However, starting
antibiotic therapy within 9 days after symptoms onset does not result in
an increased risk of complications, therapeutic failure, or relapses (IB).
Recommendation 25
Considering that penicillin V is currently not available in Italy, amoxicillin
administered at 50 mg/kg/d in 2 or 3 doses per day orally for 10 days is
the first-choice treatment for GABHS pharyngitis (I-A).
Recommendation 26
Benzathine penicillin may be administered in noncompliant
cases (children 27 kg, 600,000 IU; children 27 kg, 1,200,000 IU [as a
single intramuscular dose]) (I-A).
2012, 34(6):1442-58.
Recommendation 27
Although not recommended routinely because of their high cost and wide
spectrum of activity, a 5-day treatment course with a second-generation
cephalosporin (cefaclor 40 mg/kg/d in 2 doses of cefuroxime axetil or
20–30 mg/kg/d in 2 doses; cefprozil 15–30 mg/kg/d in 2 doses) may be
used in noncompliant cases (I-B).
Recommendation 28
Macrolide use should be limited to children with demonstrated
immediate or type I hypersensitivity to penicillin, given the high
prevalence of macrolide-resistant strains (II-C).
Recommendation 33
Considering that the carrier state is not associated with an increased
risk of suppurative or nonsuppurative complications and that the risk of
GABHS transmission to contacts is minimal, the carrier state should
never be investigated or treated (VI-D).
CONCLUSIONI
CONCLUSIONI
infez. SBEGA
1. Il miglior sistema per porre diagnosi di infezione da SBEA è il
tampone faringeo correttamente eseguito, non basta la diagnosi
clinica
2. L’incremento documentato dei titoli anticorpali (almeno raddoppiato) è
un metodo attendibile di valutazione di un’infezione pregressa
3. Accuratezza diagnostica: vanno eseguiti sia il TAS che l’antiDNasiB
4. I valori normali di TAS e antiDNasiB vanno rapportati all’età e non
al metodo
5. IL TAS è un indice di memoria immunologica e come tale non richiede
alcun trattamento
6. Importante effettuare tampone faringeo nellle faringotonsilliti ad
alto rischio in base agli score clinici, se positivo per SBEGA: terapia
con Amoxi-clav per 10 giorni
CONCLUSIONI
E allora perché si richiede
ancora solo il dosaggio del TAS
senza tampone faringeo e
soprattutto senza altri criteri
che possono far pensare alla
malattia reumatica?!?
CONCLUSIONI
CONCLUSIONI
MR
1. La prevenzione della MR passa attraverso una corretta
diagnosi e terapia della faringite da SBEGA
2. La MR, pure essendo una condizione rara nei paesi
sviluppati, ha un importante impatto sulla spesa
sanitaria
3. I criteri di Jones costituiscono a tutt’oggi il caposaldo
che consente di porre diagnosi di MR
grazie
Farmaco
Posologia, durata
Commenti
Penicillina V
<27 kg:250 mg/die per os, in 2-3
/die per 10 gg; >27 kg:500 mg per os
in 2-3/die per 10 gg
Ampio spettro
Basso costo
Ampia esperienza clinica
Benzatin penicillina G
<27kg: 600000U i.m UD,
>27kg:1200000U i.m UD
Migliore evidenza di prevenzione di
ARF; varabile compliance
Amoxicillina
20 mg/kg/dose 2v/die per os max
500 mg/dose per 10 gg o 50
mg/kg/die per os max 1 g/die per 10
gg
Migliore palatabilità, unico regime
per os approvato dall’FDA
Cefalexina
20mg/kg/dose per os 2v/die max
500 mg/dose per 10 gg
Cefadroxil
30mg/kg/dose per os/die max
1g/die per 10 gg
Per pz che non hanno storia di
reazioni da ipersensibilità
immediata, prima generazione
ampio spettro basso costo
Bubliografia
Clegg et al, Pediatr infect dis
J2006
Lennon et al, Arch Dis Child
2008
Alternative per pz allergici alla
penicillina
Azitromicina
12mg/kg/die per os max 500
mg/dose per 5 gg
Trattamenti di durata inferiore
associati a maggior tasso di
fallimento nei bambini, resistenza
fino al 20% in alcune aree europee
e dell’Asia
Clindamicina
7 mg/kg/dose per os 3 v/die max
300 mg/dose per 10 gg
Scarsa palatabilità; associati con
rischio> di colite da C. Difficile,
resistenza fino al 20%
Liu et al, Pediatr Pulmun
2009
Tamayo et al, J Antimicrob
Chemoter, 2005
Tanz et al, Clin Infect Dis
2004
Tamayo et al, J Antimicrob
Chemoter, 2005
Tanz et al, Clin Infect Dis
2004
Kim et al, Microb Drug resist
2004
Febbre Reumatica:
Trattamento
Febbre
Reumatica:
trattamento
100 mg/kg/d
75 mg/kg/d*
Cardite
Lieve/Assente
ASA
2 mg/kg/d
Max 80 mg/d A scalare:
5mg ogni 2-3 g
* Indici flogosi
normalizzati
Penicillina
IM o PO
alla
Prednisone
Cardite
75 mg/kg/d*
diagnosi
Moderata/ Severa
ASA
2-3 sett.
Corea
2-3 sett.
2-3 sett.
Aloperidolo / Valproato
Profilassi
Adattato da Stevens, DL, Kaplan, EL “Infezioni da Streptococco” Oxford Univ.
Agente
Dose
Via
Benzathine
penicillin G
1 200 000 U > 27 Kg
600 000 U < 27 Kg
IM
Penicillin V
250 mg BID
Os
Sulfadiazine
0.5 g / die per pz <27 Os
kg;
1.0 g / die per pz >27
kg
Per soggetti allergici alla Penicillina e Sulfadiazina
Eritromicina
250 mg BID
Os
“Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis and Prevention of Rheumatic Fever”
Pediatrics 1995;96:758-764
Categoria
Durata
Febbre Reumatica con cardite e
cardiopatia residua (valvulopatia
persistente*)
Almeno 10 aa dall’ultimo episodio
e almeno fino a 40 anni; talvolta
profilassi a vita
Febbre Reumatica con cardite
ma senza cardiopatia residua (no
valvulopatia*)
10 aa o fino all’età adulta,
qualunque sia più lunga
Febbre Reumatica senza cardite
5 aa o fino a 21 anni, qualunque
sia più lunga
* Evidenza clinica o ecocardiografica
“Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis and Prevention of Rheumatic Fever”
Pediatrics 1995;96:758-764
Pediatrics 1996;97;984-988
Infezioni da altri streptococchi
Gli streptococchi gr A, C e G producono
una streptolisina O antigenicamente
identica
incremento TAS
antiDNAsiB più sensibile nella diagnosi
di SBEGA