FULVESTRANT
prof. Giuseppe Naso
ONCOLOGIA MEDICA
POLICLINICO UMBERTO I
ER – a
ER +
ER - b
Androstenedione
Aromatase
(Ovary, Fat,
Liver, Breast)
Estrone
Testosterone
Aromatase inhibitors
Estradiolo
Tamoxifen
Er-a
Er-b
ER-
ER +
cells
cells
HER-2
ER-a / b
APOPTOSYS
PI3K
RAS
PTEN
AKT (PKB)
MAP
ER PHOSPHORYLATION
(SERINE 167-activation and ER indipendent
pathway)
Cellular proliferation
Anti-apoptotic response
Androstenedione
Aromatase
(Ovary, Fat,
Liver, Breast)
Estrone
Testosterone
Aromatase inhibitors
Estradiolo
Tamoxifen
Er-a
Er-b
?
Tumor cell
ER +
cells
Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam
a confronto
ESTRADIOLO
AF1
ERE
AF2
ERE
ER
Nella mammella
98% attività trascrizionale
P
stimola la trascrizione di PgR
AF1
nella mammella
2% attività trascrizionale
ATTIVAZIONE COMPLETA
DELLA TRASCRIZIONE
Pgr
AF-1
(in assenza di HER-2)
Trascrizione
Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam
a confronto
ESTRADIOLO
AF1
ERE
AF2
ERE
ER
ATTIVAZIONE COMPLETA
DELLA TRASCRIZIONE
Agonista
AF1
TAMOXIFEN
ER
AF2
Antagonista
ERE
ATTIVAZIONE PARZIALE
DELLA TRASCRIZIONE
(solo AF1)
The EGFR (ErbB) family and ligands
EGF
TGFa
Amphiregulin
b-cellulin
HB-EGF
Epiregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
b-cellulin
100
44
36
48
Tyrosine kinase100
domain
100
82
59
79
33
24
28
ErbB-1
Her1
EGFR
ErbB-2
Her2
neu
ErbB-3
Her3
Cysteine-rich
domains
C-terminus
ErbB-4
Her4
Expression of growth factor receptors in breast cancer
Receptor
KIT
% expression
in breast cancer
80%
PDGFR
50%-90%
EGFR
14%-91%
EGFR vIII
20%-78%
HER2
20%-25%
HER3
20%-70%
HER4
7%-18%
IGF-IR
Induced by estrogen
HER hierarchy
Bivalence of EGF-like ligands
Relative potency of HER dimers
La cascata delle chinasi della via ras
Tyrosine
Kinase
SOS
GRB2
ras-GDP
ras-GTP
forma inattiva
Forma attivata
raf
ATP
MEK
ATP
MAPK
ATP
fos
myc
jun
La cascata delle chinasi della via ras
Tyrosine
Kinase
ras-GDP
ras-GTP
forma inattiva
Forma attivata
SOS
GRB2
raf
ATP
MEK
ATP
MAPK
AKT
ATP
COREPRESSORE
COATTIVATORE
ATP
Hormone-dependent growth
MAP
fos
myc
jun
Pgr
AF-1
(in assenza di HER-2)
Trascrizione
Pgr
AF-1
(in prezsenza di HER-2)
Trascrizione
ESTRADIOLO
A.I.
FASLODEX
AF1
ERE
AF2
ERE
ER
AF1
Es
ER
AF2
ATTIVAZIONE COMPLETA
DELLA TRASCRIZIONE
BLOCCO COMPLETO
DELLA TRASCRIZIONE
Chemical Structures
OH
OH
‘Faslodex’
(fulvestrant)
Estradiol
7
HO
O
Tamoxifen
(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3
HO
NMe2
Raloxifene O
O
N
HO
S
OH
ER: Interazione con Fulvestrant
ONCO
La struttura di Fulvestrant è molto
simile a quella dell’estradiolo ma
con una catena laterale. Questa
struttura è
responsabile:
•dell’innovativo meccanismo
d’azione
• di una più elevata affinità per il
recettore rispetto al TAM.
Quando Fulvestrant si lega al
recettore questo cambia
leggermente la sua
conformazione, ma entrambi AF1
e AF2 rimangono inattivi
ANTIESTROGENO SENZA
ALCUN EFFETTO AGONISTA
ER: Interazione con Fulvestrant
ONCO
Viene accelerata la
degradazione e quindi
la perdita della
maggior parte dei
recettori.
EFFETTO DOWN
REGULATOR
Dei pochi dimeri che si formano
alcuni riescono a passare nel
nucleo e a legarsi al DNA, ma
non essendoci il reclutamento
dei coattivatori, l’attività
dell’RNA polimearsi 2 è
completamente bloccata e di
conseguenza nessun gene verrà
trascritto.
SELETTIVITÀ LEGAME 3HESTRADIOLO/RE
ONCO
ESTRADIOLO VS FULVESTRANT VS TAM
Percentuale di inibizione
100
90
80
70
E2
60
Fulvestrant
50
Tam
40
30
20
10
0
1
5
10
50
100
300
1000
3000
Concentrazione (nM)
10000
Effects of Estrogen Withdrawal, Tamoxifen and
‘Faslodex’ (fulvestrant) on MCF-7 Tumour Growth
Mean tumour volume (mm3)
1200
1000
Estrogen
withdrawal
800
–Estradiol
Fulvestrant
600
400
Tamoxifen
200
0
0
100
200
300
400
Days
Adapted from: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750.
Effect of ‘Faslodex’ (fulvestrant) on
Tamoxifen-stimulated Tumour Growth
Mean tumour volume (mm3)
500
Tamoxifen
400
300
Tamoxifen + fulvestrant
200
100
Fulvestrant
0
0
20
40
60
80
100
120
Days
Adapted from: Osborne CK et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34: 89–95.
Summary of Preclinical Data for ‘Faslodex’
(fulvestrant): The First of a New Type of
Antitumour Agent

