Differenziazione
neuroendocrina:
ricadute cliniche
Cellule neuroendocrine
 normalmente
 AR,
localizzate in acini e dotti
PSA neg, non proliferanti
 controllo
di proliferazione, omeostasi,
secrezione
 ChrA
e B, CCK, GRP, istamina, serotonina,
somatostatina, NSE, PHRP, et al.
 transdifferenziazione
cellulare
Cellule neuroendocrine
 >NE
>aggressività biologica
 >NE
>più rapida ormonorefrattarietà
 >NE
>peggiore prognosi
 Deprivazione
induce NED
androgenica (LHRH o 5ARIs)
Cellule neuroendocrine e
oncologia

Cellule NE vere

Cellule NE
transdifferenziate da PCa

Carcinomi NE puri


Prevalenza : <0.1%
Rapida evoluzione
Pessima prognosi
Adenocarcinomi prostatici
con NED

Prevalenza: 5-100%
Lenta (?) evoluzione
Prognosi cattiva




Compartimento
stromale
T
E
R
A
P
I
A
Androgen depletion, VIP,
bombesin, calcitonin, growth
factors and cytokines
O
Compartimento
R
epiteliale
M
O
N
A
L
E
Compartimento
neuroendocrino
Neurotrasmitters, neuropeptides,
somatostatin, serotonin, growth
factors and cytokines
PCa +
NED
Attività neuroendocrina
prostatica
 Monitoraggio
 Quali
NED?
markers?
Poche certezze,
molte
speculazioni!
Tessuto bioptico o naive?
 Plasmatici
(ChrA) meglio di IHC?

 Quali
kit per dosaggio ChrA?
 Quali
cut off per dare una positività?
Neuroendocrine
-differentiation
Neuroendocrine
-differentiation
Neuroendocrine
-differentiation
Neuroendocrine
-differentiation
Roudier, J Clin Pathol 2004;57:321–323
chromogranin-A
NeuroD1 & ChrA in PCa
hormones, GF,
autocrine-paracrine regulatory loops,
stromal-epithelial interactions
typical NE cells, rare, ChrA+,
Serotonin+, probably AR+
NE cell
Neuro-D1
NeuroD1
proliferation
differentiation
differentiation
NE and prostate cells
or trans-differentiation
homeostasis and proliferation
towards NE phenotype
Prostate cell
androgen deprivation therapy
cAMP induction
adrenergic agents (stress)
NE cell
TGF, NGF, KGF,
VEGF, neurotropin,
bombesin
AR activation
increased AR activity
increased AR sensitivity
stimulation
autocrine loop
GABA
imidazol-4-acetate
indol-3-acetate
glicine
IL8
Prostate cell
Proliferation
Androgenindependence
Variazione dei recettori per la somatostatina
durante la progressione dei tumori neuroendocrini
puri e dell’adenocarcinoma prostatico
Normal NE cells
SST +
Normal epithelial SSTcells
Well differentiated
NE tumor
SST +
Primary
adenocarcinoma
Undifferentiated
NE tumor
SST - Undifferentiated
adenocarcinoma
SST-
SST+
Nuovi concreti spazi terapeutici
 Farmaci
contro enzimi del metabolismo
cellulare e/o della sintesi e della
neurotrasmissione
 Analoghi
somastostatina
 Chemioterapia
(taxani, etoposide, platino)
Quale ricaduta clinica?
A journey of one
thousand miles begins
with a single step.
Lao-Tzu
Compartimento
stromale
Androgen depletion, VIP,
bombesin, calcitonin, growth
factors and cytokines
Compartimento
epiteliale
Compartimento
neuroendocrino
Neurotrasmitters, neuropeptides,
somatostatin, serotonin, growth
factors and cytokines
 Ab
contro bombesin/GRP inibiscono linee
cellulari di CaP in vitro
 Inibitori
di serotonina inibiscono linee
cellulari di CaP in vitro
 Amiloride,
carbidopa, flumazenil
determinano riduzione di ca. 40% della
crescita tumorale nel topo
Compartimento
stromale
Androgen depletion, VIP,
bombesin, calcitonin, growth
factors and cytokines
Compartimento
epiteliale
Compartimento
neuroendocrino
Neurotrasmitters, neuropeptides,
somatostatin, serotonin, growth
factors and cytokines
Somatostatina &Co.
 Somatostatina
e analoghi sono stati usati
in varie forme di neoplasie endocrine con
vario successo
 meccanismo
di azione più complesso e
mediato da mediatori secondari (IGF)
 Problematiche
recettoriali
relative alle isoforme
Somatostatina
Effetti indiretti
Effetti diretti

Inibizione segnali
mitogeni

Induzione apoptosi

Inibizione fattori di
crescita e ormoni

Riduzione angiogenesi

Effetto
immunomodulatorio
Somatostatina &Co.
 Lanreotide
ed octreotide attive (studi su
piccole serie o casi clinici)
 Ottimo
hanno)
profilo di tollerabilità
con tossicità GI lieve
 Non
monoterapia
 Non
ci sono RCT
(che gli estrogeni non
 Proposta
Schmid, Urol Int 2008; 81: 17-22
Nelson, PCPD 2006; 1-9
Proposta KPNE-GSTU-09

Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-III

78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni

ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e soggettiva

CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH analogo
+/- AA e con componente NE istologica o biochimica,
Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA >50% rispetto al valore
minimo raggiunto con la precedente terapia e/o
progressione soggettiva e/o progressione oggettiva
confermate da almeno un mese

CGA superiore al limite massimo della norma
Proposta KPNE-GSTU-09

Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v,
90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os)
per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per
tossicità

Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v,
90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x
2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione
per tossicità
+ Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 mesi
mantenimento della terapia nei responders per complessivi
12 mesi
Conclusioni

Difficoltà a monitorare un’attività su cui
interferiscono volume prostatico, farmaci,
produzione non-NE, natura focale NED

Meglio outcomes come variabili pazientedipendente (dolore, QoL, PS)

Necessità di studi clinici di buona qualità
Suggerimenti

Non ChrA a tutti!

Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA
potrebbe essere utile perché potrebbe
modificare le scelte terapeutiche

Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH
supportata e proponibile per comodità uso,
agevole somministrazione, scarsa tossicità
Conclusioni : quale strategia?
Opzione 1
• non specifica
• solo citotossica
• e ff i c a c e s u
sopravvivenza e non
su QoL
Chemioterapia
Opzione 2
• bersaglio NE
• prima proapoptotica
e poi citotossica
•m i g l i o r a m e n t o
sopravvivenza e QoL
Antisurvival +
ormoni