DEL LICHEN E DELLA FIBROSI 1 Dal III volume del TMC di S. Hahnemann Si polverizzi un gran della grafite più pura, presa da una matita inglese, e si prepari –come viene insegnato nelle istruzioni per la preparazione dei farmaci antipsorici alla fine della prima parte del libro–, per prima cosa la diluizione della polvere alla potenza milionesima. La soluzione di un gran di questo preparato, fatta secondo le prescrizioni di cui sopra con 50 gocce d’acqua alle quali vengono aggiunte 50 gocce di alcool, viene potentizzata con 10 succussioni e viene portata, dopo ulteriori diluizioni con alcool, alla diluizione bilionesima (II), quadrilionesima (IV), sestilionesima (VI), ottilionesima (VIII) e decilionesima (X), sottoponendola ogni volta a 10 succussioni. In queste forme e in questi gradi di potenza, questo rimedio potrà essere utilizzato omeopaticamente come antipsorico, inumidendo con esso 1 o 2 granuli da somministrare a ogni dose. 2 La grafite più pura è un tipo di carbone minerale, e il ferro, che vi è contenuto in misura ridotta, deve essere considerato più una parte del composto che un elemento essenziale della grafite stessa, e ciò trova sicura conferma nella dimostrazione che Davy ha fatto, trasformando il diamante in grafite trattandolo con del metallo alcalino. Il primo ad aver avuto l’idea di utilizzare la grafite da un punto di vista medicamentoso fu il dott. Weinhold, il quale, durante il suo viaggio in Italia, vide a Venezia alcuni lavoratori di una fabbrica di specchi, che utilizzavano la grafite per curare i lichen in maniera topica. Lui cercò di imitare questo procedimento e descrisse i risultati ottenuti nel suo libretto “La grafite come rimedio curativo per il lichen” (sec. edizione, Meissen, 1812). Egli faceva frizionare topicamente la grafite, mescolandola con saliva o grasso, o in forma di pomata, o faceva applicare un cerotto sul quale questa si trovava; per via interna, ne somministrava un pizzico in forma di elettuario o in pillole, ottenendo un discreto successo in molti casi. 3 Considerazioni generali Innanzitutto è fondamentale capire cosa si intendeva per “lichen” ai tempi di Hahnemann perché sicuramente il significato storico dei vocaboli da allora ad oggi è decisamente cambiato Per affrontare il problema, è necessario ricorrere alla classificazione delle lesioni dermatologiche, che ci ha lasciato il Wilson, nella seconda metà del XIX secolo (50) Quello che è importante sottolineare è che, per la medicina della fine ottocento, primo novecento, i termini di cui parleremo, riguardanti le più comuni lesioni dermatologiche, avevano un significato completamente diverso, e certi termini nell’uso comune, oggi, sono praticamente obsoleti (50) Wilson E. Lectures on Dermatology: a symposis of disease of the skin, delivered delivered in the Royal College of Surgeons of England january, 1870. J & A. Churchill, London, 1871; lecture II: 2828-65 4 Gruppo I Affezioni eczematose: 1.Eczema: lesione infiammatoria della pelle, con desquamazione, essudazione e prurito. La caratteristica pruriginosa di questa forma, ha attirato l’attenzione dei padri della medicina, che usavano il termine psora, a significare l’atto del grattamento. Tale significato fu adottato dai latini, con l’espressione scabies, da scabere, grattare. La parola eczema deriva da έκζεϊν, bollire fuori, l’equivalente di “erompere”, ma un’origine più tardiva. I commentatori rinascimentali distinsero una forma secca (psora o scabies sicca, anche denominata psora leprodes, ossia psoriasi, in caso di desquamazione imponente) dalla forma umida (psora o scabies umida). Tre termini, pertanto (psora, scabies ed eczema), indicano la stessa malattia (cui si può aggiungere la evoluzione della psoriasi). L’eczema include, oltre la forma tipica, anche la psoriasi e la pityriasi. Quest’ultima è limitata al cuoio capelluto e conosciuta dai latini come porrigo, da porrum (cipolla) 2.Scabies : stato di prurito, associato alla presenza di acarus scabiei nell’epidermide e accompagnato da pelle rugosa, eritema, papule, vescicole, pustole ed escoriazioni essudanti. 3.Lichen : eruzione di papule minute, variabili in grandezza, più o meno coniche, emisferoidali, più o meno rosse, di solito pruriginose e che terminano con una desquamazione 4.Impetigo : eruzione superficiale di pustole, ab impetu, talvolta minute, che si sviluppano su base infiammata e terminano con una essudazione purulenta e con formazione di croste gialle 5 Affezioni eritematose (eritema-purpura, erisipela, urticaria) Affezioni flictenose (miliaria, pemphigus, herpes). L’herpes è inteso solo come zoster (dal greco guaina o cintura; cingulum dei latini) Affezioni foruncolose (ectima, pustola maligna, foruncolo, antrace) Affezioni traumatiche (chimiche, fisiche, punture di insetti, parassiti: pidocchi, pulci, etc) Gruppo II Affezioni esantematiche (morbillo, rosolia, scarlattina, vaiolo) Affezioni sifilitche (dermatosifilide) Affezioni elefantiache (elephnatiasis Graecorum) (coincide con la lebbra dei giorni moderni, N.d.T) Gruppo III Affezioni leprose (lepra Graecorum, o psoriasi) Affezioni strumose (dermatostruma, lupus) Affezioni carcinomatose (epitelioma) 6 La testimonianza di Wilson è utile per comprendere la confusione generata da etimi di lingue diverse (greco e latino), i quali sono stati elaborati e utilizzati, peraltro, in tempi diversi. Il Simon segue apertamente questa impostazione, distinguendo l’eczema, come l’antesignano Willan (peraltro citato dallo stesso Hahnemann) ha già fatto alla fine del secolo precedente, in tre forme: simplex (vescicole ripiene di liquido chiaro, che diventa lattescente; tendono ad aprirsi e a formare scaglie giallicce, dovute ad essiccamento del liquido), rubrum (le vescicole si accompagnano ad eritema e tumefazione, con tendenza alla cronicità); impetiginodes (si formano anche pustole, simili a quelle dell’impetigine, per intorpidimento del liquido contenuto). Molta attenzione merita anche il termine impetigo (melitagra di Alibert), psydacia di Willan, in quanto l’eruzione ab impetu dei latini si identifica, ancora una volta, con la psora dei greci, ossia ψωρα ελκωδες Lo stesso si può dire sul cosiddetto fuoco di S. Antonio, il quale sarebbe comparso nel medioevo, a detta di Hahnemann, in forma di erisipela maligna. Già questa espressione limita l’uso del termine ad una patologia cutanea che non ha nulla a che fare con il significato che le si attribuisce comunemente (almeno al giorno d’oggi). Non può essere un herpes zoster, infatti, ciò che si manifesta con un carattere erisipelatoso 7 Indicazioni cliniche La grafite, quando il suo utilizzo è indicato anche per altri motivi, si è dimostrata utile nelle malattie croniche, soprattutto per contrastare i seguenti sintomi: sentirsi infelice; preoccupazione