IRCCS Giannina Gaslini
Clinica Pediatrica
Università di Genova
cvX
Piccolo Per l’età Gestazionale
Implicazioni Cliniche
Mohamad Maghnie
[email protected]
[email protected]
Ambulatorio nati SGA
Clinica Pediatrica IGG
Dall’ottobre 2008 attivo un ambulatorio dedicato al follow up auxoendocrino-metabolico dei nati SGA
RESPONSABILI: dott.ssa F. Napoli, dott.ssa P. Polo Perucchin
Prenotazioni: 0105636357 ore 11-13 Orari: giovedì ore 14 - 16
NECESSARIO PORTARE:
• RICHIESTA DEL CURANTE con motivazione della visita
• EVENTUALE Rx carpo per età scheletrica (da valutare caso per caso)
• DATI AUXOLOGICI PRECEDENTI
• ESAMI EFFETTUATI IN GRAVIDANZA
• DATI NEONATALI
Prospettive di ricerca (1)
Studio epidemiologico
Incerta la reale incidenza dello SGA in Liguria
(problema dei centili di riferimento datati – misura della
lunghezza alla nascita poco attendibile)
In programma studio epidemiologico sul peso alla nascita
utilizzando i dati dei cartoncini per lo screening neonatale
si richiede la maggiore accuratezza possibile nella
compilazione
Progetto : Analisi di “imprinting” del cromosoma 11p15 in
soggetti con ritardo di crescita intrauterino:
Ruolo dei fattori di crescita e di marcatori metabolici
•
Valutare l’incidenza del difetto di metilazione della regione intragenica
IGF2DMR2 sull’esone 9, e dell’H19 della regione 11p15 nella popolazione
con ritardo di crescita intrauterino, con e senza fenotipo riconducibile alla
sindrome di Silver-Russell.
Analizzare i fattori di crescita coinvolti nello sviluppo fetale (IGF-1, IGF-II,
insulina)
Verificare se l’IGF-II può rappresentare un marcatore che discrimini i
soggetti con ritardo di crescita intrauterina associata ad “imprinting” a
livello della regione telomerica del cromosoma 11 p15
Studiare l’associazione di questi difetti con alterazioni a carico di acidi
grassi liberi e all’adiponectina come marcatori di sindrome metabolica.
•
•
•
•
IPOTESI:
Epimutazione responsabile anche di quadri clinici (basso peso per l’età gestazionale e
mancata crescita di recupero) in cui il fenotipo Silver Russell sia meno severo o assente
Progetto
Metabolismo glucidico in gravidanza: screening, diagnosi,
eziopatogenesi, follow-up materno e gestione del neonato
Progetto di Ricerca Finalizzata del Ministero della Salute:
• Diabete gestazionale con complicanze vascolari o presenza di
diabete neonatale nato piccolo per l’età gestazionale
• Diabete gestazionale neonato macrosomico
Prospettive di ricerca (2):
Gene IGF-I/Recettore dell’IGF-I
Valutazione di mutazioni-delezioni del gene IGF-I/IGF1R in
nati SGA (in collaborazione con il Laboratorio di Genetica
dell’Ospedale Galliera di Genova)
Uso dell’0rmone della crescita nei nati SGA
Saenger P. et al. Endocrine Reviews April 2007
Uso dell’0rmone della crescita nei nati SGA
• Relativamente all’Italia sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n°
230 del 13.10.2009 è stata pubblicata la nota per la prescrizione del GH-rh da
parte dell’ AIFA-Nota AIFA numero 39-, riportata nelle tabelle n°1, 2, 3.
• Per quanto riguarda gli SGA la nota AIFA include una precisazione:”considerando la
relativa limitata esperienza del trattamento con GH negli SGA in Italia, l’autorizzazione al
trattamento con GH-rh in soggetti SGA è concessa per 2 anni, previa verifica ed autorizzazione da
parte delle Commissioni Regionali, preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al
monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH appartenenti alla residenza del paziente.
