Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale
“Il Medico di Continuità Assistenziale e l’appropriato uso dei farmaci”. Bergamo, 1 aprile 2010
L’appropriatezza dell’utilizzo dei farmaci
in età pediatrica.
Farmaci off label in ambito pediatrico
Antonio CLAVENNA
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Dipartimento di Salute Pubblica

Is there scientific evidence that the medicine is effective for the disease for which it is  efficacia
being used?

Is the medicine safe to use in paediatric patients of different ages?
 sicurezza

Is the formulation appropriate for the age of the patient?
 formulazione

Is the quality of manufacture satisfactory, that is, are the excipients used to dissolve or  eccipienti
make the medicine more palatable safe?

Can the child/parents easily obtain the medicines?
 disponibilità
Arch Dis Child 2009;94:467
Postgraduate prescribing skills
(general)
These skills include the ability to:
 identify a clear therapeutic objective,
 choose a drug from an appropriate
shortlist,
Extra issues to consider in paediatric
prescribing
 Gestational or post-conceptional age
 Weight (and is it correct?)
 Surface area for some drugs
 Renal function
 draw up an appropriate regimen and
communicate this plan,
 Fluid balance
 assess response, adjust doses and
use drugs in combination,
 License status
 diagnose and manage adverse
reactions,
 monitor and review continuing
prescriptions.
 Formulations and strengths available
 Practical administration of dose
prescribed – can it be given accurately
and safely?
 Route of administration
 Toxicity and side effect profile in children
 Administration devices
 Administration at school
Conroy S, Carroll WD. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009;94:55–9
Bambino… ?
Prontuario Farmaceutico Nazionale
Totale
Specialità
Principi attivi
Posologia
pediatrica
4450
1368
714
168
31%
24%
Indicazione
pediatrica
359 8%
80 11%
fascia H
Specialità
Principi attivi
Totale
Posologia
pediatrica
Indicazione
pediatrica
1022
362
35%
195 19%
329
144
44%
51 16%
Ceci A. 2007
La maggioranza dei farmaci
in commercio, nuovi e datati,
non sono registrati per l’uso
in età pediatrica
Off-label
Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella
sua “licenza di uso”, in particolare in riferimento a:
 età
 indicazione
 dosaggio (dose/frequenza)
 via di somministrazione
 formulazione
Unlicensed
Uso di un farmaco :
 con licenza d’uso solo per l’adulto
 ricostituito o importato
(senza licenza d’uso nella nazione)
 sostanze/elementi chimici a scopo terapeutico
Tasso di prescrizione off-label/unlicensed (%)
per contesto prescrittivo
100
Europa
Italia
80
60
%
40
20
0
Comunità
Reparti pediatrici
Neonatologie
Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005;164:552-8
 41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR.
 In 29 bambini (1.8%) durante la degenza, 11 conseguenti
ad uso off-label (38%).
 12 bambini ricoverati per ADR (10.3% dei ricoveri dal
pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso off-label (42%).
GIFC 2001;15:11-14
Pediatrici 17200
Totale
69461
Clinical trial pubblicati
Nel periodo 2000-2005
25%
Protocolli registrati
Nei registri della sperimentazione
15%
75%
adulti
pediatrici
85%
Pandolfini C, Bonati M.
Distribuzione delle sperimentazioni cliniche nazionali
Sperimentazioni cliniche nazionali: classe di farmaci
Antinfettivi
Respiratorio
Gastrointestinale-metabolismo
Cardiovascolare
Sistema Nervoso
Altro
Prevalenza per genere ed età
100
90
80
Prevalenza (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
<1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17
Età (anni)
Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571
80
Overall
70
Antibiotici
Antiasmatici
Prevalenza (%)
60
50
40
30
20
10
0
<1
1
2
3
4
5
6
7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Età (anni)
Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571
I 10 farmaci più prescritti
Farmaco
Prevalenza
Pezzi
%
%
cum %
Amoxi-clav
17.9
19.6
19.6
Amoxicillina
13.1
13.0
32.6
Beclometasone
9.1
5.9
38.6
Claritromicina
7.0
5.4
43.9
Salbutamolo
6.1
4.2
48.1
Cefacloro
5.3
5.3
53.4
Azitromicina
5.2
3.9
57.3
Cefixima
3.8
2.9
60.2
Ceftibuten
2.3
1.8
62.0
Cetirizina
2.2
2.3
64.3
64.3
Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571
I 10 farmaci più prescritti per età
<1 anno
1-5 anni
%
6-11 anni
%
12-17 anni
%
%
Amoxicillina
11
Amoxi-clav
30
Amoxi-clav
17
Amoxi-clav
10
Beclometasone
10
Amoxicillina
23
Amoxicillina
11
Amoxicillina
7
Amoxi-clav
8
Beclometasone 16
Beclometasone 8
Claritromicina
5
Salbutamolo
7
Cefaclor
12
Claritromicina
7
Azitromicina
4
Cefaclor
3
Salbutamolo
11
Azitromicina
5
Beclometasone
4
Flunisolide
2
Claritromicina
10
Salbutamolo
5
Cefixima
3
Claritromicina
1
