Update evidenze scientifiche
vaccino bivalente anti-HPV16 e 18,
adiuvato AS04: Cervarix®
Studio Fase II b:
follow- up a 7,3 aa
studi di Fase IIb:
follow-up a lungo-termine
HPV-001
N=1113
HPV 023
HPV-007
N=776
Interim
analisi1
4.5
yrs2
5.5
yrs
6.4
yrs3
7.3
yrs4
9.5 aa
follow-up
popolazione
HPV-naïve
1.Harper D et al. Lancet 2004; 364:1757–1765;
2. Harper D et al. Lancet 2006; 367:1247–1255;
3. The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61567-1.
4. Adapted from De Carvalho N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.
Cervarix® mantiene livelli anticorpali elevati e sostenuti fino a 7.3
anni
Sieropositività ≥ 98% in ogni momento
10,000
livelli degli
anticorpi
≥13- volte + alti dei
livelli indoti
dall'infezione
naturale
HPV 16
EU/ml
1,000
100
10
1
0
7
12
18
25–32
33–38
39–44
45–50
51–56
57–62
63–68
82-83 mesi
69–74
75–76 77–82
83–88
Seropositività ≥ 98% in ogni momento
HPV 18
EU/ml
10,000
livelli degli
anticorpi
≥11- volte +
alti dei livelli
indoti
dall'infezione
naturale
1,000
100
10
1
0
7
12
18
25–32
33–38
39–44
45–50
51–56
57–62
63–68
69-74
75-76
77–82
83–88
Mese
Adapted from De Carvalho, N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.
Studio di Efficacia di Fase III in giovani
donne (PATRICIA trial)
Paavonen J et al. Lancet 2009
studio 008
PATRICIA
PApilloma TRIal against Cancer In young Adults
• analisi finale al raggiungimento di 36 casi CIN2+ da HPV16/18
• follow-up di circa 3 anni
• valutazione dell'efficacia vaccinale anche verso lesioni causate da ceppi
oncogeni non contenuti nel vaccino
• analisi di efficacia in una popolazione allargata "sessualmente attiva"
Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314
Lancet online - 7 luglio 2009
il vaccino anti-HPV16/18
adiuvato AS04
si mostra
molto efficace verso
CIN2+ associate a
HPV16/18 e
a ceppi oncogeni non
contenuti nel vaccino
Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314
disegno dello studio
•
Randomizzato 1:1, controllato in doppio cieco di Fase III
•
partecipanti: 18,644 giovani donne tra 15–25 anni
•
soggetti trattati con Cervarix® (n = 9319) o con vaccino di controllo Hep A (n = 9325)
a 0, 1 e 6 mesi
•
Procedure:
– esame ginecologico e raccolta campione cervicale (ogni 12 mesi)
– HPV DNA test (ogni 6 mesi)
– campione siero per valutazione immunologica
Paavonen J et al. Lancet 2009
disegno dello studio
Vaccino anti-HPV 16/18 adjuvato AS04 (Cervarix™)
Randomizzazione
Controlli (Vaccino Epatite A)
fine
follow up
dello studio
Mese
0 1
6 7
12
18
24
30
36
48
Visita
1 2
3 4
5
6
7
8
9
10
Analisi ad Interim
osservazione media
14.8 mesi
(dopo la dose 1)
Lancet 2007
Analisi Finale
osservazione media
39.4 mesi
(dopo la dose 1)
Lancet 2009
Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161-70
Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314
coorti considerate
TVC
N = 18,644
• ≥ 1 dose
Rappresenta tutta la popolazione
randomizzata,
di tutte le fasce di età (15-25 anni)
• include tutte le donne, indipendentemente dallo
stato HPV, al basale
corrisponde grossolanamente alle
giovani donne,
sessualmente attive
corrisponde grossolanamente alle
ragazze mai esposte al virus,
target della Vaccinazione di Massa
ATP
N = 16,162
•
•
•
•
nessuna violazione al protocollo
3 dosi
citologia normale o di basso grado al mese 0
include donne non HPV-naïve
TVC-naïve
N = 11,641
• ≥ 1 dose
• Al mese 0:
− citologia normale
− HPV DNA negativo per 14 tipi
oncogeni HR
− sieronegative per HPV-16 e -18
Paavonen J et al. Lancet 2009
efficacia verso CIN2 e CIN3+ da HPV-16/18
Coorte TVC naïve
analisi primaria
Efficacia Vaccinale (96.1%CI)
Endpoint
Gruppo
Vaccino
N
5449
n
Controlli
5436
63
Vaccino
5449
0
CIN3+
HPV-16/18
5436
LL
UL
p-value
98.4
90.4
100
< 0.0001
100
64.7
100
< 0.0001
1
CIN2+
HPV-16/18
Controlli
%
13
 Corrisponde all’analisi “grezza” senza esclusione delle eventuali lesioni attribuibili ai ceppi HPV16 e 18.