mattutina; timore; timore durante il lavoro in posizione seduta; seduta; irritazione; rifuggire il lavoro; come ebbro, la mattina, alzandosi alzandosi dal letto; confusione in testa; indebolito da lavori scientifici; ronzio in testa; dolore lacerante nella regione regione parietale, nei denti e nelle ghiandole del collo; caduta dei capelli, anche ai lati della testa; prurito sulla testa; tinea del capo; sudorazione alla testa, camminando all’ all’aria aperta; dolore dolore premente nelle palpebre, palpebre, come dovuto a un granello di sabbia; pressione, fitte e lacrimazione degli occhi; pus secco nelle palpebre palpebre e nelle ciglia; oscuramento davanti agli occhi quando si piega; le lettere si confondono durante la lettura; lettura; scintillio davanti agli occhi; occhi; gli occhi temono la luce diurna; secchezza dell’ dell’orecchio interno; secrezione di pus dall’ dall’orecchio; cattivo odore dall’ dall’orecchio; tinea dietro le orecchie; difficoltà difficoltà d’udito; udito; cantare e squillare nelle orecchie; ronzio nelle orecchie; rollare tuonante davanti alle orecchie; fischiare nelle nelle orecchie; cattivo odore fuoriesce dal naso; croste secche nel naso; tumefazione del naso; calura fugace al volto; volto; paralisi di metà metà del viso; lentiggini nel viso; brufoli da eruzione cutanea che trasudano umidità umidità nel viso; caduta dei peli della barba; ulcerazioni agli angoli della bocca (Kä (Käken); ulcerazioni all’ all’interno delle labbra; mal di denti notturno; mal di denti pungente, pungente, in seguito a bevande fredde; tumefazione delle gengive; secchezza in in bocca, la mattina; raschiare la bocca dal muco; sensibilità sensibilità della gola nella regione della laringe; mal di gola quasi continuo continuo durante la deglutizione; dolori notturni nella gola, come di un paletto, come se fosse pieno eno di cibo fino alla gola; noduli dolorosi alla pi mandibola; avversione verso i cibi cotti; fame in quantità quantità eccessiva; eccessiva; eruttazione; eruttazione; nausea mattutina; mattutina; nausea dopo ogni pasto; debolezza di stomaco; pressione allo stomaco; stomaco; afferrare notturno nello stomaco e rigirare nel petto; pesantezza nel basso ventre; ventre; durezza nell’ nell’ipogastrio; tenia; dolorabilità dolorabilità nell’ nell’inguine; enfiagione del basso ventre; enfiagione che segue i pasti; accumulo di flatulenze; flatulenze; movimento di flatulenze, eccessiva fuoriuscita di flatulenze; flatulenze; costipazione di lunga data, accompagnata da stitichezza e durezza nella regione epatica; evacuazione insufficiente; evacuazione troppo troppo molle, di lunga data; secrezione di muco dal retto; le emorroidi anali fanno male; male; dolore da ferita delle emorroidi dopo l’ l’evacuazione; lacerazione dolorosa e bruciante tra le emorroidi; grosse emorroidi; minzione minzione notturna; desiderio sessuale assopito; desiderio sessuale indomabile; mancanza di erezione mattutina; mattutina; eiaculazione quasi involontaria, senza erezione; erezione; sensazione di voluttuosità voluttuosità ridotta durante il coito; escoriazione tra le gambe, al pube; mestruazioni che temporeggiano; mestruazioni che sopraggiungono in ritardo, ritardo, accompagnate da intenso tagliare all’ all’addome; mestruazione troppo scarse, scarse, e di colore troppo pallido; dolori durante le mestruazioni; crampi nel basso ventre durante le mestruazioni; dolore dolore al petto durante le mestruazioni; debolezza durante le mestruazioni; leucorrea, leucorrea, simile ad acqua; intensa leucorrea, prima e durante le mestruazioni. 8 A tale proposito, prima di procedere oltre, va preso in considerazione un altro termine dermatologico che ricorre nelle Malattie croniche, soprattutto a proposito della ricca bibliografia sulla soppressione esterna della psora, e cioè la tinea (da teneo, mantenere, a causa della tenacia della lesione), che non deve assumere l’accezione comune di tigna, almeno non come la intendiamo noi. Per comprenderne il significato, occorre citare l’importante classificazione data dal Mercuriale da Pavia, il quale distingue le eruzioni cutanee in due forme, a seconda della localizzazione: la tinea per tutte le affezioni della testa (alopecia, favus, porrigo, sycosis, crusta-lactea, etc.) e le asperitas (pruritus, scabies seu psora, impetigo e lepra) per quelle del resto del corpo (post vitia capitis, sequuntur vitia totius corporis). Molto stimolante è la citazione di Hebra ad opera di Simon, con la quale si accomuna la tinea ai cosiddetti pityriasis ed eczema capitis. Solo in questo modo, infatti, si riesce a comprendere l’accostamento tra le due diverse manifestazioni cutanee della psora: kraetze e tinea, le quali sarebbero tenute distinte solo seguendo la vecchia classificazione di Mercurialis, ancora rispettata da molti, ai tempi di Hahnemann. Ciò giustificherebbe anche l’analogia delle conseguenze soppressive psoriche, sia a livello di kräetze, sia a livello di tinea. Nel Trattato delle Malattie Croniche, l’autore nega l’esistenza del prurigo, ossia una forma di lesione cutanea riconosciuta nel XIX secolo, ma non ai nostri giorni. Interessante, per noi, constatare come la dermatologia moderna abbia dato ragione ad Hahnemann nella sua accanita opposizione a questo genere di lesione. Pertanto: - kräetze è sinonimo di eczema - nel passato, la manifestazione cutanea della psora è stata identificata con la lepra, ossia la psoriasi - quando interessa maggiormente il cuoio capelluto, la manifestazione psorica eczematosa è denominata tinea - l’agente miasmatico della psora è estremamente contagioso 9 segue indicazioni cliniche: Ostruzione nasale; secchezza fastidiosa del naso; secrezione del muco dal naso; raffreddore quotidiano quando diviene freddo; voce non pura durante il canto; graffiare nella gola; tosse; tosse notturna; strettezza di torace; oppressione al petto; crampo al petto; dolore lombare, come colpito o frantumato; dolori lombari contrattili; dolori alla nuca; rigidità nella mano; calli, simili a duroni, nella mano; dita gottose e nodose; escoriazione continua tra le dita; dolore da slogatura nell’articolazione del pollice; escoriazione tra le gambe; irrequietezza nelle gambe; insensibilità della coscia; lichen nella coscia; lichen nella fossa poplitea; fitte nel tallone, poggiando il piede; freddo dei piedi, la sera nel letto; bruciore dei piedi; tumefazione dei piedi; cute callosa alle dita dei piedi; vesciche brucianti alle dita dei piedi; ulcerazioni alle dita dei piedi; unghie delle dita dei piedi, spesse, deformate; rigidità in diverse parti, per esempio ai glutei, ai polpacci, ecc.; tirare negli arti; facilità a farsi male, sollevando qualcosa; intorpidimento della parte esterna del petto, delle braccia, delle gambe; facilità a raffreddarsi; mancanza di traspirazione corporea di lunga data; sudorazione al minimo movimento; parti della cute escoriate sul corpo, nei bambini; cute ulcerata, che non riesce a guarire; lichen; difficoltà ad addormentarsi; addormentandosi, oppressione al petto da soffocare; difficoltà ad addormentarsi; dormiveglia notturno; trasalire nel sonno; dolori notturni, avvertibili nel sonno; sonno pieno di fantasticherie; sogni paurosi, terribili; timore notturno, che spinge fuori dal letto; sudorazione notturna. Nel caso in cui una costipazione di lunga data o una mestruazione in ritardo di più giorni sono soliti procurare disturbi, la grafite è spesso insostituibile. Solo raramente può essere ripetuta ottenendo dei vantaggi, anche dopo aver usato degli altri rimedi. Odorare dell’arsenico sembra essere un antidoto, soprattutto contro il malumore, che causa disperazione, provocato dalla grafite. Anche una piccolissima dose nux vomica rimuove parecchi disturbi, causati dalla grafite. 