LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
DEFINIZIONE
I LINFOMI MALIGNI
SONO LE NEOPLASIE CHE
ORIGINANO DAI LINFONODI O
DAI TESSUTI LINFATICI
EXTRANODALI
RAPPRESENTANO
UN’ESPANSIONE CLONALE
DEI LINFOCITI B, T, NK
LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
DEFINIZIONE
LINFOMI MALIGNI
SEDE di ORIGINE:
Malattie sistemiche
DECORSO:
AGGRESSIVI: Rapidamente evolutivi
INDOLENTI: Ad evoluzione lenta
PROGNOSI:
POSSIBILITÀ DI GUARIGIONE CON GLI
ATTUALI TRATTAMENTI
DEFINIZIONE
LINFOMI MALIGNI
Incidenza
3% di tutti i tumori
100 nuovi casi/100.000 abitanti/anno
Aumenta con l’età
Linfomi indolenti: più frequenti nell’adulto-anziano
(età media 55-60 anni)
Linfomi aggressivi: tutte le età con maggiore
frequenza nel giovane-adulto (età media 30-40 anni )
DEFINIZIONE
Distribuzione geografica del linfoma e degli agenti infettivi
Tipo di Linfoma
Agente
infettivo
Distribuzione
geografica
Evidenza del ruolo
etiologico
Linfoma di Burkitt
Virus di
Epstein-Barr
(EBV) e
malaria
Forma endemica ristretta
essenzialmente alle aree
di endemia malarica
Correlazione con prevalenza
malarica. Costante presenza
di EBV nelle cellule tumorali
Linfoma nasal-type
(angiocentrico)
EBV
Aree del sud-est asiatico
e del Sud America
Presenza del virus nelle cellule
tumorali
Evidenza sierologica
dell’infezione attiva
Linfoma associato
al tessuto linfoide
della mucosa
gastrica (MALT)
Helicobacter
pylori
Associata a condizioni
socioeconomiche povere
Linfoma associato a gastrite da
H. pylori. Può rispondere al
trattamento antibiotico
Leucemia/linfoma
dell’adulto a cellule
T
HTLV-1
Sud-est del Giappone
e Caraibi
Neoplasie trovate solo
nei portatori del virus
LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
DIAGNOSI
DIAGNOSI CLINICA:
Segni e sintomi
Esami di laboratorio
Esami strumentali
DIAGNOSI BIOLOGICA:
Istologia
Immunofenotipo
Citogenetica
Biologia Molecolare
DIAGNOSI
DIAGNOSI CLINICA
Segni e sintomi
• LINFADENOMEGALIA
• EPATOSPLENOMEGALIA
• FEBBRE
• CALO PONDERALE
• ASTENIA
• SINTOMI DA COINVOLGIMENTO DI ORGANI
(STOMACO, INTESTINO, CNS, POLMONE, CUTE)
DIAGNOSI
DIAGNOSI DIFFERENZIALE: Cause di linfoadenomegalia
Localizzata
Generalizzata
Infezione locale
Infezioni
Infezione piogena (ad es. faringe,
ascesso dentario, otite media),
actinomiceti
Virali (ad es. mononucleosi infettiva, morbillo, rosolia, epatite
virale),
virus dell’immunodeficienza umana
Infezione virale (ad es. malattia
del graffio di gatto,
linfogranuloma venereo)
Tubercolosi
Batteriche (ad es. brucellosi, sifilide, tubercolosi, salmonella,
endocardite batterica)
Fungine (ad es. istoplasmosi)
Protozoarie (ad es. toxoplasmosi)
Linfoma
Malattie infiammatorie non infettive
Linfoma di Hodgkin
Linfoma non Hodgkin
Sarcoidosi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico,
altre malattie del connettivo, malattia di Kikuchi, malattia da
siero
Malattie Linfoproliferative
Leucemia, specialmente LLC, LLA
Tumori metastatici
Linfoma: Linfoma non Hodgkin, Linfoma di Hodgkin
Tumori metastatici
Reazioni a farmaci e agenti chimici (dintoina e derivati,
berillio)
Linfoma di Burkitt
Linfoma di Burkitt