Downregulates estrogen receptors in breast
cancer cells

No estrogenic activity

Completely blocks estrogen action

Greater efficacy than tamoxifen in breast cancer
models

Effective in tamoxifen-resistant breast cancer models
Post-treatment Mean ER H-scores
120
p=0.0001
p=0.0006
p=0.026
NS
100
NS
Mean ± 1SEM
p=0.024
80
60
40
20
Overall
treatment
effect
p=0.0003
0
NS = not significant
Placebo
(n=29)
50mg
Fulvestrant
(n=31)
125mg
Fulvestrant
(n=32)
250mg
Fulvestrant
(n=32)
Tamoxifen
(n=25)
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.
Post-treatment Mean PgR H-scores
p=0.0001
100
p=0.0001
p=0.0001
Mean ± 1SEM
80
p=0.0002
p=0.003
NS
60
40
20
Overall
treatment
effect
p=0.0001
0
NS = not significant
Placebo
(n=28)
50mg
Fulvestrant
(n=29)
125mg
Fulvestrant
(n=29)
250mg
Fulvestrant
(n=29)
Tamoxifen
(n=21)
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.
Antitumour Effects of Single Doses of
‘Faslodex’ (fulvestrant) in Postmenopausal
Patients with Primary Breast Cancer
Fulvestrant 250mg
vs placebo
Post-treatment mean
ER H-scores
Post-treatment mean
PgR H-scores
Post-treatment mean
Ki67 values
Post-treatment mean
apoptotic index values
Fulvestrant 250mg
vs tamoxifen
p=0.0001
p=0.024
p=0.0002
p=0.0001
p=0.0002
NS
NS
NS
NS = not significant
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.
‘Faslodex’ (fulvestrant):
Phase I Clinical Summary

Phase I: Dose-dependent reduction in ER and PgR,
greater than tamoxifen and reduction in Ki67 index

Antiestrogenic and therapeutic effects demonstrated
in breast cancer

ER downregulation demonstrated in clinical tumour
samples
Robertson JFR et al. Breast 1997; 6; 186–189.
Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.
Potential Clinical Advantages of ‘Faslodex’
(fulvestrant) — Under Investigation in
Ongoing Clinical Trial Programme

Higher tumour response rate and/or longer duration
of response

Lack of cross-resistance with tamoxifen

Lack of tumour flare

No agonist activity on endometrium

Lack of CNS effects related to estradiol antagonism

Reduced risk of thromboembolic disease
‘Faslodex’ (fulvestrant):
Clinical Development
Programme: Phase II
‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II Study
in Advanced Breast Cancer

Monthly injection (250mg i.m.)