Azitromicina
7
Cefaclor
5
Salbutamolo
3
Salbutam.+al
1
Cefixima
6
Cefixima
4
Cetirizina
2
Ceftibuten
1
Ceftibuten
5
Cetirizina
3
Desloratadina
1
Cefixima
1
Flunisolide
3
Ceftibuten
2
Levocetirizina
1
Confronto tra il numero di principi attivi prescritti (2006)
e quelli riportati nella Guida all’uso dei Farmaci per i bambini
Gruppi terapeutici (N.)
66
75
60
Principi attivi (N.)
620
542
247
Antibatterici per uso sistemico
72
38
22
Antiasmatici
23
14
11
Corticosteroidi sistemici
8
6
5
Antistaminici
11
6
3
Clavenna A et al Eur J Ped 2009 168:173-80
Distribuzione dei farmaci per quartile
dei pediatri prescrittori
≥ 75%
50-74%
25-49%
<25%
Totale
Principi attivi (N.)
22
20
21
683
746
Classi terapeutiche (N.)
5
11
15
70
71
Antibiotici
11
4
2
49
66
Antiasmatici
7
1
4
13
25
Antistaminici
2
4
0
5
11
Antivirali
1
0
0
6
7
Antiepilettici
1
0
2
16
19
Altri
0
11
13
594
618
Clavenna A et al Acta Paediatr 2010 (in press)
Pediatri
Prevalenza
%
%
Amoxi+clavulanico
100,0
21,4
Amoxicillina
100,0
16,4
Claritromicina
100,0
7,8
Cefacloro
100,0
7,1
Azitromicina
99,9
5,4
Cefixima
99,9
3,9
Ceftibuten
98,4
2,8
Cefpodoxima
96,2
2,3
Ceftriaxone
86,6
0,8
Cefuroxime
78,9
0,9
Cefprozil
77,1
0,6
Farmaco
Prevalenza (%) – Differenza tra le ASL
Sondrio
Valle Camonica
Como
Lecco
MI 3
Città di Milano
52.9-54.8
Bergamo
Varese
45.4-52.8
Brescia
MI 1
37.8-45.3
MI 2
Pavia
Lodi
Cremona
Mantova
Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571
Prevalenza (%) della prescrizione di antibiotici
Anno
Survey
2000
Emilia Romagna
2002
N.
Bambini
(<14 anni)
Prevalenza
(%)
414.880
52,9
ULSS Alto Vicentino
26.912
40,8
2003
ASL Lecco
42.892
39,5
2004
ARNO
1.154.171
55,3
2004
ASL NA1, 4; CE
350.445
63,5
2005
Lombardia
1.206.847
44,8
2006
ARNO
923.353
52,4
2007
Umbria
109.711
54,2
51,8
Prevalenza antibiotici
Assistibili
1.154.171
1.031.000
76.010
168.396
0
10
20
30
40
50
60
prevalenza
(%)
Rossignoli A, et al . Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:1099-1106
penicilline
ampio spettro
penicilline
spettro ristretto
cefalosporine
macrolidi
trimetoprim/
sulfonamidi
tetracicline
Altro
0
10
20
30
40
50
60
70
%
Rossignoli A, et al . Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:1099-1106
NOTE AIFA
NOTA 55
La prescrizione a carico del SSN degli antibiotici iniettabili per
l’uso comunitario, è limitata alle seguenti condizioni:
Antibiotici iniettabili
Per uso territoriale
 Trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle
vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominnali, ostetricoginecologiche, ossee e articolari;
 Trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi
resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti
immunocompromessi.
Età
n. trattati
iniettabili
con antibiotici
%
0-13
629.728
38.985
6,0
0-17
780.684
450
<0,1
Il ceftriaxone è la cefalosporina di terza generazione per la quale sono pervenute, alla Rete
Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), il maggior numero di segnalazioni di sospette reazioni
avverse in età pediatrica.
Tra il gennaio 2001 e l’8 maggio 2008 sono state inserite nella Rete Nazionale di
Farmacovigilanza (RNF) 126 segnalazioni relative a 65 bambini e 61 bambine.
In 62 casi la reazione è stata definita grave.
BIF XV N.4 2008
FARINGOTONSILLITE
1453
1675
92
946
948
23
517
Penicilline
(6)
207
Macrolidi
(6)
202
Cefalosporine
(9)
22
Altro
(2)
Pandolfini C, et.al. Acta Paed 2005 ; 94:753-7
FARINGOTONSILLITE
1453
BAMBINI
1675
PRESCRIZIONI
92
FARMACI
ADERENZA ALLE LINEE GUIDA
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
University of Michigan Health System
Insistitute for Clinical Systems Improvement
Alberta Clinical Practice Guidelines Program
Infectious Diseases Society of America
Farmaci: Penicillina e derivati o Eritromicina
Paracetamolo o Ibuprofene
NO
SI
580
624
8
BAMBINI
PRESCRIZIONI
FARMACI
%
39.9
37.3
8.6
873 BAMBINI
1051 PRESCRIZIONI
84 FARMACI
%
60.1
62.7
90.3
Pandolfini C, et.al. Acta Paed 2005 ; 94:753-7
Bonati M et al. Informazione sui Farmaci 2001;5: 135-141
Beclometasone, licenza pediatrica
Aerosol predosato
Polvere
Spray nasale
Si
Si
> 6 anni
Asma
Asma
Rinite
Si
Asma, Rinite,
Infiammazioni cavità nasali
e tratto rinofaringeo
Aerosol predosato
Polvere
Spray nasale
> 6 anni
n.c.
> 6 anni
Asma
Rinite
Aerosol predosato
Polvere
Spray nasale
> 6 mesi
Sì
> 6 anni
Asma
Asma
Rinite
Aerosol predosato
Polvere
Spray nasale
Si
> 6 anni
> 3 anni
Asma
Asma
Rinite
Aerosol predosato
Polvere
Spray nasale
Si
> 4 anni
> 6 anni
Asma
Asma
Rinite
Sospensione nebul.
Prevalenza (%) del beclometasone nei
bambini <14 anni, 2000-2006
20
Prevalenza %
15
10
5
0
2000
2001
2002
2003
Anno
2004
2005
2006
Clavenna A et al Eur J Ped 2009 168:173-80
 Nessuna ↓ ospedalizzazioni e visite
 Lieve ↓ uso steroidi orali