DIAGNOSI
DIAGNOSI CLINICA:
Esami strumentali
• Rx del torace in due proiezioni
• Ecografia stazioni linfonodali superficiali e
dell’addome
• TC total body
• Gastroscopia
• RMN torace, scheletro, encefalo/midollo
spinale
• (PET)
Paz SL aa. 38
TC Torace
RNM
DIAGNOSI
DIAGNOSI CLINICA:
Esami di laboratorio
• Emocromo, VES, fibrinogenemia, elettroforesi,
β2microglobulina, uricemia, LDH, cupremia, fosfatasi
alcalina, sideremia, ferritina
• chimica clinica
• Sierologia per virus e parassiti
• Oncomarkers
• TNFα, Il1β, sIl2-r, Il2, Il6, Il10, sCD30
DIAGNOSI
DIAGNOSI
BIOLOGICA
• ISTOLOGIA
• IMMUNOFENOTIPO
• CITOGENETICA
• BIOLOGIA MOLECOLARE
DIAGNOSI
DIAGNOSI BIOLOGICA
• ISTOLOGIA
• IMMUNOFENOTIPO
• CITOGENETICA
• BIOLOGIA MOLECOLARE
Linfoma follicolare cutaneo
Interessamento midollare da parte di linfoma follicolare
Linfoma diffuso a grandi cellule B
Linfoma di Burkitt
Localizzazione di linfoma al sistema nervoso centrale
Linfoma linfoblastico nel liquor
b
a
c
c
Agoaspirato linfonodale in linfoma non Hodgkin:
a: l. mantellare (centrociti)
b: l. a grandi cellule B (centroblasti)
c: l. a grandi cellule con differenziazione plasmacellulare
d: l. linfoblastico
d
Linfoma a cellule T periferiche
Metastasi linfonodali di tumori epiteliali
Carcinoma squamoso
Adenocarcinoma del pancreas
Carcinoma della mammella
DIAGNOSI
DIAGNOSI BIOLOGICA
• ISTOLOGIA
• IMMUNOFENOTIPO
• CITOGENETICA
• BIOLOGIA MOLECOLARE
PRIMARY (CENTRAL)
LYMPHOID ORGANS
SECONDARY (PERIPHERAL) LYMPHOID ORGANS
Bone marrow
Antigen
Hypothetical scheme
of T-cell an B-cell
Lymphocyte
differentiation
Antigen
Tymic cortex
PRECURSOR
LYMPHOBLASTIC
NEOPLASMS
MATURE LYMPHOID NEOPLASMS
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
DIAGNOSI
DIAGNOSI
Distribuzione di neoplasie linfoidi e loro cellule di origine
Neoplasia
Cellula di origine e sua localizzazione
Micosi fungoide e/o sindrome di Sézary
Cellula T associata all’epidermide
Linfoma MALT
Cellula B associata alla mucosa e/o
all’epitelio
Linfoma follicolare
Centro germinativo
Mieloma
Plasmacellula midollare
Linfoma nasale (angiocentrico)
Cellula T/NK nasofaringea
Linfoma a cellule T associato
a enteropatia
Cellula T intraepiteliale del piccolo
intestino
Linfoma epatosplenico
Cellula T γ/δ nella polpa rossa della milza
e nel fegato
Marcatori immunoistologici di biopsie di linfoma incluse in paraffina
Marcatori
per
Marcatori
Commento
Cellule B
CD20
CD45RA
CDw75
CD79a
lg
Virtualmente specifico per la cellula B, ma negativo per i precursori B
Antigene trovato anche su alcune cellule T
Antigene trovato su cellule B mature, ma anche su cellule epiteliali
Specifico per cellule B
Specifico per cellule B, ma può essere anche nascosto dal background delle Ig
Cellule T
Cellule
mieloidi
CD2
CD3/TCR
CD4
CD8
CD45RO
Granuli citotossici
Specifico per cellule T
Specifico per cellule T, ma perduto da alcune cellule neoplastiche
Specifico per cellule helper
Specifico per cellule citotossiche e/o T suppressor
Presente anche su cellule mieloidi, macrofagi e alcune cellule B
Cellule T citotossiche
CD15
Trovato anche su cellule di Sternberg-Reed, epitelio, ecc.