Paavonen J et al. Lancet 2009
efficacia verso singolo ceppi oncogeni
infezioni persistenti a 6M e lesioni CIN2+
Coorte TVC
6-month persistent infection
HPV type
HPV-31
HPV-33
HPV-45
HPV-52
HPV-58
group
vaccine
N
n
8322
94
control
8354
285
vaccine
8439
101
control
8454
168
vaccine
8465
35
control
8459
125
vaccine
8237
411
control
8234
461
vaccine
8413
184
control
8446
185
Efficacy%
96.1% CI
67.2
(57.9-74.6)
39.9
(21.6; 54.1)
72.1
(58.3; 81.8)
11.0
(-2.6; 22.8)
0
(-24.7; 19.8)
CIN2+
P value
N
n
8438
2
Efficacy%
96.1% CI
68.4
<0.0001
8482
25
8559
12
8582
25
8585
0
(34.2; 86.1)
49.8
<0.0001
(4.8; 74.6)
100
<0.0001
8586
4
8351
12
( 7.0; 100)
-0.4
0.0820
8353
14
8531
6
8575
17
(-111.9; 52.5)
49.6
1.0000
(-17.1; 79.9)
P value
0.0005
0.0239
0.0312
1.0000
0.0985
Supplement to Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314
efficacia verso ceppi oncogeni più frequenti
Coorte TVC naïve
HPV type
HPV-31/33/45/52/58
5 ceppi più frequenti,
diversi da 16/18
HPV-31/33/35/
39/45/51/52/56/58/
59/66/68
ogni ceppo oncogeno
eccetto 16/18
HPV-16/18/31/33/35/
39/45/51/52/56/58/
59/66/68
14 ceppi oncogeni
inclusi 16/18
group
vaccine
N
n
5449
15
control
5436
47
vaccine
5449
20
control
5436
63
vaccine
5449
22
control
5436
Vaccine
efficacy %
96.1% CI
p-value
68,2
(40.5; 84.1)
< 0.0001
68.4
(45.7; 82.4)
< 0.0001
77.7
(63.5; 87.0)
< 0.0001
98
Paavonen J et al. Lancet 2009
efficacia verso le lesioni CIN2+ e CIN3+
indipendentemente dal tipo di HPV nella lesione
Coorte TVC naïve
gruppo
N
n
Efficacia
Vaccinale %
p value
(96.1% CI)
CIN2+
CIN3+
indipendentemente dal DNA
nella lesione
indipendentemente dal DNA
nella lesione
vaccino
5449
33
70.2
controlli
5436
110
vaccino
5449
3
(54.7; 80.9)
87.0
controlli
5436
23
(54.9; 97.7)
< 0.0001
< 0.0001
prevalenza di HPV 16/18 nelle lesioni di alto-grado (CIN 2/3) stimata nel mondo: 52%1
1. Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16
Paavonen J et al. Lancet 2009
Riduzione procedure colposcopiche e chirurgiche
Potenziale effetto per la sanità pubblica
Coorti TVC e TVC-naïve
TVC
gruppo
N
n
Efficacia
Vaccinale %
Riduzione nel numero di
colposcopie
vaccino
controlli
8682
1235
Riduzione nel numero di procedure
di escissione cervicale
vaccino
8667
180
24.7
8682
240
(7.4; 38.9)
gruppo
N
n
Riduzione nel numero di
colposcopie
vaccino
5449
354
controlli
5436
476
Riduzione nel numero di
procedure di escissione
cervicale
vaccino
5449
26
controlli
5436
83
TVC -naive
p value
(96.1% CI)
controlli
8667
1107
10.4
0.0055
(2.3; 17.8)
0.0035
p value
26.3
(14.7; 36.4)
68.8
(50.0; 81.2)
< 0.0001
< 0.0001
Paavonen J et al. Lancet 2009
dati di sicurezza
Coorte TVC
Vaccino
N = 9319
outcomes di sicurezza
Control
N = 9325
n
%
n
%
701
8
699
8
11
<1
6
<1
condition cliniche significative
2960
32
3025
32
malattie croniche di nuova insorgenza
251
3
268
3
malattie autoimmuni di nuova insorgenza
78
<1
77
<1
morti
9
<1
8
<1
Eventi Avversi Seri (SAE)
SAE legate al Vaccino
nessun decesso era associabile al vaccino, in ogni gruppo
Paavonen J et al. Lancet 2009
dati di sicurezza: esiti in gravidanza
coorte TVC
Vaccino
N = 1804
esiti in gravidanza*
Controlli
N = 1802
n
%
n
%
gravidanze ongoing
204
11
212
12
neonati normali
1124
62
1136
63
anomalie congenite
12
<1
9
<1
condizioni cliniche rilevanti (del feto)
9
<1
10
<1
aborto spontaneo
164
9
156
9
interruzione di gravidanza
185
10
194
11
Paavonen J et al. Lancet 2009
Conclusioni 1
Efficacia:
