Basi razionali
della terapia
perioperatoria
Antonio Frassoldati
Ilaria Carandina
Oncologia Clinica - Ferrara
Sopravvivenza per stadio dei
tumori rettali
Stadio
I
II
III
IV
T3/4NxM0
TxN+M0
RECIDIVE LOCALI:
3-47%
entro i primi 3 aa
OS a 5 anni
88%
73%
45%
4%
Algoritmo di trattamento del carcinoma rettale
localizzato – Linee guida ESMO
Ann Oncol 2012
Rischio di recidiva
• Prossimità del retto con strutture pelviche, assenza di
una sierosa, difficoltà tecniche
• Stadio, dimensione e livello tumore, invasione vascolare
e nervosa sono rilevanti
• Il Circumferential resection margin (CRM) (positivo se
< 1 mm) è un fattore centrale
▫ Influenza il rischio di recidiva locale e a distanza
▫ Effetti su DFS e OS
Incidence of circumferential resection margin
(CRM) positivity (17,568 rectal cancer patients)
Correlation of CRM-positive patients with TNM stage grouping.
Blue bars: TNM stage III patients; yellow bars: TNM stage I or II patients.
Nagtegaal I D , Quirke P JCO 2008;26:303-312
Proportion with no local recurrence
CRM e LRR
1.0
CRM – ve
0.9
78%
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
10%
0.2
0.1
CRM + ve
0.0
0
1
2
3
Follow up (years)
4
5
Adam et al (1994)
Survival and CRM
Nagtegaal I JCO 2008
Migliorare il controllo locale
(e a distanza)
• La riduzione delle recidive locali (associate
solitamente ad aumento rischio di recidiva a
distanza) è divenuto un obiettivo dei trattamenti
nel carcinoma del retto.
▫ Modifica degli standard chirurgici (TME)
▫ Modifica degli approcci radioterapici
▫ Modifica degli approcci integrati
(radiochemioterapia): adiuvante e neoadiuvante
Effetto radiopotenziante di FU e CP in modelli animali
Inibizione
tumourale
(%)
120
*
100
80
60
40
20
0
*p<0.05
Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53
RT upregola timidima-fospforilasi (TP)
TP (units/mg protein)
5Gy
25
2.5Gy
*
20
Control
*
15
*
*
10
*
5
*
*
*
*
0
0
*p<0.05
3
6
9
12
15
Days after X-ray irradiation
18
21
Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53
Oxaliplatino come radiosensibilizzante in
modelli animali
Tumour volume
160
Control
120
Oxaliplatin 5mg/kg
80
Radiation only (5Gy)
40
Oxaliplatin + radiation
0
01
05
09
13
17
Days post-treatment
21
Blackstock A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000;16:92–94
Terapie adiuvanti
OS
significativamente
inferiore nei gruppi
con sola CHI o CHIRT
(vs. aggiunta CT)
Aggiunta CT:
incremento tox
acuta gr. 3 – 4:
30-40%
Leonard L et al, Impact of T and N Stage and Treatment on Survival and Relapse in Adjuvant Rectal Cancer: A Pooled
Analysis. J Clin Oncol 2004;22:1785-1796.
Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)
Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)
LRR 12 vs. 21% p =0,02, no diff in OS
LRR p <0,0001
LRR 12 vs. 25% p <0,0001, OSR 46% vs. 39% p <0,03
LRR 11 vs. 27% p <0,0001, OSR 58% vs. 48% p =0,04
TME
TME
LRR 2,4 vs. 8,2% p <0,0001, OSR 82% vs. 81,8% p =0,84
TME
LRR 9 vs. 14,2% p <0,0001, OSR 67,2% vs. 66,2% p =0,96
LRR 6 vs. 13% p =0,006, OSR 74% vs. 76% p =0,80
Sphincter-sparing surgery (SSS) 39 vs. 19% p= 0,004
LRR 4,4vs. 10,6% p <0,0001, OSR no diff
CTRT neoadiuvante nuovo standard: anche in epoca di TME riduzione del tasso
di recidive, aumento della chirurgia sphincter-sparing, minimo impatto sulla OS
ma miglior tolleranza e QoL
CAO/ARO/AIO-94 Phase III Trial
823 pazienti
5FU-RT
TME
TME
5FU-RT
R
5FUbolo
x5 g1-29
Chemioradioterapia: potenzialità
Terapia adiuvante
Terapia neoadiuvante
• Accurata stadiazione patologica
e selezione dei pazienti per
terapie complementari
• Un’adeguata tecnica chirurgica
(TME) riduce notevolmente i
casi a rischio di recidiva locale
• Con tecniche quali la plastica
omentale, l’impiego di reti di
contenzione, il posizionamento
di materiale occupante spazio, si
può ottenere una buona
dislocazione del tenue per la RT
• Maggiore radiosensibilità per
una migliore vascolarizzazione
ed ossigenazione
• Sterilizzazione dei tessuti
pararettali con minor rischio di
disseminazione neoplastica
all’atto operatorio
• Maggiori possibilità di
preservazione sfinteriale con
Miles convertite in resezione
anteriore
• Esclusione del piccolo intestino
dal campo di irradiazione
• Miglior funzionalità del neoretto in quanto non irradiato
Chemioradioterapia: criticità
Terapia adiuvante
Terapia neoadiuvante
• Maggiore tossicità complessiva
(25 – 50% di G3 – G4 con ca.