Dopo 2 anni di terapia, il proseguimento terapeutico potrà essere nuovamente autorizzato dalle
Commissioni Regionali dopo una verifica dei risultati clinici ottenuti nel periodo di trattamento.
• In caso di mancata istituzione della commissione regionale, la proposta al trattamento con GH da
parte del centro prescrittore dovrà essere indirizzata alla Commissione preposta alla
sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del
trattamento con GH presso l’Istituto Superiore di Sanità, che dovrà dare una
risposta al centro proscrittore entro giorni trenta dal ricevimento della richiesta.
Definizione- “Consensus Statement”
Clayton PE et al., J Clin Endocrinol Metab 92:804-810, 2007
La definizione di SGA non è straightforward” e necessita di:
•
Accurata conoscenza dell’età gestazionale (ideale se basata su esame
ecografico del primo trimestre)
•
Misurazione accurata del peso, lunghezza e CC alla nascita
•
Cutoff di referenza di popolazione ( R. Usher J Pediatrics 1969 ,
Niklasson BMC Pediatrics 2008, Galgiardi ec...)
Consensus 2007: Birth weight and/or Birth length <–
2SD for gestational age
“SGA” Incidence
Karlberg J, Pediatr Res 1995;38:733-739; Reis F, Endocrine Reviews 2002; 23: 230-257
•
•
•
3-10 % in developed countries
6-30% in the developing world
A child who is born SGA has not necessarily
suffered from “IUGR”, and infants who are born
after a short period of IUGR are not necessarily
“SGA”
The term “intrauterine growth retardation”
suggests diminished growth velocity in utero (in the
fetus) as documented by at least 2 intrauterine
growth assessments
IUGR indicates the presence of a
pathophysiologic process occuring in utero that
inhibits fetal growth
Ideally, the reference point for classification of
“SGA” should be population-, ethnic group- and
sex-specific, and take into account parental height
and parity
+ 2 SD
0 SD
- 2 SD
lenght/weight
•
•
•
IUGR but not SGA
SGA but not IUGR
SGA and IUGR
gest at ion
birth
Costruzione delle carte antropometriche neonatali del peso,
lunghezza e circonferenza cranica, raccolti in modo prospettico,
per i neonati italiani, dalle 23 alle 42 settimane di EG
Società Italiana di Neonatologia
Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica
Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN)
Eziologia e Cause di ritardo di crescita
intrauterino
Materna
• Vascolare (angiopatie..)
• Fattori ambientali
• Infezioni
• Nutrizione
80%
Demografica
• Età madre /altezza/peso
• Altezza padre
• Etnia
20%
Placentare
• Insufficienza
• Distacco
• Infarcto
• Anomalie vascolari
Fetale
• Anomalia Genetica
• Malformazione Congenita
• Metabolica
• Gestazione multipla
Short stature in children born SGA
Karlberg J, Pediatr Res 1995;38:733-739
-Assenza di “catch up” entro il secondo anno di vita in 10-15%
-Bassa statura in età adulta < - 2SD nel 14-22%
Percentage of children
below -2SD scores
18%
17%
16%
13,70%
14%
13,40%
12%
10,20%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
0,5
1
2
Mean age (years)
8
Short stature in children born SGA
Hokken-Koelega AC J, Pediatr Res 1995
Percentage of SGA
infants without postnatal
catch-up growth
premature SGA/IUGR
full-term SGA/IUGR
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
< -3.5
-3.5 to -3.0
-3.0 to -2.5
Birth lenght SD score
-2.5 to -1.8
Evidenze Genetiche
•
Anomalie cromosomiche /aneuploidia
•
Mosaicismo placentare/ aneuploidia placentare (trisomia 15, 16, 18/meiotica e 3,7,2,13,18/mitotica)
•
Mutazione del gene della glucochinasi (A. Hattersley, Nature Genetics, 1998;19:268-270)
•
Mutazione/delezione del recettore dell’insulina (E Wertheimer, Nature genetics, 1993;5:71-73)
•
Delezione/mutazione gene IGF-1
•
Mutazione recettore IGF-1 (IGF-IR)
•
Polimorfismo gene IGF-1
•
Polimorfismo IGFBP-3
•
Polimorfismo IGF-II e IGF- IIR
•
Polimorfismo recettore GH [Exon 3-deleted/Full-length GH receptor polymorphysm (d3/fl-GHR)]
•
Disomia uniparentale /Imprinting
Evidenze Antropometriche-Genetiche
Knight B and AT Hattersley, Early Human Develp 81:823-831, 2005
Il 25-40% della variabilità del peso alla nascita è attribuibile a fattori ereditari ?