10 Quello che emerge dalle prime osservazioni, mirate al solo aspetto delle indicazioni cliniche della Graphites, è che in questa parte della sperimentazione del rimedio, sono rappresentati quelli che sono gli aspetti più salienti della lesione cutanea, e cioè: - Eczema - Lichen - Tinea Ci sono in pratica tutti gli elementi necessari per poter affrontare un capitolo ben preciso della patologia cutanea e cioè la psoriasi (comprese le varie forme: estese, localizzate, puntiformi, vulgari, etc.) Addirittura, in più di un’occasione, la descrizione dettagliata che ci offre Hahnemann, della lesione cutanea elementare, si avvicina molto a quella della crosta lattea, specie del neonato, ma più frequentemente dell’adulto, con il caratteristico aspetto lesionale di tipo infiammatorio in cui la cute si presenta ispessita, arrossata, sovrastata da una abbondante fenomeno riparativo esuberante biancastro, cheratosico, madreperlaceo, spesso, duro, desquamante, che spesso essuda un liquido denso lievemente citrino o francamente limpido. La zona è fortemente pruriginosa Ad un primo esame si potrebbe dire che, tale fenomeno, sembri appartenere ad una vera e propria manifestazione di rinforzo della patologia cutanea da superantigeni dello stafilococco e quindi, sotto questo aspetto, la Graphites potrebbe essere, non a torto, il corrispondente antipsorico ideale dell’Aconitum Napellus (l’intermedio o l’acuto, appunto, di tale fenomenologia ad impronta immuno-mediata) 11 Vediamoli nel dettaglio questi sintomi di pertinenza cutanea 25PL, 56PL, 58PL, 59PL, 60PL 27PS, 28PS (eruzione cutanea alla testa, tinea, tinea maligna, con croste più o meno spesse, con punti sensibili, quando in un punto si forma del liquido; durante la formazione del liquido è presente forte prurito; tutta la scriminatura è sensibile all’aria; rigonfiamenti ghiandolari alla nuca, insieme a 30PS, 88PS tutto questo), (eruzioni cutanee del volto di svariata natura:* crosta lattea, pustole, herpes, lichen e ulcerazioni del naso, delle labbra e della bocca [anche chiamate cancro], con dolore bruciante e pungente) 360PS, 362PS, 364PS (a proposito di ECZEMA: croste che sovrastano la pelle, di forma rotonda, con le zone circostanti di colore rosso vivo e non dolorose; con punture anche violente nelle zone ancora non colpite), 365PS (precisa descrizione del LICHEN: piccole macchie rotonde della pelle, ricoperte di squame piccole e asciutte, che si sfaldano spesso e poi si riformano, senza alcuna sensazione particolare) 12 Indicazioni cliniche: caduta dei capelli, anche ai lati della testa; prurito sulla testa; tinea del capo; tinea dietro le orecchie; brufoli da eruzione cutanea che trasudano umidità nel viso; caduta dei peli della barba; lichen nella coscia; lichen nella fossa poplitea; cute callosa alle dita dei piedi; vesciche brucianti alle dita dei piedi; parti della cute escoriate sul corpo, nei bambini; cute ulcerata, che non riesce a guarire; lichen; 117. Prurito sul cuoio capelluto. 118. Intensa desquamazione della testa, che procura un prurito molto fastidioso e si trasforma in croste, che si staccano lavando la parte e poi trasudano liquido. 119. Eruzione cutanea sulla regione parietale, che è dolorante alla palpazione e trasuda umidità. 120. Eruzione cutanea che trasuda umidità sulla testa, e non prude, ma solo alla palpazione è dolorante, come se vi fosse una suppurazione sottocutanea. 121. Crosta, su una parte della regione parietale, con intenso dolore da ferita alla palpazione. 122. Dolorabilità e trasudare umidità sotto le parti dove si trovano delle croste, sulla testa (Htb.). 123. Le vecchie croste sul cuoio capelluto si staccano e assumono un odore nauseante (Htb.). 124. Singoli capelli divengono grigi. 125. Caduta dei capelli dalla testa (dopo 36 ore e dopo 16 giorni). 13 190. Prurito nella parte posteriore delle orecchie. 191. Prurito nell’orecchio sinistro, di sera, per ¼ d’ora. 192. Prurito al lobo auricolare ed alla guancia; dopo aver grattato, fuoriesce della linfa che si indurisce su quelle parti 194. I lichen, nella parte posteriore dell’orecchio, si desquamano e migliorano (Htb.). 195. Trasudare umidità alle orecchie (Htb.). 196. Parti che trasudano umidità e che sono escoriate, nella parte posteriore di entrambe le orecchie. 250. Prurito alla tempia destra, molto intenso, con bruciore dopo aver grattato (Htb.). 251. Brufolo da eruzione cutanea pruriginoso nel volto, che trasuda umidità, dopo che è stato grattato. 264. Piccoli brufoli fitti e biancastri su sfondo rosso, e che prudono alquanto, in entrambi gli angoli della bocca, al di sotto delle labbra. 267. Ulcerazione con escara, non dolorosa, ad entrambi gli angoli della bocca. 268. Mento pieno di eruzioni cutanee. 586. Prurito all’interno del sacco scrotale. 587. Prurito al sacco scrotale. 588. Prurito ed eruzione cutanea umida al sacco scrotale. 14 734. Intenso prurito al coccige, al di sopra dell’ano, con secrezione di umidità e formazione di parti con escara. 806. Prurito nell’eminenza tenare sinistra. 807. Erisipela (fuoco di san Francesco) alle mani. 808. Pelle secca, screpolata in più punti delle mani. 809. Screpolature dolorose dappertutto sulle mani; muovendo le dita, la pelle si cretta. 821. Eruzione cutanea simile a semolino alle dita 855. Un prurito pungente sulla coscia, come se stesse per erompere un’eruzione cutanea, sulla parte dove prima si trovava un’ulcera sanguigna. 856. Una macchia rossa alla coscia, senza alcun dolore. 857. Una macchia rossa, ruvida, come un lichen, in alto alla coscia, di fronte al sacco scrotale, che prude leggermente, abitualmente di mattina. 858. Innumerevoli brufoletti rossi, sulle cosce, dei quali solo alcuni prudono. 901. Scompare un lichen alla tibia. 948. Prurito in tutte le dita dei piedi. 949. Un prurito pungente nell’alluce destro (Ng.). 