FARMACOCINETICA
DOSE
ASSORBIMENTO ESTERNO
(vie di introduzione)
FARMACO LIBERO
PLASMA
TESSUTI DI DEPOSITO
BIOTRASFORMAZIONI
F. LEGATO
F. LIBERO
F. LEGATO
ALLE PROTEINE
METABOLITI
SEDE DI
AZIONE
F. LIBERO
(RECETTORI)
F. LEGATO
ESCREZIONE
Fasi della Farmacocinetica
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI
Cmax: concentrazione massima
Tmax: tempo per raggiungere la Cmax
F%: biodisponibilità
AUC: area sotto la curva
Vd: volume di distribuzione
Cl: clearance
T½: tempo necessario perché la concentrazione
plasmatica si riduca della metà
Steady State
= Cmax
Cmax
Cmin
T1/2
tempo
AUC
Cmin
Concentrazione
Plasmatica (g/ml)
AUC
Relazione esemplificativa tra concentrazione plasmatica e tempo, dopo una
singola dose orale di un farmaco ipotetico.
L'area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo è indicata
dall'ombreggiatura.
BIODISPONIBILITA’
La biodisponibilità varia da soggetto a soggetto ed anche nello stesso soggetto in
relazione a diverse situazioni
Concentrazioni seriche di propranololo in 6 volontari sani dopo somministrazione orale di 80 mg a
digiuno o non a digiuno (Clinical Pharmacokinetics, 3: 337-351, 1978.)
la frazione di farmaco somministrato che raggiunge
immodificato il circolo sistemico
F=
AUC per la via in esame
AUC per la via endovenosa
AUC per via orale (50 cm2)
AUC per via endovenosa (100 cm2)
F = 0.5
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE (Vd)
Rappresenta il volume in cui si distribuisce un farmaco
assumendo che raggiunga nei compartimenti
extraplasmatici la stessa concentrazione che ha nel
plasma.
Vd =
Quantità di farmaco somministrato
Concentrazione plasmatica
In taluni casi il Vd è superiore ai reali volumi corporei se
l’accumulo tissutale determina una riduzione della concentrazione
plasmatica
9
Distribuzione
dei f. nei liquidi interstiziali e cellulari
• H2O corporea totale 0.6 l/Kg (uomo di 70 kg: 42 lt) pari
al
60%
peso
corporeo
(piccole
molecole
idrosolubili,
antipirina, alcool etilico)
• Nel neonato: 80%; Nel vecchio: 55%
• H2O extracellulare: 0.2 l/Kg (12-14 lt) pari al 29% acqua
totale (penicillina G, mannitolo)
• H2O plasmatica: 0.04 l/Kg (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale
(sangue 0.08 l/Kg = 5.5 lt) (es. furosemide = 7.7 lt)
• H2O intracellulare: 27 lt (64% acqua totale)
•Tessuto deposito: f. liposolubili con distribuzione
prevalente nel tessuto adiposo (20-50% peso corporeo)
(antidepressivi tric., digossina)
VOLUME APPARENTE di DISTRIBUZIONE
Vd =
Quantità di farmaco somministrato
Vd (l) =
Concentrazione plasmatica
D (mg)
C0 (mg/l)
=
100
33
=3l
Ma per C0 = 1 mg/l allora Vd = 100 L !!!!!
Come è possibile se volume H2O totale pari a circa 45 L?
•Tessuto deposito: Vd > 120-140 lt: f. liposolubili con
distribuzione prevalente nel tessuto adiposo (20-50% peso
corporeo) (antidepressivi tric., digossina)
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Vd = Dose/ Conc. Plasma
Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata
rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd sarà
piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di
distribuzione.
Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla
dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti
dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.
Steady State
= Cmax
Cmax
Cmin
T1/2
tempo
AUC
Cmin
Concentrazione
Plasmatica (g/ml)
La farmacocinetica studia l’andamento della concentrazione
plasmatica di un farmaco (C) nei liquidi corporei e nei tessuti in
funzione del tempo (t).