• Peso ed altezza paterni sono correlati con peso alla nascita (Kramer 1987)
• Il peso alla nascita è correlato con il peso della madre alla nascita (Ounsted 1988) Ruolo
del DNA mitocondriale?
• Altezza paterna predittiva di lunghezza alla nascita indipendentemente dall’altezza
materna (Knight 2005):
•
Altezza paterna ma non il BMI è correlata sia con il peso alla nascita che con la lunghezza
•
Altezza materna è correlata sia con il peso alla nascita che con la lunghezza
•
BMI materno è correlato sia con il peso alla nascita che con la lunghezza
Evidenze Antropometriche-Genetiche
Jaquet D et al. BJOG. 2005 ;112(2):153-9.
• Rischio (OR) di nascere SGA 3.5 volte se padre SGA
• Rischio (OR) di nascere SGA 4.7 volte se madre SGA
• Rischio (OR) di nascere SGA 4.8 volte se fratello SGA
• Rischio (OR) di nascere SGA 16.3 volte se entrambi i genitori SGA
Aneuploidia
•
L'aneuploidia è una variazione nel numero dei cromosomi, rispetto a quello che normalmente caratterizza le
cellule di un individuo della stessa specie
• 25% dei neonati SGA simmetrici è affetto da anomalie cromosomiche: 45XO, altro…
Limfedema alle mani
Hum Genet 1992
“Phenotypes”
Reis F, Endocrine Reviews 2002; 23: 230-257
• Symmetrical (20-30%)
- Proportionate reduction of all fetal measurements
- Etiology: intrinsic alteration in growth potential or severe
nutritional deprivation overwhelming protective brain-sparing
mechanism occuring prior to 26 w and persisting until delivery
• Asymmetrical (70-80%)
- Disproportionate reduction of fetal measurements due to
uteroplacental insufficiency with preferential shunting of blood
to fetal brain
Sindrome di TURNER
•
Ipostaturalità
•
Anomalie
somatiche
(60-70%) (basso
impianto orecchie,
palato ogivale,
pterygium colli,
gomito valgo,
torace a corazza)
•
Anomalie viscerali
(50-60%) (cuore,
gssi vasi, rene e vie
urinarie)
(95-100%)
•
Disgenesia
gonadica (8090%)
•
Anomalie
cutanee
(60-80%) (nevi
elanocitici,
cheloidi, unghie
iperconvesse)
•
L'aneuploidia placentare frequenza 1-2% 6-60% aneuploidia placentare
(trisomia 15, 16, 18/meiotica e 3,7,2,13,18/mitotica) nel ritardo di crescita
intrauterino
•
Monosomia 16
Monosomia 15
1-2% monosmia 15, 18; 5% monosomia 15
3
1
5
4
2
…
6
7
…
13
14
19
20
deletion
Duplication/
trisomy
Translocation
breakpoint
…
15
8
… …
UPD
9
11
10
16
17
21
22
Ring
chromosome
12
X
18
Y
Isochromosome/
marker chromosome
…more than
two cases
Single Gene Mutations Causing SGA