 Preferenza genitori per il trattamento
Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1.
Incidenza di reazioni avverse nei bambini
in ospedale
extra-ospedale
ospedalizzazioni per ADR
10.0% (7.1%-12.9%)
1.4% (0.8%-2.0%)
2.0% (1.2%-2.9%)
Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2009;94:724-8
Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006
Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006
507 segnalazioni di ADR nel corso del 2007
cute: eruzioni (86), orticaria (73), eritemi (47) ed esantemi (28);
sistema nervoso centrale: cefalea (19), sonnolenza (10);
apparato gastrointestinale: vomito (11), diarrea (10);
per le patologie sistemiche: febbre (26), edemi (2).
BIF 2008; XV n 2: 72-74
Distribuzione delle ADR (anno 2007) per ATC
BIF 2008; XV n 2: 72-74
Dear Doctor Letter – 2001-2007
10 agenzie regolatorie internazionali
28 farmaci
5 psicofarmaci
20 farmaci
12 farmaci
9 farmaci
Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94:724-8
Dear Doctor Letter – 2001-2007
Farmaco
ADR
Antidepressivi
Aspirina
Cefaclor
Ceftriaxone
Decongestionanti
Desmopressina intranasale
Dolansetron
Domperidone
Metoclopramide
Lopinavir/ritonavir
Oseltamivir
↑ rischio ideazioni suicidarie
Sindrome di Reye
Gravi reazioni allergiche
Reazioni fatali per precipitati Ca
Rezioni SNC
Intossicazione idrica
↑ QT
↑ Rischio sintomi extrapiramidali
↑ Rischio sintomi extrapiramidali
Overdose accidentale
Sintomi neuropsichiatrici
Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94:724-8
SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE A PERIDON SUPPOSTE NEI BAMBINI:
RACCOMANDAZIONI DEL GRUPPO DI ESPERTI SUI FARMACI PEDIATRICI DELL’AIFA
Authors’ conclusions
There is no good evidence for or against the effectiveness of OTC medicines in acute cough. The
results of this review have to be interpreted with caution due to differences in study characteristics and
quality. Studies often showed conflicting results with uncertainty regarding clinical relevance. Higher quality
evidence is needed to determine the effectiveness of self-care treatments for acute cough.
Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161(12):1140-1146
Public Health Advisory
Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children
FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under
2 Years of Age
http://www.fda.gov/CDER/drug/advisory/cough_cold_2008.htm
Parents and carers are being advised that children suffering from a cough or cold should be treated
with paracetamol or ibuprofen to lower the child’s temperature and if they have a cough to use a simple
cough syrup (such as glycerol, honey or lemon). For young babies, who are having difficulty feeding,
nasal saline drops are recommended to help thin and clear nasal secretions. Vapour rubs and inhalant
decongestants, which can be applied to a child’s clothing, can also be used to provide relief from a
stuffy nose.
The Commission on Human Medicines (CHM) has reviewed over-the-counter (OTC) products used for
treating cough and colds in children, and has advised that certain medicines should no longer be used
in children under the age of two.
http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON014446
Una «Dear Doctor Letter» per razionalizzare l’uso dei farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS) nei bambini?
Arch Dis Child 2001;84:430–431
Una «Dear Doctor Letter» per razionalizzare
l’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei
(FANS) nei bambini?
Antonio Clavenna, Maurizio Bonati
GIFC 2001; 15: 36-37.
Retrait du marché, à compter du 24 octobre 2005, des spécialités à visée
immunostimulante à la suite de la réévaluation de leur rapport bénéfice/risque
14/09/2005
1. Au plan du bénéfice :
Une insuffisance d'éléments élucidant le mécanisme de l'effet thérapeutique
Aucune exploration immunologique convaincante réalisée chez des patients traités ne permet d'étayer
les indications revendiquées par ces spécialités.
Une démonstration d'efficacité insuffisante
La quasi-totalité des données cliniques disponibles repose sur des études anciennes ne correspondant
pas aux exigences actuelles de l'évaluation de l'efficacité des médicaments. Les seules études récentes
présentent des faiblesses méthodologiques majeures et n'apportent pas d'éléments convaincants en
termes de bénéfice.
2. Au plan du risque :
L'analyse des données de sécurité d'emploi de l'ensemble des produits concernés met en évidence des
effets indésirables rares mais potentiellement graves, essentiellement d'ordre allergique ou cutané.
Au vu de l'ensemble de ces éléments, le rapport bénéfice/risque des spécialités à visée immunostimulante
est considéré comme défavorable à ce jour.
http://www.afssaps.fr
2006-2008: gli anni dei farmaci per i bambini?