Nineteen postmenopausal women

Relapsed following previous response to tamoxifen
for advanced breast cancer or >2 years’ adjuvant
therapy
Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.
‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II Results
Clinical Efficacy — Response Rate
Complete response (CR)
Partial response (PR)
Stable disease (SD)
Progression
Total
n
0
7
6
6
19
%
0
37
32
31
100
} 69
69% of patients achieved OR (= CR+PR) or SD 24 weeks
Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.
‘Faslodex’ (fulvestrant):
Summary of Tolerability from the Phase II Study

No reports of hot flushes or vaginal dryness (n=19)

No change in endometrial thickness in five patients
assessed

No apparent effect on prolactin, SHBG, cholesterol
(HDL, LDL) or triglycerides

Initial rise in LH/FSH — due to tamoxifen withdrawal?

No deaths, withdrawals or drug-related serious AEs
Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.
Howell A et al. Br J Cancer 1996; 74: 300–308.
‘Faslodex’ (fulvestrant):
Phase II Clinical Summary







Antiestrogenic effects demonstrated in breast cancer
Therapeutic effects demonstrated in advanced
breast cancer
Lack of cross-resistance with tamoxifen confirmed
High response rates and long DoRs in tamoxifen
failures (n=19)
No major local or systemic safety issues in patients
ER downregulation demonstrated in clinical breast
tumour samples
Median survival for fulvestrant-treated patients in
second-line advanced breast cancer = 54 months1
1. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.
Fulvestrant in
postmenopausal women with
tamoxifen-resistant
advanced breast cancer
Phase III Trials 0020 and 0021:
prospective combined analysis
ONCO
Fulvestrant: disegni dello studio
Donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato
precedentemente trattate con endocrinoterapia per carcinoma
mammario precoce o avanzato
Studi 0020 e 0021: reclutamento tra maggio 1997 e agosto 1999
Studio 0020: internazionale, randomizzato 1:1, aperto, a gruppi
paralleli
Studio 0021: nordamericano, randomizzato 1:1, in doppio cieco,, a
gruppi paralleli
Fulvestrant 250 mg i.m. depot mensile
Studio 0020: 1 x 5 ml (n=222)
Studio 0021: 2 x 2,5 ml (n=206)
Anastrozolo 1 mg in
monosomministrazione
orale giornaliera
Studio 0020: (n=229)
Studio 0021: (n=194)
Analisi combinata
ONCO
Tempo alla progressione: Studi EU – USA
ANALISI COMBINATA
Robertson ,Cancer, 2003
1,0
Median TTP: Fulvestrant 5,5 months
Anastrozolo 4,1 months
Proportion not progressed
0,9
0,8
Hazard Ratio (95%CI):
0.95 (0.82–1.10); p=0.48
0,7
0,6
0,5
0,4
Fulvestrant 250 mg
0,3
Anastrozolo 1 mg
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
Time to progression (months)
36
Fulvestrant vs Anastrozole
ONCO
durata della risposta (analisi combinata)
1,0
Durata Mediana:
Fulvestrant 16,7 months
Anastrozole 13,7 months
0,9
Risposta
0,8
0,7
Fulvestrant 250 mg
0,6
Anastrozole 1 mg
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
36
Duration of Response (months)
Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229-238
Fulvestrant: analisi prospettica ONCO
combinata. Miglior risposta obiettiva
Numero di pazienti (%)
Fulvestrant
(n=428)
Anastrozole