The insulin-like growth factor-I (IGF-I)
• Animal knockout experiments
• IGF-I gene deletion
• IGF-I gene mutation (homozygous/severe)
The insulin-like growth factor-I (IGF-I) Receptor
• Heterozygous mutations (variable phenotype)
GH
+
GHBP
GHBP
GH
extracellular
GHR
transmembrane
ALS
IGF-I
IGFBP-3 gene
JAK2
STAT5b
IGFBP-3
ALS gene
intracellular
Signal
transduction
IGF-I gene
IGFBPs genes
IGF-I
ternary
complex
IGF-I
IGFBPs
Primary IGF-I defect
IGF-I
+
IGFBPs
•
GHR (Laron)
•
JAK/STAT
•
IGF-I gene (IUGR)
•
ALS gene
IGF-I Knockout Mice
100%
Liu JP et al. Cell 75:59-72, 1993
Gene Mutation
Birth Weight
Igf1-/-
% of normal birth weight)
IGF-I
60%
IGF-II
60%
IGF-I + IGF-II
30%
Type I IGF receptor
45%
60
%
30
%
100%
Igf2p-
60
%
Igf1r-/45
%
45
%
30
%
Woods KA et al. N Engl J Med 1996;335:1363-1367
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
37° settimana, cesareo da gravidanza normale
Peso alla nascita 1.4 Kg (-3.9 SD)
Lunghezza 37.8 cm (-5.4 SD)
CC 27 cm (-4.9 SD)
Ritardo di crescita
Sordità neurosensoriale
Ritardo psicomotorio
46XY
GH basale 18 ng/ml, picco 94 ng/ml
Non responder alla terapia con GH dall’età di 11-12.7 aa
IGF-I 0.05 U/ml all’età di 14 aa
Abuzzahab et al., NEJM 2003, 349:2211-2222.
K115N
R108Q
GH Insensitivity Syndromes
Ron G Rosenfeld et al. Trends in Endocrinology and metabolism, 2007
Evidenze Genetiche
•
Anomalie cromosomiche /aneuploidia
•
Mosaicismo placentare/ aneuploidia placentare (trisomia 15, 16, 18/meiotica e 3,7,2,13,18/mitotica)
•
Mutazione del gene della glucochinasi (A. Hattersley, Nature Genetics, 1998;19:268-270)
•
Mutazione/delezione del recettore dell’insulina (E Wertheimer, Nature genetics, 1993;5:71-73)
•
Delezione/mutazione gene IGF-1
•
Mutazione recettore IGF-1 (IGF-IR)
•
Polimorfismo gene IGF-1
•
Polimorfismo IGFBP-3
•
Polimorfismo IGF-II e IGF- IIR
•
Polimorfismo recettore GH [Exon 3-deleted/Full-length GH receptor polymorphysm (d3/fl-GHR)]
•
Disomia uniparentale /Imprinting
Sindrome di Silver Russell
• IUGR precoce e severo; ritardo di crescita postnatale,asimmetria.
NON DISPONIBILI CRITERI DIAGNOSTICI PRECISI.
• Bozze frontali; sproporzione splancnocranio/neurocranio; facies
triangolare, micrognazia, ritardata chiusura fontanella
• Sclere blu; chiazze caffè-latte
• Bocca a V rovesciata
• Cardiopatie; valvole dell’uretra posteriore/ipospadia
• Clinodattilia V dito mani; ipoplasia falangea V dito mani, sindattilia 2°3° dito del piede
• Aumentata incidenza di neoplasie !
