I vaccini anti-HPV
Commissione vaccini SIAIP
Composizione vaccini HPV
particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP)
+
Adiuvanti
Vaccini preventivi contro l’HPV
•
–
–
–
Gardasil (Merck)
Quadrivalente (16/18/6/11)
Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi)
Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo
(AAHS)
– Autorizzato per l’uso (FDA, EMEA), registrato in Italia
•
–
–
–
–
Cervarix (GlaxoSmithKline)
Bivalente (tipi 16/18)
Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi)
Adiuvante: AS04 (idrossido di alluminio e MPL®)
Autorizzato per l’uso (EMEA), registrato in Italia
GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Prevenzione:
1. della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN
2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16
e 18 correlati.
2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN
2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
3. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati)
HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006
GARDASIL: INDICAZIONI TERAPEUTICHE
L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia
di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e
26 anni e sulla dimostrazione dell’immunogenicità di
Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra
9 e 15 anni.
Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006
CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Prevenzione:
- della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di
grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e del cancro della
cervice uterina legato causalmente al Papillomavirus
umano (HPV) tipo 16 e 18.
- L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia in
donne di età tra i 15 e 25 anni in seguito alla
vaccinazione con Cervarix e sulla immunogenicità del
vaccino in bambine e donne di età tra i 10 e i 25
anni.
Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007
Studi condotti prima
dell’autorizzazione al commercio
Mirati a dimostrare:
• Efficacia clinica: ragazze e donne 15-26
anni
• Immunogenicità :
– Gardasil : ragazze e donne 9-26 anni
– Cervarix : ragazze e donne 9-55 anni
• Sicurezza: ragazze e donne 9-26 anni
• I criteri di inclusione negli studi
differiscono tra prodotti
Efficacia clinica
• Non è etico valutare l’efficacia sui
carcinomi invasivi, visto che le lesioni precancerose possono essere diagnosticate e
trattate
• Le lesioni CIN2+ e gli adenocarcinomi in
situ (AIS) sono considerati come un
“proxy” adeguato per stimare l’efficacia
clinica verso il cancro della cervice
WHO, 2007
Gardasil: sintesi degli studi clinici di
efficacia
N. protocollo;
fase dello studio
005: Fase II
007: Fase II
Disegno
Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con
placebo
Principali esiti
valutati negli
studi di fase III
Lesioni esterne anogenitali (condilomi), lesioni intraepiteliali di
grado 1-3, o adenocarcinoma in situ o cancro anogenitali,
correlate a HPV 6,11,16,18
Gruppi in studio
e trattamenti
ricevuti
Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino quadrivalente
Gruppo placebo: tre dosi di placebo-contenente il solo adiuvante
Soggetti
20.583 donne età 16-26anni
Gruppo vaccino n= 10.291
Gruppo placebo n= 10.292
Durata media
3 anni dalla prima dose
follow up studi di
fase III
013: Fase III (Future I)
015 :Fase III (Future II)
Gardasil; Future II: Valutazione di
efficacia
Esiti considerati:
• lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o
cancro del collo dell’utero da HPV 16 o 18
• Follow up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose;
successivamente con cadenza annuale (cioè
2, 3 e 4 anni dopo la prima dose)
Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007
Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia
1. Popolazione Per Protocollo (PPE; 87% delle donne
partecipanti):
• 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento
• Ricerca DNA HPV (PCR) e ricerca anticorpale
HPV 16/18 negativa all’arruolamento
• Ricerca DNA HPV (PCR) negativa fino ad 1 mese
dopo la terza dose
• assenza di violazioni maggiori dal protocollo (ad
es. terapia immunosoppressiva)
• Efficacia misurata a partire da un mese dopo la
terza dose
Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007
Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia
2. Popolazione suscettibile non ristretta
(95% del totale)
• Somministrazione di almeno 1 dose
• negative per PCR e ricerca anticorpale
HPV 16/18 all’arruolamento
• Efficacia misurata a partire da 1 giorno
dopo la 1° dose
Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007
Gardasil; Future II: Valutazione di efficacia
3. Intention to treat population
(ITT, tutte le partecipanti)
• Somministrazione di almeno 1 dose di
vaccino
• Tutte le donne inizialmente randomizzate,
incluse quelle con infezione da HPV 16/
18 all’arruolamento
• Efficacia misurata a partire da 1 giorno
dopo la 1° dose
• Efficacia valutata anche per le lesioni di
alto grado causate da tipi di HPV non
contenuti nel vaccino.
Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007
GARDASIL; Studio FUTURE II - Popolazioni
analizzate e risultati
Popolazione
Gruppo vaccino
Casi
( Partecipanti)
Gruppo placebo
Casi
(Partecipanti)
Efficacia
(IC 95%)
PPE
1*
(5.305)
42
(5.260)
98%
(86-100)
Suscettibile
non
ristretta
3
(5.865)
62
(5.863)
95%
(85-99)
ITT
83
(6.087)
148
(6.080)
44%
(26-58)
*HPV 52 all’arruolamento ed in altri 5 prelievi durante il follow up ed il trattamento;
HPV 16 isolato in un solo prelievo durante il follow up
Fonte: Future II study group. NEJM; May 2007
GARDASIL; Analisi dei 4 studi combinati Popolazioni analizzate e risultati
Popolazione
Gruppo
vaccino
Casi
(Partecipanti)
Gruppo placebo
Casi
(Partecipanti)
Efficacia
(IC 95%)
PPE
1
(8.579)
85
(8.550)
99%
(93-100)
Suscettibile non
ristretta
3
(9.729)
121
(9.737)
98%
(93-100)
ITT
142
(10.291)
255
(10.292)
44%
(31-55)
ITT, tutti i casi da
qualunque HPV
394
(10.291)
483
(10.292)
18%
(7-29)
Fonte: Future II study group, Lancet; 2007
Cervarix: sintesi degli studi clinici di efficacia
N. protocollo;
fase dello studio
001: Fase II
007: Follow up dello Studio 001
008: Fase III
Disegno
Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati
Principali esiti
considerati negli
studi di fase III
Lesioni intraepiteliali cervicali di grado 1-3, o cancro cervicale,
correlate a HPV 16-18
Gruppi in studio
e trattamenti
ricevuti
Studio 008:
Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino bivalente
Gruppo controllo: tre dosi di vaccino anti epatite A
Soggetti
Studio 008: 18.644 donne età 15-25 anni
Gruppo vaccino n= 9.319
Gruppo controllo n= 9.325
Durata media
follow up
Studio 007: 6,4 anni dopo la prima dose
Studio 008: 15 mesi dopo la prima dose
Cervarix; Studio 008: Valutazione di
efficacia
Popolazione:
• Donne tra 15 e 25 anni di età
• negative per HPV 16,18 sia alla PCR che
alla ricerca degli anticorpi specifici
circolanti valutati prima di iniziare il ciclo
vaccinale
• vaccinate con almeno una dose.
Follow up:
6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose
Fonte: Lancet, Paavonen 2007
Cervarix; studio 008: analisi di
efficacia
Pre-specificata:
• lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18
Post-hoc:
• Ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+
con infezione da più tipi di HPV.
Attribuzione della lesione CIN 2+ al tipo di
HPV che era già presente nei prelievi
precedenti la diagnosi.
Fonte: Lancet, Paavonen 2007
CERVARIX; Studio 008: Valutazione di
efficacia
Analisi
Gruppo
vaccino
Casi
(Partecipanti)
Gruppo
placebo
Casi
(Partecipanti)
Efficacia
(IC 95%)
Prespecificata
2
(7.788)
21
(7.838)
90%
(53-99)
Post hoc
0
(7.788)
20
(7.838)
100%
(74-100)
Esiti primari: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18
da Paavonen, Lancet 2007
CERVARIX; Studio 001-007: Valutazione di
efficacia fino a 4,5 anni di follow-up
Esiti valutati
Gruppo
vaccino
Casi
(Partecipanti)
Gruppo
placebo
Casi
(Partecipanti)
Efficacia
(IC 95%)
CIN 2+ da
HPV 16/18
0
(481)
5
(470)
100%
(-8-100)
CIN 2+ da
qualunque
HPV
3
(481)
9
(470)
67%
(-31-94)
da Harper, Lancet 2006
Immunogenicità
• La base principale della protezione verso
l’infezione sono gli anticorpi neutralizzanti, tipospecifici.
• Non è stato identificato un livello minimo
anticorpale associabile alla protezione per
(correlato sierologico di protezione).
• Le metodiche di misurazione degli anticorpi non
sono standardizzate.