950. Escoriazione tra le dita dei piedi, con intenso prurito, per più giorni (Ng.). 951. Una vescicola bianca a un dito del piede. 952. Una grossa vescica purulenta, con dolore pungente, ad entrambi i mignoli dei piedi. 986. Prurito, di giorno, sulla schiena e sulle braccia. 987. Il prurito diviene generale e molto intenso, anche nel viso e agli organi genitali. 988. Un prurito rodente istantaneo, ora qua, ora là, che stimola a grattare. 989. Prurito su tutto il corpo, e dopo aver grattato, compaiono piccoli brufoli, che 15 contengono acqua (dopo 17 giorni) (Ng.). 990. Piccoli brufoli purulenti, al mento e sul petto (Ng.). 991. Piccoli noduli pruriginosi, pieni di acqua acida, in più parti del corpo, per 12 ore (Ng.). 992. Piccoli noduli, che non provocano alcuna sensazione, compaiono di notte in tutto il corpo, e scompaiono di nuovo la mattina (Ng.). 993. Molti piccoli brufoli rossi e pruriginosi con punta purulenta, che bruciano dopo essere stati trattati e scompaiono il giorno seguente (Ng.). 994. Macchie, simili a punture di pulci, qua e là su tutto il corpo. 995. Piccole macchie rosse e pruriginose su tutto il corpo, soprattutto ai polpacci, per 7 giorni (dopo 25 giorni) (Ng.). 996. Il lichen si trasforma in una tumefazione infiammatoria, per 4 giorni. 997. Screpolarsi degli arti colpiti da lichen. 998. La pelle non riesce a guarire, ogni piccola ferita va in suppurazione. 999. Diverse piccole ulcere sanguigne al collo, sulla schiena e alle braccia. 16 Le micosi sono infezioni dovute a funghi microscopici. Le forme più comuni interessano la pelle, i peli, le unghie o le mucose (cavo orale e vagina). La maggior parte delle infezioni da funghi vengono trasmesse all'uomo dall'ambiente, per inalazione o attraverso il contatto con materiali infetti. Possono venir trasmesse dal terreno, da vegetali, da scaglie della pelle dell'uomo o di animali. Alcune micosi sono trasmesse per contagio tra persone. Altre cause possono essere una igiene poco accurata, il contatto con indumenti o biancheria contaminata, frequentare docce comuni e piscine. L'infezione è favorita da condizioni di elevata umidità sulla pelle e per tale ragione sono frequenti sotto le ascelle, vicino all'inguine e negli spazi tra le dita. Altri fattori che favoriscono l'infezione sono l'obesità, il diabete, l'uso eccessivo di detergenti, terapie prolungate con antibiotici o cortisonici, pillola anticocezionale. Sono classificati in diversi gruppi (dermatofiti, lieviti, muffe, etc.) e possono infettare la pelle (dermatofizia), i capelli (tigna), le unghie (onicomicosi) e le aree genitali (infezioni da candida albicans). Le infezioni micotiche della cute sono dermatosi di comune riscontro nell’attività ambulatoriale quotidiana del medico generico e dello specialista dermatologo. In particolare sono frequenti le infezioni cutanee da dermatofiti. 17 Dermatofiti I dermatofiti sono un gruppo di funghi che sono responsabili di quelle infezioni che interessano lo strato superficiale della cute le unghie ed i peli. L'inquadramento nosologico delle dermatofizie si basa più comunemente su criteri clinici, facendo riferimento alla sede anatomica colpita: tinea corporis, infezione del tronco tinea cruris, infezione delle pieghe inguinali tinea manuum, infezione delle mani tinea pedis, infezione dei piedi o piede d’atleta tinea unguium, infezione delle unghie tinea capitis, infezione del cuoio capelluto tinea barbae, infezione dei follicoli piliferi tinea faciei. infezione del viso Le specie più frequentemente riscontrate sono: tricophytum rubrum, epidermophyton floccosum, microsporum canis, etc.) Si nutrono di cheratina, e provocano sulla cute delle caratteristiche macule a coccarda, a bordi netti e ad evoluzione centrifuga (tigna). Il sintomo predominante è il prurito, che porta spesso il soggetto a grattarsi in modo esasperato, creando spesso lesioni da grattamento che, nel tempo, se il disturbo si protrae, comportano una massiccia estensione del processo in sedi di cute integra. 18 TINEA CORPORIS La tinea corporis è un’infezione della cute glabra, con particolare interessamento delle parti scoperte (collo, viso, mani, avambracci), diffusa ovunque nel mondo. Colpisce entrambi i sessi, ad ogni età, pur riscontrandosi più frequentemente nell’infanzia. Contagio Le lesioni appaiono, in genere, 1-3 settimane dopo il contatto infettante. Questo può essere: interumano animale ambientale Quindi si può manifestare: per contatto diretto con individuo infetto o animale (gatti, cani, criceti, conigli). da oggetti, indumenti, tappeti, moquette, suppellettili contaminate. per autocontagio da lesione, talora poco evidente, preesistente in altra sede. Clinica L’età infantile è quella prediletta, presumibilmente per la particolare suscettibilità della cute del bambino all’infezione oltre alle tipiche abitudini di vita proprie dell’età. L’invasione della cute avviene nel sito di inoculazione e la lesione diviene evidente dopo un periodo di incubazione di 1-3 settimane. Inizia con una chiazza rotondeggiante eritemato-squamosa che tende a crescere centrifugamente. Progredendo assume la forma di un cerchio o di un ovale con un bordo netto più desquamante rispetto al centro della chiazza. 19 20 Sono due i tipi di lesioni caratterizzanti la tinea corporis: il tipo anulare – che è quello appena descritto. il tipo vescicolare – in cui vescicole, a contenuto chiaro, appaiono irregolarmente o immediatamente all’interno del margine eritematoso rilevato. Le lesioni tendono ad essere localizzate ad una sola regione cutanea. La presenza di più elementi spesso è dovuta ad autoinoculazione: ciò avviene a causa del prurito che spesso accompagna le lesioni. Il grattamento favorisce l’accumulo di materiale infetto sotto le unghie che può così essere trasferito in altra area corporea. Sintomi Prurito TINEA CORPORIS in Graphites: 855. Un prurito pungente sulla coscia, come se stesse per erompere un’eruzione cutanea, sulla parte dove prima si trovava un’ulcera sanguigna. 856. Una macchia rossa alla coscia, senza alcun dolore. 857. Una macchia rossa, ruvida, come un lichen, in alto alla coscia, di fronte al sacco scrotale, che prude leggermente, abitualmente di mattina. 858. Innumerevoli brufoletti rossi, sulle cosce, dei quali solo alcuni prudono. 901. Scompare un lichen alla tibia. 986. Prurito, di giorno, sulla schiena e sulle braccia. 989. Prurito su tutto il corpo, e dopo aver grattato, compaiono piccoli brufoli, che contengono acqua (dopo 17 giorni) (Ng.). 21 991. Piccoli noduli pruriginosi, pieni di acqua acida, in più parti del corpo, per 12 ore (Ng.). 992. Piccoli noduli, che non provocano alcuna sensazione, compaiono di notte in tutto il corpo, e scompaiono di nuovo la mattina (Ng.). 