*3 criteri : ritardo di crescita post-natale, macrocefalia relativa, bozze frontali prominenti, asimmetria,
difficoltà alimentazione (*JCEM, 2007, 92:3148-3154)
Sindrome di Silver Russell/UDP
• La disomia uniparentale consiste nella
ereditarietà di 2 cromosomi omologhi
o di frammenti di cromosomi (UDP
parziale) da un solo genitore
Sindrome di Silver Russell/UDP
Candidate
genes
• L’UDP materno del cromosoma 7
(UPD(7)mat) è stato riscontrato in 7-10% di
pazienti SRS
• Duplicazioni 7p11.2p13 e 7q32-qter
(contengono geni “imprinted”)
GHRHR
IGFBP1
IGFBP3
GRB10*
EGFR
PHKG1
c7orf10
Duplications
Segmental
UPD(7)mat
Chromosome 7
MEST*
MESTIT1*
CIT1*
COPG2*
PAX4
CPA4
Imprinting Genomico
• I geni “imprinted” hanno un ruolo cruciale nello sviluppo della placenta e nella
crescita fetale
• Più di 62 geni “imprinted” sono stati a tutt’oggi caratterizzati nell’uomo
• La peculiarità di questi geni è che un gene “imprinted” è espresso da 1 solo
cromosoma di un solo genitore mentre l’altra copia risulta silente
• Imprinting = espressione del carattere genetico che è diversa a seconda se sia stato
trasmesso l’allele materno o paterno che si verifica precocemente durante
l’embriogenesi:
Paternally expressed (maternally imprinted)
Maternally expressed (paternally imprinted)
• Generalmente i geni “imprinted” paterni favoriscono la crescita fetale mentre
quelli materni la inibiscono
• Teoria evolutiva del “conflitto genetico”: geni “imprinted” paterni estraggono più
risorse dalla madre mentre quelli materni hanno il compito di bilanciare
l’approvvigionamento nutritivo al feto con quello dei futuri feti
Imprinting Genomico
• I geni “imprinted”nel genoma sono regolati da meccanismi epigenetici come la
metilazione del DNA e la loro trasmissione nel corso della divisione cellulare può essere
di tipo non Mendeliano
• Si intende per epigenetica una qualunque attività di regolazione dei geni tramite processi
chimici che non comportino cambiamenti nella sequenza del DNA ma bensì il grado di
funzionamento dei geni
• La metilazione (sostituzione di un atomo di idrogeno con il gruppo metile) del DNA è
una delle più importanti modificazioni post-replicative del genoma e avviene nelle
regioni povere di Citosina e Guanina
• Differenze epigenetiche sembrano alla base delle
“discordanze fenotipiche” dei gemelli monozigoti e di alcuni effetti trans-generazionali
Patologie della crescita Fetale correlate con “imprinting”
Nel topo
Patologie correlate con “imprinting” Nell’uomo
PATOLOGIA
OMIM
Fenotipo
Cromosoma
Frequenza difetto di
imprinting
Silver Russell
180860
IUGR
7p11.2-13; 7q32
11p15
0%
60%
BW
130650
Overgrowth
11p15
60%
UPD 14 materna
608149
IUGR
14q32
Sconosciuto
UPD 14 paterno
608149
14q32
Sconosciuto
Diab. Neonat Trans.
601410
6q24
20%
Angelman
105830
15q11-13
<5%
PWS
176270
15q11-13
1-2%
PHP1a, PHP1b
103580
20q13
Sconosciuto
IUGR
Imprinting e Crescita Fetale
Gicquel C et al Epimutation of the telomeric imprinting center region on chromosome 11p15 in
Silver-Russell syndrome. Nat Genet 2005; 37:1003-1007
• Gicquel e collaboratori hanno ipotizzato e documentato una disregolazione di
geni codificati dalla regione 11p15, un “cluster” cruciale nell’imprinting della
crescita fetale
• Tale cluster include geni espressi in linea paterna (imprinting materno) come
l’IGF-2 e il KCNQ1OT1 e geni espressi in linea materna (imprinting paterno)
come il CDKN1C e l’H19
• Fino ad allora non erano mai state identificate mutazioni a carico dei geni
IGF-2, KCNQ1OT1 e CDKN1C nonostante l’associazione di un fenotipo
ascrivibile a SRS in casi di duplicazione uniparentale materna della stessa regione
11cen
11pter
CDKN1C
KCNQ1
IGF2
CTCF
M
H19
KCNQ1OT1
CH3
CH3
CH3
CH3
CDKN1C