elevata efficacia di Cervarix® nella prevenzione delle CIN2+
associate a HPV-16, HPV-18, e HPV-16/18
cross-protezione verso singoli ceppi non -vaccinali, inclusi
HPV-31, HPV-33, e HPV-45
Questi dati consentono di ipotizzare che l'efficacia
cross-protettiva di Cervarix®
possa aggiungere 11-16% di protezione addizionale
verso il cancro cervicale
oltre e in più rispetto alla protezione assicurata verso HPV 16/18
Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314
Conclusioni 2
Immunogenicità:
la cinetica dei titoli anticorpali verso HPV-16 e -18 indotti dal vaccino
sono del tutto sovrapponibili ai profili precedentemente riportati1,2
Sicurezza:
il profilo di sicurezza del vaccino anti-HPV16/18 adiuvato AS04 è
risultato in generale simile al gruppo di controllo
il vaccino ha evidenziato un profilo di tollerabilità in linea con i
precedenti trials 3
1.
2.
3.
4.
Harper DM et al. Lancet 2004; 364: 1757-65
Harper DM et al. Lancet 2006; 367: 1247-55
Descamps D et al. Human vaccines 2009; 5:332-40
Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 314
Confronto di immunogenicita’ e sicurezza
tra i vaccini anti-papilloma virus (HPV)
Cervarix™ e Gardasil® in
donne sane di eta’ compresa tra 18 e 45 anni
Einstein et al Human Vaccines October 2009
7 agosto 2009 - Human Vaccines online
1° confronto diretto tra i
due vaccini:
superiorità immunologica
del vaccino bivalente
Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 1-15; October 2009.
•
Popolazione in studio: 1042 donne sane di età tra i 18-45 anni
stratificate per età
18-26 aa
27-35 aa
36-45 aa
• Disegno sperimentale: Cieco per lo sperimentatore, randomizzato
controllato, con 2 gruppi:
Cervarix™
(N=521)
Gardasil®
(N=521)
• Schedula vaccinale:
Tutte le donne hanno ricevuto 4 dosi al mese 0, 1, 2 e 6
• Durata: 7 mesi seguiti da 17 mesi di follow-up
Mese 0
Mese 1
CervarixTM
CervarixTM
Gardasil ®
Placebo
(Al(OH)3)
Mese 2
Placebo
(Al(OH)3)
Gardasil®
Mese 6
CervarixTM
Gardasil ®
Einstein et al Human Vaccines October 2009
confronto anticorpi anti-HPV16
neutralizzanti nel siero
HPV16
40000
35000
30000
GMT (ED50)
25000
20000
15000
36-45 aa
10000
27-35 aa
5000
0
18-26 aa
Cervarix
Gardasil
18-26 aa
27-35 aa
36-45 aa
Cervarix
36792
23908
17302
Gardasil
10053
4958
7634
adattato da Einstein et al Human Vaccines October 2009
confronto anticorpi anti-HPV18
neutralizzanti nel siero
HPV18
18000
16000
14000
12000
GMT (ED50)
10000
8000
6000
36-45 aa
4000
27-35 aa
2000
0
18-26 aa
Cervarix
Gardasil
18-26 aa
27-35 aa
36-45 aa
Cervarix
16487
9502
9846
Gardasil
2258
1043
1439
adattato da Einstein et al Human Vaccines October 2009
risultati
Anticorpi neutralizzanti nelle CVS (Mese 7)
Anticorpi misurati a livello delle secrezioni cervicovaginali (CVS) con metodologia PBNA e ELISA (ATP cohort)
PBNA
Gardasil®
Cervarix™
Antigene
HPV-16
HPV-18
Tempo
N
n
P%
Baseline
24
3
Mese 7
48
Baseline
Mese 7
95% CI
N
n
P%
LL
UL
12.5
2.7
32.4
36
5
39
81.3
67.4
91.1
57
24
1
4.2
0.1
21.1
48
16
33.3
20.4
48.4
95% CI
LL
UL
13.9
4.7
29.5
29
50.9
37.3
64.4
36
2
5.6
0.7
18.7
57
5
8.8
2.9
19.3
ELISA
Gardasil®
Cervarix™
Antigene
HPV-16
HPV-18
Tempo
N
n
P%
Baseline
24
0
Mese 7
48
Baseline
Mese 7
95% CI
N
n
P%
LL
UL
0.0
0.0
14.2
36
0
46
95.8
85.7
99.5
57
24
1
4.2
0.1
21.1
48
43
89.6
77.3
96.5
95% CI
LL
UL
0.0
0.0
9.7
51
89.5
78.5
96.0
36
3
8.3
1.8
22.5
57
40
70.2
56.6
81.6
Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 1-15; October 2009.