993. Molti piccoli brufoli rossi e pruriginosi con punta purulenta, che bruciano dopo essere stati trattati e scompaiono il giorno seguente (Ng.). 995. Piccole macchie rosse e pruriginose su tutto il corpo, soprattutto ai polpacci, per 7 giorni (dopo 25 giorni) (Ng.). 999. Diverse piccole ulcere sanguigne al collo, sulla schiena e alle braccia. Indicazioni cliniche: lichen nella coscia; lichen nella fossa poplitea; parti della cute escoriate sul corpo, nei bambini; cute ulcerata, che non riesce a guarire; 22 TINEA CRURIS E’ una infezione dermatofitica localizzata all’inguine, al perineo ed alla regione perianale. Subacuta o cronica, di solito è molto pruriginosa. L’infezione si manifesta con una lesione caratteristicamente ben demarcata, con un margine eritematoso rilevato con fine, secca desquamazione epidermica. E’ diffusa in tutto il mondo con prevalenza nelle zone tropicali. Tende a manifestarsi quando condizioni di alta umidità favoriscono la macerazione della regione inguinale. Localizzazione Premesso che è nettamente più frequente nel sesso maschile, la tinea cruris si osserva alla faccia interna della radice delle cosce, talora unilaterale. I peli non sono mai infetti. Fattori predisponesti Luoghi di concentrazione di individui in stretto contatto, come caserme, dormitori, spogliatoi, favoriscono la rapida diffusione. Clinica L’aspetto predominante della malattia è la sintomatologia intensamente pruriginosa. La malattia compare comunemente al terzo superiore della faccia interna della coscia o a livello del solco inguinale in forma di una o più chiazzette eritemato-desquamative nettamente delimitate. 23 Esse si estendono lentamente in senso centrifugo, confluendo tra di loro a produrre una lesione unica a contorni irregolari che in seguito, a causa del differente grado di diffusione, diviene a forma di festone. E’ tipica la bilateralità, ma non la simmetria: infatti si osserva una maggior diffusione verso il basso nella coscia sinistra rispetto alla destra, a causa della più bassa estensione dello scroto da questo lato Sintomi Prurito TINEA CRURIS in Graphites: 586. Prurito all’interno del sacco scrotale. 587. Prurito al sacco scrotale. 588. Prurito ed eruzione cutanea umida al sacco scrotale. 734. Intenso prurito al coccige, al di sopra dell’ano, con secrezione di umidità e formazione di parti con escara. 987. Il prurito diviene generale e molto intenso, anche nel viso e agli organi genitali. 988. Un prurito rodente istantaneo, ora qua, ora là, che stimola a grattare. 993. Molti piccoli brufoli rossi e pruriginosi con punta purulenta, che bruciano dopo essere stati trattati e scompaiono il giorno seguente (Ng.). Indicazioni cliniche: escoriazione tra le gambe, al pube; escoriazione tra le gambe 24 25 26 27 28 TINEA MANUUM Con tinea manum si indicano le infezioni che interessano l’area interdigitale delle mani e la superficie palmare. Clinica E’più frequente nel sesso maschile, in una età compresa tra gli 11 e 40 anni. Spesso colpisce una sola mano e può essere accompagnata dall’interessamento di 1- 2 piedi . Potremo così avere la combinazione “1 mano e 2 piedi ” oppure “2 mani ed 1 piede ”. Può manifestarsi in varia maniera, con ispessimento diffuso della regione palmare oppure con fine desquamazione lungo le linee palmari oppure con chiazze circoscritte al dorso delle mani. TINEA MANUM in Graphites: 806. Prurito nell’eminenza tenare sinistra. 807. Erisipela (fuoco di san Francesco) alle mani. 808. Pelle secca, screpolata in più punti delle mani. 809. Screpolature dolorose dappertutto sulle mani; muovendo le dita, la pelle si cretta. 821. Eruzione cutanea simile a semolino alle dita 992. Piccoli noduli, che non provocano alcuna sensazione, compaiono di notte in tutto il corpo, e scompaiono di nuovo la mattina (Ng.). 993. Molti piccoli brufoli rossi e pruriginosi con punta purulenta, che bruciano dopo essere stati trattati e scompaiono il giorno seguente (Ng.). 29 30 31 TINEA PEDIS E’ una infezione che interessa la superficie plantare e gli spazi interdigitali dei piedi. E’ la più comune delle micosi dell’uomo e la più prevalente di tutte le malattie infettive, presente nei vari continenti ad interessare il 30-70% della popolazione mondiale. E’ anche la più nuova delle dermatofizie essendo stata scoperta tra la fine del XIX e l’inizio del XX secolo. Si può considerare una malattia della civiltà e dell’uso delle calzature. L’umidità ed il calore negli spazi interdigitali (indotti da scarpe e calze) inducono un microclima umido che stimola la crescita dei funghi. La manifestazione più significativa si ha nello spazio interdigitale tra il 4° e 5° dito. Le condizioni favorenti sono: - l’uso collettivo, ripetuto di bagni, docce, piscine, spogliatoi di palestre o altri impianti sportivi: i dermatofiti patogeni si trovano sparsi sul pavimento delle piscine, degli spogliatoi, delle camere d’albergo, delle saune, della propria casa, sulle pedane in legno delle docce, nei box doccia, sugli zerbini, negli asciugamani, nella biancheria. - l’uso di scarpe chiuse e/o di gomma, specie se strette, oppure l’uso di calzini non traspiranti favoriscono l’aumento della temperatura locale e l’iperidrosi, creando macerazione ed un innalzamento del pH cutaneo, rendendo più facile la colonizzazione e l’insediamento parassitario dei funghi. Contagio Il contagio è pressoché sempre indiretto, per l’intermediazione di frammenti di pelle parassitata (contatto con i piedi nudi col pavimento di una piscina o di una palestra, con un parquet, con un tappetino da bagno o asciugamani, con ciabatte indossate da altri). Lo sviluppo è favorito dalla macerazione e dalla mancata traspirazione. 32 Clinica Si ritiene che il 30-70% dei soggetti adulti siano portatori di tali patogeni; in molti però tale esposizione non sfocia in malattia. L’incidenza della malattia sintomatica cresce con l’età. Tra le varie forme cliniche quella interdigitale cronica è la più comune. Più spesso è interessato lo spazio interdigitale tra il 4° e 5° dito, probabilmente per il più stretto contatto che in tale zona si ha tra le facce contigue delle dita e per la compressione indotta dalla scarpe ed anche perché il meno ventilato. La zona infetta è ricoperta da cute desquamata che si accumula in piccoli ammassi secchi i quali possono macerare conferendo alla zona un aspetto biancastro, lessato accompagnato frequentemente da un odore fetido. Prevenzione della Tinea pedis ● usare calzature non occlusive ● se ciò non è possibile, cambiare le scarpe ogni 2-3 giorni e lasciarle all’aria ● mettere polvere antimicotica all’interno delle scarpe ogni giorno (MAI!!!) ● usare calze di cotone ● evitare di camminare a piedi nudi in piscina ● dopo la doccia asciugare accuratamente i piedi, in particolare gli spazi interdigitale (uso di phon locale) 33 34 TINEA PEDIS in Graphites: 930. Intensa sudorazione dei piedi, camminando moderatamente, per cui le dita dei piedi divengono ferite. 