IGF2
KCNQ1
H19
P
KCNQ1OT1
BWS
SRS
ICR2
ICR1
Chromosomal rearrangements (duplications)
M
CDKN1C
P
CDKN1C
P
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
KCNQ1
KCNQ1OT1
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
IGF2
H19
IGF2
H19
M
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
M
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
P
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
M
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
P
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
Uniparental disomy (UPD)
P
P
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
Altered Methylation of ICR1
CDKN1C
M
CDKN1C
P
KCNQ1
KCNQ1OT1
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
IGF2
H19
Duplication of ICR2
(Epi)mutations of/in ICR2
Hypomethylation of ICR2
M
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
P
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
M
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
P
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
CDKN1C
expressed
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
IGF2
silenced
Pointmutations in CDKN1C
M
P
CDKN1C
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ1OT1
KCNQ1
KCNQ1OT1
IGF2
H19
IGF2
H19
IGF2
IGF2
CDKN1C
CDKN1C
H19
H19
Fetal Programming
Direct
Direct
effect
effect
62% of birth weight
Progra
mming
Metabolic
Syndrome
“Thrifty phenotype”
“Thrifty genotype”
Gene / enviromental
interaction
20-18% maternal/ paternal
genes
Weight in Infancy and Death from Ischemic Heart Disease
D.J.P. Barker, C. Osmond, P.D. Winter, E. Margetts,
S.J. Simmonds
The Lancet- Saturday 9 September 1989
• Primi 1900: causa principale della mortalità neonatale era il basso peso alla nascita
• Primi 1900: causa principale di mortalità in soggetti adulti era la coronaropatia.
• Stessa distribuzione geografica in termini di incidenza tra mortalità neonatale per
basso peso alla nascita e mortalità negli adulti per coronaropatia.
• Studio epidemiologico (Hertfordshire, England ): 5654 maschi nati tra 1911-30, età 64
anni
• I soggetti con peso più basso alla nascita e al termine del primo anno di vita
presentano mortalità più elevata per ischemia cardiaca
Early growth and coronary heart disease in later
life: Longitudinal study
Eriksson JG, BMJ2001; 322: 949-53
Crescita di 357 ragazzi che svilupparono in età
adulta coronaropatia in una coorte di
4630ragazzi nati ad Helsinki
Relazione tra SGA e malattia coronarica
Sia nei maschi che nelle femmine lo
sviluppo di malattia coronarica in età
adulta è associato a:
• Basso peso alla nascita
• Basso BMI a 2 anni
• Alto BMI a 8-11 anni
Barker et al. N Engl J Med 2005
Conclusioni
• La maggiore conoscenza del “milieu” placentare/fetale darà un
impressionante contributo alla comprensione dei meccanismi
genetici/epigenetici della crescita intrauterina
• Maggiore attenzione al bambino SGA che non recupera la
crescita alla fine del primo e del secondo anno
• Attenzione al bambino SGA che aumenta il BMI (2-8 anni)
• Ulteriori acquisizioni dei meccanismi molecolari SGA/IUGR e
del “pathway” eziologico permetterà un approccio rilevante a
questa condizione
Clinica Pediatrica IGG
F. Napoli
N. Di Iorgi
A. Allegri
E. Calandra
Centro Neonati a rischio IGG
G. Serra
C. Traggiai
R. Lorini
Servizio di Epidemiologia IGG
R.Haupt
A.Pistorio
Genetica Molecolare e Citogenetica IGG
R. Ravazzolo
M. Lerone
Laboratorio IGG
G. Cangemi
G. Melioli
Staff Nurses
P. Salusciev, G. Ferrieri, M. Aulicino, G. Piras
Pazienti/famiglie
Ginecologia Ostetricia IGG
G. Bentivoglio
Neonatologia Osped.S.Martino
S. Trasino
Ginecologia Ostetricia Osped. S. Martino
PL. Ventutini
Laboratorio DISEM Osped. S. Martino
F.Minuto