CD66
Presente anche su alcune cellule epiteliali
CD68 (PG-M1)
Pan-macrofagico
CD68 (KP1)
Specifico per macrofagi e per la linea dei neutrofili
Elastasi specifica per la linea dei neutrofili
Miscellanea
Lisozima
Marcatore dei neutrofili e/o macrofagi, trovato anche in cellule secretorie
Mieloperossidasi
Linea dei neutrofili
TdT
Marcatore dei linfoblasti
CD21
Marcatore delle cellule dendritiche
CD30
Marcatore delle cellule di Sternberg-Reed e del linfoma anaplastico a grandi cellule
CD31
Marcatore endoteliale e megacariocitario e/o delle piastrine
CD45 (LCA)
Essenziale per la distinzione tra carcinoma e/o linfoma
CD61 (GPIIIA)
Marcatore piastrinico e/o megacariocitario
CD74/complesso maggiore di istocompatibilità di
classe II
Marcatore di cellule B, alcuni macrofagi, e cellule dendritiche interdigitate
Cyclin D1
Marcatore di cellule di linfoma mantellare
DBA.44
Marcatore di leucemia a cellule capellute
DIAGNOSI
CD20
Differenziazione dei linfociti B
DIAGNOSI
Differenziazione dei linfociti T
Linfoma mantellare
colorazione per il CD 20
Linfoma follicolare
Linfoma follicolare
Colorazione per CD 20
Colorazione per CD 3
DIAGNOSI
DIAGNOSI BIOLOGICA
• ISTOLOGIA
• IMMUNOFENOTIPO
• CITOGENETICA
• BIOLOGIA MOLECOLARE
DIAGNOSI
L. Burkitt t(8;14)(q24;q32)
DIAGNOSI
Traslocazioni cromosomiche nei linfomi non Hodgkin
e loro conseguenze genetiche
Neoplasie a cellule B
Neoplasia
Traslocazione
Geni coinvolti
Conseguenze
Burkitt
t(8;14)(q24;q32)*
c-MYC e lgH
Attivazione di c-MYC
(proteina legante il DNA)
MALT
t(11;18)(q21;q21)
AP12 e MLT
Apoptosi ridotta
t(1;14)(p24;q32)
BCL-10
Malattia più aggressiva
Follicolare
t(14;18)(q32;q21)
lgH e BCL-2
Attivazione di BCL-2
(inibitore di apoptosi)
A cellule mantellari
t(11;14)(q13;q32)
BCL-1 e lgH
Attivazione di BCL-1
(ciclina D1)
Diffuso a grandi
cellule B
t(3;14)(q27;q32)
BCL-6
Malattia extranodale;
prognosi migliore
*Rare traslocazioni varianti coinvolgono i geni per k eλ invece
del gene della catena pesante delle Ig.
DIAGNOSI
Traslocazioni cromosomiche nei linfomi non
Hodgkin e loro conseguenze genetiche
Neoplasie a cellule T
Neoplasia
Traslocazione
Geni coinvolti
Conseguenze
Acuto
linfoblastico
t(1;14)(p32;q11)
*TAL-1/SCL aTCR
Attivazione di TAL-1/SCL
(fattore di trascrizione
emopoietico)
Anaplastico a
grandi cellule
t(2;5)(q23;q35)
ALK e NPM
Creazione di una proteina
ibrida tirosin-chinasi
NPM-ALK
*Una delezione interstiziale del cromosoma 1q32 può attivare anche il gene TAL-1/SCL
DIAGNOSI
DIAGNOSI BIOLOGICA
• ISTOLOGIA
• IMMUNOFENOTIPO
• CITOGENETICA
• BIOLOGIA MOLECOLARE
DIAGNOSI
Techniques proposed to find out
prognostic factors in B-CLL
Surface-antigen expression profiling
….with data mining
tools similar to those
employed in GEP...
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete
Cumulative Proportion Surviving
Analysis of flow cytometry data...