931. Intensa sudorazione dei piedi, quando cammina si ferisce, soprattutto tra le dita dei piedi, tanto che a causa del dolore spesso non sa dove andare. 948. Prurito in tutte le dita dei piedi. 949. Un prurito pungente nell’alluce destro (Ng.). 950. Escoriazione tra le dita dei piedi, con intenso prurito, per più giorni (Ng.). 951. Una vescicola bianca a un dito del piede. 952. Una grossa vescica purulenta, con dolore pungente, ad entrambi i mignoli dei piedi. 953. Ulcerazione al 4° dito del piede. 954. I margini di entrambi gli alluci si ulcerano. 991. Piccoli noduli pruriginosi, pieni di acqua acida, in più parti del corpo, per 12 ore (Ng.). indicazioni cliniche: vesciche brucianti alle dita dei piedi; ulcerazioni alle dita dei piedi; 35 TINEA UNGUIUM Con tinea unguium si definisce l’invasione della lamina ungueale da parte di un dermatofita. Con onicomicosi si indica invece l’infezione ungueale causata da muffe non dermatofitiche e lieviti. Contagio L’infezione può avvenire attraverso un contagio in ambito familiare, nell’attività lavorativa (orticoltore, floricoltore), frequentando piscine o palestre, con l’uso di strumenti infetti (forbici, limette) oppure è la conseguenza di una infezione secondaria per trasferimento alle unghie di una dermatofizia presente nello stesso soggetto in altre aree corporee. L’impianto e la colonizzazione dei dermatofiti nel tessuto ungueale ed il parassitamento richiedono fattori favorenti senza i quali l’infezione non potrebbe aver luogo. Clinica Due sono le forme più comuni: 1) Onicomicosi bianca superficiale Si manifesta esclusivamente alle unghie dei piedi. E’ molto comune e solitamente passa inosservata perché scarsamente sintomatica e perchè intacca la lamina ungueale in maniera minima. Clinicamente si osservano piccole aree di colore bianco opaco di 1 mm . o meno di diametro, facilmente asportabili. Possono comparire in qualunque punto della lamina. Tendono a confluire, potendo così formare grandi chiazze a contorni irregolari. 36 L’infezione tende alla cronicità e può pertanto durare anni. Onicomicosi bianca superficiale 37 2) Onicomicosi subungueale distale-laterale E’ la forma più comune. Si associa di solito ad una micosi plantare o palmare. Interessa più frequentemente le unghie dei piedi. L’infezione delle unghie delle mani, generalmente monolaterale, si associa generalmente a quella dei piedi (sindrome una mano due piedi). Si riconoscono due varianti: La forma onicolitica nella quale la porta d’entrata è il margine laterale dell’unghia. Si ha il progressivo sollevamento della parte distale della lamina con conseguente distacco dell’unghia dal letto ungueale. L’infezione avanza longitudinalmente sotto forma di strie bianco-giallastre che risalgono l’unghia dal margine distale. Le zone più tendenzialmente giallo ocra corrispondono ad elevato numero di dermatofiti. In altri casi (forma ipercheratosica) l’infezione induce un ispessimento significativo del letto ungueale. Ciò indebolisce l’unghia: l’unghia può separarsi dal letto ungueale, sgretolarsi, diventa fragile, friabile, ispessita, con il margine libero che diviene irregolarmente eroso e dentellato, riducendosi sempre più verso la lunula. La lamina ungueale può altresì modificare il proprio colore divenendo grigio-giallastra o grigio-verdastra. 38 39 40 Tale stato infiammatorio è responsabile a sua volta di un incremento delle mitosi cellulari che determina un ispessimento dello strato corneo stesso, alterando la sua naturale lucentezza, cosa assai evidente nelle micosi ungueali. Macroscopicamente l’ispessimento dello strato corneo e la sua disepitelizzazione sono responsabili dell’aspetto caratteristico delle micosi cutanee: zone biancastre, finemente desquamati. 41 TINEA UNGUIUM in Graphites: indicazioni cliniche: unghie delle dita dei piedi, spesse, deformate; 823. Le unghie delle dita si ispessiscono. 955. All’unghia dell’alluce, dolore. TINEA CAPITIS Generalmente con tale termine si indicano l’ infezione micotica del cuoio capelluto. Colpisce quasi esclusivamente i bambini sino alla pubertà. La ragione della limitazione d’età non è chiara ma si ritiene possa essere in relazione con la produzione di sebo (che ha la proprietà di inibire l’invasione del pelo da parte dei funghi) al momento della pubertà. Molto contagiosa, può determinare epidemie nelle scuole. Contagio Condizioni di sovrappopolamento, promiscuità, scarsa igiene personale sono favorenti la trasmissione della malattia. Esso avviene per lo più nell’infanzia per contatto diretto con un malato (focolai familiari); i ratti rappresentano un’altra possibile sorgente di infezione. Spazzole, pettini, berretti, cuscini, poltrone di teatro possono conservare per un anno e più peli infetti (tale è infatti la resistenza del pelo infetto). 42 Clinica Per praticità e schematismo si distinguono tre tipi di tinea capitis, facendo riferimento al dermatofita che ne è la causa: Tinea microsporica Tinea tricofitica Tinea favosa Tinea microsporica E’ la forma più frequente ed ha carattere sporadico (per infezione trasmessa dai gatti) o epidemica (trasmissione interumana, nelle comunità). Si osservano grandi chiazze desquamanti (i capelli sembrano infarinati), scarso eritema, capelli spezzati al di sopra del cuoio capelluto (2- 3 mm .) ( aspetto “a prato rasato”, “erba appena tagliata”), tendenti ad avere tutti la stessa lunghezza. Tinea tricofitica Numerose chiazze di piccolo diametro. L’infiammazione è minima. I capelli sono spezzati al di sotto dell’orifizio follicolare (cosiddetti punti neri: infatti l’aspetto del moncone è simile ad un comedone), talvolta a diversi livelli (“prato mal rasato”). Più chiazze possono riunirsi in forma figurata o diffusa di alopecia Tinea favosa E’ caratterizzata dalla comparsa lenta e graduale di un ammasso di funghi a livello dell’ostio follicolare, di colore giallo vivo (giallo zolfo o giallo oro), dalla forma di scodella, a circondare capelli scoloriti, opachi e grigi dall’aspetto impolverato, quasi fossero i peli di una vecchia parrucca. Talvolta questi ammassi di funghi possono confluire con altri attigui a formare estesi ammassi dall’odore sgradevole (odore di urina di topo o di formaggio) che possono occupare in qualche caso l’intero cuoio capelluto. I capelli gradualmente si assottigliano e si spezzano a qualche cm. dalla superficie del cuoio capelluto. 43 tinea favosa tinea microsporica 44 45 46 TINEA CAPITIS in Graphites: indicazioni cliniche: caduta dei capelli, anche ai lati della testa; prurito sulla testa; tinea del capo; tinea dietro le orecchie; cute ulcerata, che non riesce a guarire 117. Prurito sul cuoio capelluto. 