risultati
Cellule B di memoria specifiche per HPV-16 e HPV-18
Numero cellule B di memoria nelle pazienti responders *
ATP cohort
10,000
Frequency of HPV-16/18-specific
memory B-cells
p < 0.0001
p < 0.0001
1,000
100
Cervarix™
Gardasil®
10
HPV-16
*Cervarix:
HPV-18
cellule B di memoria 2.7 volte più numerose,
per ambedue i ceppi, rispetto a Gardasil®
Einstein et al Human Vaccines October 2009
Cellule
T di almemoria
cellule
T (CD4+)
mese 7 significativamente più alte
con Cervarix™ vs Gardasil®
p=0.0003
p=0.0007
p-value was computed by ANOVA on the log10 frequencies
adapted by Moris P, oral comunication FIGO oct 2009.
Reattogenicita’ e sicurezza
Coorte TVC
Sintomi locali “*solicited” almeno uno entro 7 giorni dalla vaccinazione
Tutti i sintomi si sono risolti spontaneamente e senza conseguenze
(durata media ≤3.3 giorni)
*Solicited: non riferiti dal paziente
Einstein et al Human Vaccines October 2009
Reattogenicita’ e sicurezza
Coorte TVC
Sintomi generali “solicited” almeno uno entro 7 giorni dalla vaccinazione
L a maggior parte dei sintomi sono risultati temporanei e di media/moderata
severita’
Einstein et al Human Vaccines October 2009
Reattogenicita’ e sicurezza
Coorte TVC
Gravidanze
Cervarix™ (N = 524)
Gardasil® (N = 524)
n
n
10
9
normal infant
2
2
spontaneous abortion
1
1
elective termination
3
1
lost to FU
1
1
ongoing*
3
2
missed abortion
0
1
premature birth
0
1
Pregnancies
N = number of women with at least one documented dose and diary card data available; n = number of subjects with event
* at the time of the analysis
Einstein et al Human Vaccines October 2009
follow up a 18 mesi
Cervarix® mantiene livelli di anticorpi neutralizzanti
significativamente più alti di Gardasil® anche a 18 mesi
(p<0,0001)
• per HPV 16, livelli di anticorpi più alti di 2.4 - 5.1 volte
• per HPV 18, livelli di anticorpi più alti di 7.9 - 9.8 volte
Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010
follow up a 18 mesi
Risposta immune mediata dalle cellule B
% di donne “responders” con cellule B di memoria specifiche
più alta con Cervarix
• per HPV 16: CVX 86.7% vs GDS 58.6% (p = 0.0112)
• per HPV 18: CVX 74.5% vs GDS 45.2% (p = 0.0087)
Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010
follow up a 18 mesi
Risposta immune mediata dalle cellule T CD4+
• % di donne “responders” con cellule T CD4+ di memoria specifiche
significativamente più alta con Cervarix
• cellule CD4+ specifiche circolanti significativamente più numerose con Cervarix:
- per HPV 16: GMR* 2.89 (p = 0.0001)
- per HPV 18: GMR* 2.86 (p = 0.0012)
*GMR = Geometric Mean Ratio
Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010
Correlazione livelli anticorpali serici e CVS
Women 15-55Y; Mo 24
(ELISA)
Anti-HPV-16
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS
2.5
15-25 years
R = 0.9031
26-45 years
R = 0.7280
46-55 years
R = 0.8753
2
Anti-HPV-18
3
2.5
1.5
1
15-25 years
R = 0.9114
26-45 years
R = 0.8235
46-55 years
R = 0.9328
2
1.5
0.5
0
1
0.5
-0.5
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum
2.5
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum
Livelli Ab serici + elevati Livelli Ab + elevati nel sito di infezione – dove c’è maggiore
necessità
Schwarz et al. 2008
3