Censored
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
50
100
150
200
… to discover correlation between antigen/survival
Months
250
LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
CLASSIFICAZIONE
LYMPHOMA CLASSIFICATIONS
Classification
Years
Criteria
Rappaport
’60
Morphology
Lukes & Collins ’70
Morphology
Phenotype
Working
Formulation
’80
Morphology
Phenotype
Clinical
Real & WHO
’90
Morphology
Phenotype
Clinical
Genotype
CLASSIFICAZIONE
WHO/REAL CLASSIFICATION OF LYMPHOID NEOPLASMS
B-Cell Neoplasms
T and NK-Cell Neoplasms
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor
B-acute lymphoblastic leukemia)
Precursor T-cell neoplasm
Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursorTacute lymphoblastic leukemia)
Mature (peripheral) B-neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic
lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous
lymphocytes)
Hairy cell leukemia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid
B cells)*
Follicular lymphoma
Mantle cell lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma†
Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia§
Mature (peripheral) T neoplasms
T-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic
lymphoma
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell granular lymphocytic leukemiall
Aggressive NK leukemiall
Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+)
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type#
Enteropathy-like T-cell lymphoma**
Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma*
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma*
Mycosis fungoides/Sézary syndrome
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary
cutaneous type
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary
systemic type
Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease)
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma
Classic Hodgkin’s lymphoma
Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)
Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma
Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma
Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
CLASSIFICAZIONE
Precursor B-cell neoplasm
B-Cell Neoplasms
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
(precursor B-acute lymphoblastic leukemia)
Mature (peripheral) B-neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous
lymphocytes)
Hairy cell leukemia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid
B cells)*
Follicular lymphoma
Mantle cell lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma
Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia
CLASSIFICAZIONE
B-Cell Neoplasms
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B-lymphoblastic
leukemia/lymphoma (precursor B-acute
lymphoblastic leukemia)
B-Cell Neoplasms
Mature (peripheral) B-neoplasms
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous
lymphocytes)
Hairy cell leukemia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid
B cells)*
Follicular lymphoma
Mantle cell lymphoma
•
•
•
•
Diffuse large B-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma
Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia
T and NK-Cell Neoplasms
Precursor T-cell neoplasm
Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma
(precursorT-acute lymphoblastic leukemia)
Mature (peripheral) T neoplasms
T-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell granular lymphocytic leukemia
Aggressive NK leukemia
Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+)
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
Enteropathy-like T-cell lymphoma
Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Mycosis fungoides/Sézary syndrome
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary cutaneous type
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type
Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease)
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma
Classic Hodgkin’s lymphoma:
Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)
Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma
Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma
Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
STADIAZIONE
STADIAZIONE
VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE
DELLA MALATTIA
• ALLA DIAGNOSI
• AL FOLLOW UP
STADIAZIONE
STADIAZIONE
STADIAZIONE
STADIAZIONE CLINICA
STADIAZIONE PER IMMAGINI
STADIAZIONE PATOLOGICA
STADIAZIONE BIOLOGICA
STADIAZIONE
STADIAZIONE CLINICA
• ANAMNESI: modalità di insorgenza
sintomi generali
• ESAME OBIETTIVO:
linfoadenopatie
epatosplenomegalia
sindrome mediastinica
masse profonde palpabili
alterazioni neurolgiche
interessamento organi
STADIAZIONE
STADIAZIONE PER IMMAGINI
• Ecografia stazioni linfonodali superficiali e
dell’addome
• Rx del torace in due proiezioni
• TC total body
• (Linfografia)
• RMN torace, scheletro, encefalo/midollo
spinale
• Scintigrafia ossea con 99Tc
• Scintigrafia con 67Ga
• PET
STADIAZIONE
STADIAZIONE BIOLOGICA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
emocromo
VES
fibrinogenemia
Elettroforesi
Proteina C reattiva
β2microglobulina
uricemia, LDH, cupremia, fosfatasi alcalina
sideremia, ferritina
chimica clinica
TNFα, Il1β, sIl2-r, Il2, Il6, Il10, sCD30
STADIAZIONE
STADIAZIONE PATOLOGICA
•Biopsia osteomidollare
•Laparosplenectomia
•Biopsia epatica
•Gastroscopia con biopsie della mucosa
•Rachicentesi con analisi del liquor
Striscio da Agoaspirato Midollare
Agobiopsia osteomidollare