• Gli studi condotti per I due prodotti hanno
utilizzato metodiche diverse (Gardasil: cLIA;
Cervarix: ELISA)
Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11,
16, 18 al settimo mese dall’arruolamento
HPV 6
HPV 11
HPV 16
HPV 18
Donne,
16-23
anni
100%
100%
100%
99,1%
Ragazze,
10-15
anni
Ragazzi,
10-15
anni
100%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
99,7%
Fonte: Block et al, Pediatrics 2007
Gardasil: Medie Geometriche anticorpali
dopo terza dose, per tipo di HPV e anno di età
Fonte: Giuliano et al. J Infect Dis 2007
Cervarix: Persistenza dei titoli anticorpali fino a
4.5 anni dalla terza dose
log (ELU/ml)
10000
HPV-16
100%
% sieropositivi
100%
1000
99.7%
Vaccino HPV-16 IgG
Placebo IgG
99%
99%
100%
100%
100%
100
10
6%0%
1
mese 0
17%
0%
Mese 7
0%
10%
12%
11%
12%
mese 12 mese 18 [M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53]
HPV-001
Fonte: Harper et al. Lancet 2006
10%
HPV-007
Mese di follow up
Cervarix: persistenza dei titoli anticorpali fino a
4.5 anni dalla terza dose
log (ELU/ml)
HPV-18
10000
% sieropositivi
100%
100%
1000
99.7%
Vaccino HPV-18 IgG
Placebo IgG
99%
99%
99%
100%
100%
100
10
10%
17%
0%
0
%
1
mese 0
mese 7
0%
7%
16%
13%
9%
mese 12 mese 18 [M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53]
HPV-001
Fonte: Harper et al. Lancet 2006
12%
HPV-007
Mese di follow up
Memoria immunitaria dopo vaccinazione
GMT HPV 16
Gruppo Gardasil (Popolazione per protocollo)
Gruppo Placebo (Popolazione per protocollo)
Persone sieropositive/PCR negative per HPV
all’arruolamento (pregressa infezione naturale)
Mesi dalla prima vaccinazione
Fonte: Olsson et al, Vaccine 2007
GMT HPV 18
GARDASIL FUTURE II. EVENTI AVVERSI
Vaccino
N (%)
Placebo
N (%)
Differenza di rischio
(95% CI)
Eventi avversi entro 15 giorni
457
448
454
447
378 (84.4)
372 (83.0)
275 (61.4)
348 (77.9)
339 (75.8)
268 (60.0)
Eventi avversi gravi, tutte le
partecipanti
6019
6031
Qualunque evento grave
Evento grave al sito di iniezione
45 (0.7)
3 (<0.1)
54 (0.9)
2 (<0.1)
n. donne vaccinate con ≥1 dose
n. donne con follow-up completo
Soggetti con ≥1 evento (%)
Reazioni locali
Dolore
Eventi avversi sistemici
Fonte: Future II, NEJM; May 2007
6.5 (1.4-11.7)
7.2 (1.9-12.5)
1.4 (-5-7.8)
-0.1 (-0.5-0.2)
0 (-0.1-0.1)
CERVARIX STUDIO 008. EVENTI AVVERSI
Vaccino
N (%)
Placebo
N (%)
Eventi avversi entro 7 giorni
n. donne con follow-up completo
Dolore
Rossore
Febbre
3077
3080
2786 (90.5)
1348 (43.8)
381 (12.4)
2402 (78.0)
851 (27.6)
337 (10.9)
Eventi avversi gravi, durante l’intero studio
Qualunque evento grave
Evento grave vaccino-correlato
Esordio malattie croniche
Esordio malattie autoimmuni
Fonte: Paavonen et al, Lancet 2007
9319
9325
330 (3.5)
9 (0.1)
143 (1.5)
31 (0.3)
323 (3.5)
6 (0.1)
154 (1.7)
26 (0.3)
USO DEI VACCINI HPV IN GRAVIDANZA
Non essendo stati effettuati studi specifici sui vaccini
HPV in donne in gravidanza il suo uso non è
raccomandato.
Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e
anomalie congenite insorte accidentalmente durante gli
studi clinici sovrapponibile nelle vaccinate e nel gruppo
placebo, e coerenti con quanto osservato in giovani
donne.
ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun
intervento necessario. Rimandare il completamento
del ciclo vaccinale a fine gravidanza
Fonte: MMWR, March 2007
ALCUNE INFORMAZIONI DI RILIEVO
• I vaccini anti-HPV non hanno effetto terapeutico, né
modificano in alcun modo la storia naturale di una
infezione pre-esistente*
• La presenza di infezione da HPV non modifica la
frequenza di eventi avversi a vaccino
• Né il pap-test, né il test per la ricerca del HPV DNA sono
pre-requisiti per l’esecuzione della vaccinazione
• Non vi sono dati circa l’impiego in soggetti con una
risposta immunitaria ridotta
• Il pap-test deve essere regolarmente eseguito
Da: * Hildesheim et al, Lancet 2007
Conclusioni sulle evidenze disponibili ad
oggi relative ai vaccini HPV
Immunogenicità
Elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione
>98% per tutti i tipi di HPV target
Efficacia
Elevata efficacia nel prevenire le lesioni CIN2+, nelle
persone senza evidenza di pregressa infezione
Sicurezza
Buon profilo di sicurezza su oltre 10.000 soggetti vaccinati
nell’ambito dei programmi di sviluppo clinico di ciascun
vaccino
I rischi da evitare
 False attese sugli effetti del vaccino
 Falsa sicurezza verso altre infezioni
sessualmente trasmesse
 Minore adesione allo screening mediante
Pap-test
Gap conoscitivi bisognosi di ricerca
post-marketing
• Efficacia a lungo termine
• Pressione selettiva
• Cross-protezione
• Efficacia nei maschi