118. Intensa desquamazione della testa, che procura un prurito molto fastidioso e si trasforma in croste, che si staccano lavando la parte e poi trasudano liquido. 119. Eruzione cutanea sulla regione parietale, che è dolorante alla palpazione e trasuda umidità. 120. Eruzione cutanea che trasuda umidità sulla testa, e non prude, ma solo alla palpazione è dolorante, come se vi fosse una suppurazione sottocutanea. 121. Crosta, su una parte della regione parietale, con intenso dolore da ferita alla palpazione. 122. Dolorabilità e trasudare umidità sotto le parti dove si trovano delle croste, sulla testa (Htb.). 123. Le vecchie croste sul cuoio capelluto si staccano e assumono un odore nauseante (Htb.). 125. Caduta dei capelli dalla testa (dopo 36 ore e dopo 16 giorni). 47 TINEA BARBAE E’ una infezione che interessa l’area della barba e dei baffi negli adulti maschi. Le lesioni sono di due tipi: o un tipo superficiale, che assomiglia alla tinea corporis; o un tipo in cui si osserva una follicolite pustolosa. Contagio Si manifesta prevalentemente in aree rurali in soggetti, quali agricoltori e allevatori, a contatto con animali infetti di grossa taglia. Accanto al suddetto inoculo diretto, si osservano, questa volta in ambiente urbano, forme da autoinoculo da focolai presenti sullo stesso soggetto in altra zona corporea (es. tinea pedis, tinea cruris, onicomicosi). Clinica Si distinguono due tipi: il tipo superficiale il tipo profondo Il tipo superficiale, rassomiglia alla tinea corporis con parte centrale desquamante in maniera più o meno intensa e bordo vescico-pustoloso. Il tipo profondo è il più frequente. E’ caratterizzato già dall’inizio da spiccata infiammazione con l’aspetto di follicolite pustolosa. Il riunirsi di tali elementi porta alla formazione di noduli arrossati e suppurativi. Talvolta la tinea barbae si complica con la sovrapposizione batterica: in tal caso l’infezione può accompagnarsi ad ingrossamento dei linfonodi sottomandibolari e laterocervicali, febbre e malessere generale. Il labbro superiore è solitamente risparmiato, diversamente dalle infezioni di origine batterica. 48 TINEA BARBAE in Graphites: indicazioni cliniche: brufoli da eruzione cutanea che trasudano umidità nel viso; caduta dei peli della barba; parti della cute escoriate sul corpo, nei bambini 251. Brufolo da eruzione cutanea pruriginoso nel volto, che trasuda umidità, dopo che è stato grattato. 252. Una sorta di ateroma alla guancia (Kr.). 264. Piccoli brufoli fitti e biancastri su sfondo rosso, e che prudono alquanto, in entrambi gli angoli della bocca, al di sotto delle labbra. 267. Ulcerazione con escara, non dolorosa, ad entrambi gli angoli della bocca. 268. Mento pieno di eruzioni cutanee. 987. Il prurito diviene generale e molto intenso, anche nel viso e agli organi genitali. 988. Un prurito rodente istantaneo, ora qua, ora là, che stimola a grattare. 989. Prurito su tutto il corpo, e dopo aver grattato, compaiono piccoli brufoli, che contengono acqua (dopo 17 giorni) (Ng.). 990. Piccoli brufoli purulenti, al mento e sul petto (Ng.). 991. Piccoli noduli pruriginosi, pieni di acqua acida, in più parti del corpo, per 12 ore (Ng.). 49 50 TINEA FACIEI E’ l’infezione micotica della cute glabra del viso, escludendo quindi la regione della barba nell’uomo adulto. Contagio L’infezione spesso dipende dal contatto con animale infetto (gatti, criceti, conigli, cani, cavalli od ovini). In altri casi, invece, il contagio deve ritenersi un autoinoculo da preesistente tinea che risiede in altra zona corporea (es. piedi, inguine). Clinica Presente in tutto il mondo, tende a manifestarsi in ugual misura in entrambi i sessi, pur se nella prima infanzia e nell’adolescenza sembra preferire il sesso maschile. Inizialmente il quadro clinico può essere ingannevole con disturbi quali prurito, bruciore o intolleranza alla luce solare. In seguito si presenta con lesioni arrossate, desquamanti, anulari o circinnate, con bordo netto, con possibile tendenza, peraltro caratteristica, alla risoluzione centrale. In altri casi prevale l’atipicità delle manifestazioni che tendono a mimare altre dermatiti non di origine micotica. 51 52 TINEA FACIEI in Graphites: 194. I lichen, nella parte posteriore dell’orecchio, si desquamano e migliorano (Htb.). 268. Mento pieno di eruzioni cutanee. 190. Prurito nella parte posteriore delle orecchie. 191. Prurito nell’orecchio sinistro, di sera, per ¼ d’ora. 192. Prurito al lobo auricolare ed alla guancia; dopo aver grattato, fuoriesce della linfa che si indurisce su quelle parti 987. Il prurito diviene generale e molto intenso, anche nel viso e agli organi genitali. 988. Un prurito rodente istantaneo, ora qua, ora là, che stimola a grattare. 989. Prurito su tutto il corpo, e dopo aver grattato, compaiono piccoli brufoli, che contengono acqua (dopo 17 giorni) (Ng.). 990. Piccoli brufoli purulenti, al mento e sul petto (Ng.). 994. Macchie, simili a punture di pulci, qua e là su tutto il corpo. 995. Piccole macchie rosse e pruriginose su tutto il corpo, soprattutto ai polpacci, per 7 giorni (dopo 25 giorni) (Ng.). 53 Glossite e Stomatite. L'interessamento del cavo orale può limitarsi alla sola lingua, ma più spesso si esprime globalmente a tutta la mucosa e coinvolge anche le commissure labiali (le cosiddette “boccaglie”). La lingua presenta allungamento delle papille e appare ricoperta da un induito biancastro facilmente rimovibile. Piccole chiazze bianche poco adese possono essere presenti "a spruzzo" in vari punti della mucosa orale, accompagnandosi alla sensazione di bocca urente e di ruvudita' della lingua. 54 Glossite e stomatite in Graphites: Indicazioni cliniche: ulcerazioni agli angoli della bocca (Käken); ulcerazioni all’interno delle labbra; 257. Dolore da ferita nell’angolo sinistro della bocca. 258. Dolore e screpolature delle labbra e delle narici, come a causa del gelo. 259. Labbro inferiore screpolato. 260. Eruzione cutanea all’angolo della bocca. 264. Piccoli brufoli fitti e biancastri su sfondo rosso, e che prudono alquanto, in entrambi gli angoli della bocca, al di sotto delle labbra. 266. L’angolo sinistro della bocca è ulcerato. 267. Ulcerazione con escara, non dolorosa, ad entrambi gli angoli della bocca. 310. Odore nauseabondo dalla bocca (Htb.). 311. La lingua è (dopo il pasto) come ruvida, rugosa e scabra, e le papille sono troppo sensibili, come se fossero state frizionate contro i denti. 312. Dolore da ferita al lato sinistro della lingua, muovendola e distendendola. 313. Lingua bianca. 314. Piccole vesciche brucianti, alla parte inferiore e alla punta della lingua (Ng.). 315. Noduli dolorosi e vesciche sulla parte posteriore della lingua, che dopo il pasto e sputando fanno più male e a volte sanguinano. 