30% di interruzioni)
• Mancata preservazione
sfinteriale ove potenzialmente
possibile
• Tessuto con alterazione della
microvascolarizzazione, quindi
più ipossico e radioresistente
• Possibile over-treatment per
sovrastadiazione di T1-2 N0
(18% ca., oggi in riduzione con
l’uso ottimale di ecoendorettale)
• Complicanze chirurgiche quali
la deiscenza anastomotica
• Anomalie nel processo di
riparazione cicatriziale
• Possibili progressioni
nell’intervallo tra trattamento
e chirurgia
CTRT neoadiuvante: quali farmaci?
• 5FU-based
• 5FU=capecitabina
5-FU versus Capecitabine (Cape)
5-FU
(± Oxaliplatin)
Capecitabine
(± Oxaliplatin)
p-value
pCR rate, (n=719, 707)
18.8%
22.2%
0.12
SSS, (n=727, 710)
61.2%
62.7%
0.59
SD, (n=188, 187)
20.7%
23.0%
0.62
pCR, complete pathologic response; SSS, sphincter-saving surgery ; SD, surgical downstaging
Roh MS et al, ASCO 2011
CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU?
Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494
CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU?
Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante
determina un modico incremento della pCR senza
effetto sull’OS
(ma forse follow-up ancora troppo breve)
Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494
CTRT neoadiuvante: migliorare la
strategia?
• CT  CTRT?
▫ Induzione con XELOX: efficace ma aumenta
tossicità g. 3-5
Chau I et al, JCO 2006; 24:668-674
Ruolo per le Targeted therapies?
Scarso ruolo del cetuximab
Ruolo per le Targeted therapies?
Il modello neo-adiuvante
• Possibile downstaging del tumore: resecabilità
• Possibile modifica del programma chirurgico:
preservazione dello sfintere
• Riduzione del rischio di ripresa locale
• Impatto sull’outcome a lungo termine?
• Valore prognostico della remissione patologica completa
• Valore aggiunto
▫ Disponibilità di tessuto per valutazione di fattori predittivi
di risposta
▫ Disponibilità di tessuto pre e post-terapia per la valutazione
delle modifiche indotte dai trattamenti
Fattori predittivi: entità della risposta
• pCR: è un buon surrogato
Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928
Fattori predittivi: entità della risposta
• pCR: è un buon surrogato
Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928
Fattori predittivi: entità della risposta
• pCR: è un buon surrogato
Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928
La pCR è espressione di elevata radiochemiosensibilità delle cellule neoplastiche
• Fattori biologici intrinseci:
▫ Sensibilità delle cellule
tumorali al danno
cellulare/capacità riparative
Chemioradio-sensibilità
 Rapporto tra cloni cellulari
differenti con differente
CTRTsensibilità
 Caratteristiche genetiche
▫ Cinetica tumorale (rapporto
cellule proliferanti/cellule
quiescenti) inv. prop. a
regressione tumorale
• Fattori biologici legati al
microambiente:
▫ Ossigenazione/ipossia
▫ Neovascolarizzazione
▫ Presenza di citochine e/o
fattori di crescita
Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.
Fattori predittivi : Gene expression
profiling
Gene expression profiling
Confronto fra diverse modalità di valutazione
del profilo genico
Scarsa
sovrapposizione
tra i geni che
compongono i
diversi profili
genetici predittivi,
in particolare solo
2 geni (FLNA e
MMP14) si
ripropongono in
più di 1 studio.
Mutationi di RAS-MAPK
• Alta percentuale di RC mostra mutazioni attivanti di
RAS, con conseguente attivazione MAPK
• Dati contrastanti:
▫ studi concentrati sulla presenza vs. assenza di mutazioni
(KRAS mut vs. KRAS wt), indipendentemente dal codone
interessato.
▫ Possibile effetto di specifiche mutazioni (KRAS -mut G13D
sarebbero più sensibili a cetuximab)
Survivina
• Iper-espressa in molti tumori, regola l’apoptosi
• Livelli di survivina inv. prop. ad apoptosi spontanea e
post-radioterapia (Rodel, Cacer Res 2005)
• Inibitori di survivina aumentano l’arresto di cellule in
fase G2/M e fratture del doppio filamento di DNA postRT (interferenza con i sistemi di riparazione) (Capalbo, Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2010)
• Fattore predittivo negativo per RT-CT: alti livelli di
survivina pre-trattamento si associano a scarso downstaging e ridotta PFS (Sprenger Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011)
Fattore di trascrizione 4 (TCF4)
TCF4 effettore della
via del Wnt, spesso
iperattivata nei
tumori del retto
RNAi-mediated silencing of TCF4 results in radiosensitization. TCF4
was silenced in SW837 and SW480 cells using shRNA constructs,
and stable single-cell clones were subsequently established.
A standard colony-forming assay demonstrated that silencing of
TCF4 significantly increased the sensitivity of SW480 and SW837
cells to clinically relevant doses of X-rays
TransValid-KFO179/GRCSG-Trials
Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.
Ricaduta traslazionale degli studi in
neoadiuvante – il futuro atteso