(n=423)
Risposta completa (CR)
20 (4,7)
11 (2,6)
Risposta parziale (PR)
62 (14,5)
59 (13,9)
Risposta obiettiva (CR+PR)
82 (19,2)
70 (16,5)*
Malattia stabile 24 settimane
104 (24,3)
103 (24,3)
Beneficio clinico
186 (43,5)
173 (40,9)
(CR+PR+SD 24 settimane)
*Odds ratio (95,14% CI):
1,21 (0,84–1,74); p=0,31
Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238.
DURATA RISPOSTA OBIETTIVA IN BASE ONCO
ALLA PRESENZA/ASSENZA DI
METASTASI VISCERALI: STUDI EU - USA
(a) without visceral metastases
(a) without visceral metastases
(a) senza metastasi viscerali,
(a) without visceral metastases
(b) con metastasi viscerali
(c) con metastasi solo viscerali
Mauriac, Eur J Cancer, 2003
ONCO
TOLLERABILITÀ STUDI EU - USA
Numero di eventi avversi (%)
p value
Fulvestrant
(n=423)
Anastrozolo
(n=423)
89 (21,0)
87 (20,6)
0,91
196 (46,3)
185 (43,7)
0,53
4 (0,9)
7 (1,7)
0,35
Vaginiti
11 (2,6)
8 (1,9)
0,51
Eventi tromboembolici
15 (3,5)
17 (4,0)
0,68
Dolori articolari
23 (5,4)
45 (10,6)
0,0036
Infezioni tratto urinario
31 (7,3)
18 (4,3)
0,062
Vampate di calore
Disturbi gastrointestinali
Aumento di peso
ONCO
SECONDA LINEA DI
TRATTAMENTO:
OPPORTUNITA’
TERAPEUTICHE
EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO ONCO
PROGRESSIONE DA AI NON STEROIDEI
Exemestane
(n=105)
AI ns
CB = clinical benefit
Exemestane
(n=30)
1 Lønning
2 Carlini
CB 20%1
PE et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2234–2244
et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 171P
CB 43%2
STUDIO DI FASE II DEL NORTH ONCO
CENTRAL CANCER TREATMENT GROUP
Criteri di eligibilità
• Donne con ca mammario in post
menopausa con ER e/o PgR +
• Progressione da AI
Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409
CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI ONCO
n=77
n (%)
Età mediana
68 (29–89)
Precedente chemio.
Solo adiuvante
adiuvante + ABC
solo ABC
21 (27)
14 (18)
11 (14)
Precedente AI
adiuvante
ABC
1 (1)
76 (99)
Precedente tamoxifen
solo adiuvante
adiuvante + ABC
ABC
34 (44)
3 (4)
19 (25)
Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409
EFFICACIA
ONCO
PRECEDENTE TRATTAMENTO
PR
SD 6 months
CB rate
Totale
(n=77)
AI
(n=21)
AI + tamoxifene
(n=56)
10% (13)*
5% (24)*
5% (9)*
15% (19)
6% (29)
9% (16)
32%
52%
25%
* Durata mediana di 10 mesi (range 2-20 mesi)
 Sopravvivenza mediana: 21 mesi
– 1-anno survival rate: 70.4% (95% CI 60.5–82.0)
Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409
TOLLERABILITA’*
n=76
Fatigue
Vampate di calore
Nausea
Anoressia
Artralgia
Alopecia
ONCO
%
25
17
13
11
8
8
* all NCI-CTC grado 1-3
Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409
ONCO
EFFICACIA DELLA TERAPIA
ENDOCRINA DOPO PROGRESSIONE
DA FULVESTRANT
AI ns
(n=46)
Fulvestrant
CB 41%1
CB = clinical benefit
AI ns
(n=22)
1
CB
50%2
Vergote I et al, Breast Cancer Res Treat 2003; 79: 207–211.
2
Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 173P.
CONCLUSIONE
ONCO
• Fulvestrant è efficace nelle pazienti resistenti al
tamoxifene
• Fulvestrant o Exemestane sono efficaci in pazienti
che progrediscono da inibitori dell’aromatasi non
steroidei
• Pazienti che rispondono a Fulvestrant risultano
essere sensibili ad una successiva terapia
endocrina