Cinetica di primo ordine: nell’unità di tempo viene eliminata (ma anche
assorbita) una frazione costante della quantità di f. presente nell’organismo; la
quantità assoluta di f. è proporzionale alla concentrazione plasmatica.
I parametri farmacocinetici (Kel, T1/2, Cl) sono indipendenti dalla dose
somministrata: cinetica dose-indipendente.
Cinetica di ordine 0: nell’unità di tempo viene eliminata (ma anche assorbita)
una quantità costante del f. presente nell’organismo: i parametri farmacocinetici
dipendono dalla dose somministrata: cinetica dose-dipendente.
Modelli compartimentali: organismo in compartimenti con un certo volume e
comunicanti tra loro.
Cinetica di I° ordine
Concentrazione
Plasmatica (g/ml)
C0 = D/Vd
Concentrazione plasmatica (ln)
lnCt = lnC0 - ket
A
C1
Pendenza: -Ke
Cinetica plasmatica di un composto dopo iniezione
endovenosa e impianto dell’equazione della curva
C0.5
B
0
Ct = C0·e-ket
t1/2
1
2
Tempo (ore)
3
4
5
1. L'equazione indica che la concentrazione plasmatica del farmaco decade con un andamento
monoesponenziale (B) secondo la costante ke.
2. Se rappresentiamo graficamente in scala semilogaritmica le concentrazioni plasmatiche in
funzione del tempo si ottiene una retta (A) che decade con una pendenza uguale a ke.
Emivita
Tempo (t1/2) necessario perché la concentrazione plasmatica del
farmaco si dimezzi
=
Cmax
AUC
T1/2
Cmin
L'emivita si può calcolare matematicamente
da Ct = C0∙e-ket
L’emivita è un parametro che dipende dalla
Clearance e dal Vd
T1/2 = 0.693 x Vd
Cl
N° di
t½
Frazione di farmaco
rimanente
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
Sono neccessarie 10 emivite per
eliminare il 99,9%
50
Steady State
194
187.5
40
Concentrazione plasmatica
175
150
30
100
94%
97%
87.5%
20
Cmax
Cmin
75%
tempo
50%
0
0
1
2
3
4
5
Tempo (multipli dell’emivita)
Il tempo necessario per raggiungere la Css desiderata (Concentrazione
bersaglio) è indipendente dalla dose ma dipende esclusivamente da t1/2:
sono necessarie circa 4-5 emivite per raggiungere il 94-97% di Css.
La conseguenza pratica di questo è che una Css terapeuticamente valida è
raggiunta rapidamente con farmaci a emivita breve, e più lentamente con
farmaci ad emivita lunga. Con quest'ultimo tipo di farmaci può essere
necessario somministrare una dose d'attacco.
La Clearance renale
varia in funzione del meccanismo di eliminazione coinvolto:
farmaco filtrato e non riassorbito e secreto:
Cl = 130 ml/min (inulina)
farmaco filtrato e riassorbito, non secreto:
Cl = < 130 ml/min
Il glucosio viene completamente riassorbito (per glicemia 120 mg/ml) Cl = 0
farmaco completamente filtrato e secreto, non riassorbito:
Cl = 650 ml/min (paraamminoippurico, penicillina)
CLEARANCE SISTEMICA TOTALE:
volume di plasma che viene completamente depurato dal farmaco nell'unità di
tempo da tutti i meccanismi di eliminazione.
Viene espressa come volume nell’unità di tempo (l/h/Kg):
essa non dipende dalla dose somministrata.
CLtot= velocità di eliminazione
concentrazione
Velocità di eliminazione = Cltot x Cp
Quantità escreta nell’unità di tempo = Cl x C
CLEARANCE RENALE
Quantità (volume) di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo:
Cl =
UxV
Cxt
Quantità escreta nell’unità di tempo = U x V
t
Quantità escreta nell’unità di tempo = Cl x C
CLtot = Vd x 0,693/ t1/2