dicembre 2006, viene approvato il “Regolamento europeo per la
sperimentazione di farmaci per i bambini”;

gennaio 2007, entrano in vigore le “Linee guida per la conduzione di
studi di farmacovigilanza per i farmaci utilizzati nella popolazione
pediatrica”;

maggio 2007, viene approvata all’Assemblea dell’OMS la risoluzione
Better medicines for children che descrive alcune strategie per migliorare
l’accesso ai farmaci essenziali adeguati per qualità alla popolazione
pediatrica;

luglio 2007, viene stilata la prima lista di farmaci essenziali ad uso
pediatrico (200 farmaci, 450 formulazioni);

settembre 2007, viene pubblicato il documento tecnico OMS Promoting
safety of medicines for children;

febbraio 2008,
vengono pubblicate da parte dell’EMEA le
raccomandazioni Ethical considerations for clinical trials on medical
products conducted with the paediatric population.
La prima lista dei farmaci cardiovascolari
autorizzati per uso pediatrico.
Con la determina dell'AIFA del 20 gennaio 2010 e la pubblicazione
sulla Gazzetta Ufficiale n 22 del 28 gennaio, è disponibile la nuova
lista di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati della
letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle
previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in
commercio, nel trattamento di patologie cardiache pediatriche.
La lista è stata redatta dal Working Group Pediatrico dell'AIFA.
http://www.agenziafarmaco.it/INFO_SPER_RIC/section8b42.html
The essential resource for clinical
use of medicines in children.
BNFC presents essential practical
information to help healthcare
professionals prescribe, monitor,
supply, and administer medicines for
childhood disorders.