316. Un’ulcerazione biancastra, dolorosa, sulla superficie inferiore della lingua 55 La FIBROSI e l’accostamento con il cosiddetto “tubercolinismo” L’inalazione della polvere di carbone (Graphite), conduce ad aumento del trasporto muco-ciliare ed anche ad un aumento delle resistenze respiratorie, mediato dal vago. Interessante, quanto drammatica, l’osservazione condotta su 190 lavoratori del carbone deceduti, la cui morte venne ricondotta alla presenza di neoplasie (29) e malattie di cuore (89). Per spiegare questo fenomeno non sembra sufficiente invocare l’antracosi indotta dal minerale con la inalazione. Uno studio su coorti di lavoratori di grafite, condotto in tre tempi diversi (1987, 1990, 1993) mostrò una bassa incidenza di lesioni radiologiche a tipo pneumoconiosi. Le due osservazioni, confrontate fra loro, permettono di ipotizzare un meccanismo patogenetico, che non può essere limitato all’effetto fibrogenetico sulla mucosa respiratoria, per contatto diretto con la sostanza, bensì a un’azione sistemica. Tale ipotesi sarebbe coerente, ad esempio, con la capacità della grafite di indurre sinoviti delle ginocchia, ma anche altri disturbi sistemici, a seguito della inalazione di carbone in polvere. L’antracosi è una forma di pneumoconiosi, ben conosciuta nei lavoratori delle miniere, la quale predispone per malattie respiratorie croniche (dalla fibrosi alla degenerazione neoplastica), ben conosciuta fin dai tempi antichi. La polluzione ambientale è stata ampiamente dimostrata, ad esempio, nelle mummie, le quali presentano, in molti casi, una deposizione di carbone negli alveoli, in conseguenza della combustione per illuminazione e alimentazione. Questi dati sono piuttosto interessanti, se paragonati alla scarsa incidenza, nei reperti mummificati, di carcinomi e adenocarcinomi, sia nel distretto polmonare, sia in altri distretti. 56 Ciò depone per una azione carcinogenetica non diretta del carbone sulla mucosa, ma presumibilmente mediata da altri fattori etiologici, quali le concomitanti infezioni croniche, come postulato da Hahnemann quasi 200 anni or sono. L’antracosi, d’altra parte, è una malattia che si può manifestare in forma polmonare, ma anche extratoracica, ad esempio con lesioni esofagee o una linfoadenopatia mediastinica diffusa, che può simulare un quadro clinico completamente diverso, soprattutto di tipo tubercolare. Si è anche visto che una evoluzione del genere non risparmia la popolazione infantile, non solo nelle aree urbane, ma anche in quelle extraurbane. L’andamento progressivo dell’antracosi, conseguente a una inalazione cronica, si può manifestare con una bronchite catarrale desquamativa, iperplasia dei tessuti linfoidi, enfisema e formazione di granulomi. Il sistema immunitario non è risparmiato da questo processo. 57 Quali potrebbero essere i sintomi di GRAPHITES “tubercolinica”? A proposito di anemia e di tumefazioni linfoghiandolari diffuse: 237. Pallore del viso. 238. Repentino pallore del viso, causato da una moderata occupazione mentale, per esempio leggere. 239. Colorito pallido, con margini bluastri attorno agli occhi. 270. Nelle ghiandole della mandibola, dolore premente. 271. Infiammazione e tumefazione della ghiandola sottomascellare destra che, dopo alcuni giorni, si indurì e scomparve desquamandosi. 272. Tumefazione delle ghiandole al di sotto del mento. 273. Tumefazione delle ghiandole sottomascellari, con dolore alla palpazione e rigidità del collo. 275. Tumefazione della ghiandola al di sotto dell’orecchio, con dolore tensivo. 480. Le ghiandole nel lato sinistro dell’inguine fanno male come se fossero tumefatte. 481. Sensazione di tumefazione nelle ghiandole inguinali sinistre, tanto che camminando non riesce a distendere bene il passo; eppure, non sono tumefatte e non fanno male alla palpazione. 482. Ghiandole tumefatte nell’inguine destro (il 9° giorno). 483. Tumefazione e grande sensibilità di una ghiandola inguinale. 484. Un nodulo (ghiandolare) infiammato nell’inguine destro. 764. Le ghiandole, che scendono lungo il lato del collo, verso l’ascella, sono tumefatte e fanno male, come se fossero tese e rigide, piegando lateralmente la testa e giacendovi sopra. 752. La nuca e le scapole fanno male quando vi si giace sopra e rigirandosi (a causa delle 58 tumefazioni alle ghiandole al lato del collo, che però non sono doloranti). In merito ai disturbi respiratori con asma e bronchite catarrale: 683. muco nel torace 690. tosse con molta espettorazione, la sera, sdraiandosi 691. dispnea (dopo 20 giorni) 692. oppressione del respiro, da costrizione toracica 693. asma, la sera, giacendo a letto; la tosse è stimolata facendo un bel respiro 694. asma improvvisa, con respirazione difficile, corta (dopo 3 ore) 695. forte asma, come se dovesse soffocare da un momento all’altro, cominciando a camminare 696. costrizione toracica (dopo molte ore) 697. costrizione toracica, soprattutto durante l’inspirazione, la mattina, alzandosi (dopo 21 giorni) 698. Restringimento del lato sinistro del petto e del cuore, la mattina, per più ore. 699. Durante l’inspirazione, una pressione nella regione cardiaca. 700. Durante l’inspirazione, a volte si avvertono dei fischi nella trachea. 59 Il concomitante interessamento cardiaco: 705. Dolore nel petto, salendo verso l’alto. 706. Tutto le preme sul petto; non riesce a sopportare nulla di aderente sul petto. 707. Dolore premente, che dal lato sinistro del petto si muove nel lato destro (dopo 24 giorni) (Ng.). 708. Una pressione sul lato sinistro del petto, che aumenta di intensità, fino a divenire rigidità, e uno stimolo intenso quasi insopportabile, ma soltanto in posizione seduta; in posizione eretta scompare, si ripresenta però di nuovo in posizione seduta e scompare del tutto giacendo nel letto. 709. Un dolore irrigidente nel petto, che costringe a tendersi e a stirarsi, di sera, per mezz’ora. 710. Una pressione irrigidente sul petto, camminando più a lungo all’aria aperta. 711. Dolore al petto irrigidente. 712. Lacerare intenso in tutto il lato destro del petto (Ng.). 713. Fitta al centro del petto, con oppressione della respirazione, salendo le scale (Ng.). 720. Fitta nella regione cardiaca. 721. Pulsare nella regione cardiaca, di sera, dopo essersi coricato sul lato sinistro, così intenso, che anche la coperta si muoveva, con timore; scomparve rigirandosi (Ng.). 722. Intenso pulsare del sangue al cuore e al resto del corpo, a ogni piccolo movimento. 723. Intenso pulsare del cuore, che muove il braccio e la mano, e lo rende timoroso. 724. Forti pulsazioni. 725. Pulsazioni intense, per più volte, istantanee come una scossa elettrica, che dal cuore si muove verso la gola. 60 La patologia articolare localizzata specie alla colonna lombo-sacrale e alle estremità inferiori (sinoviti delle ginocchia, per esempio): 735. Dolori lombari, molto intensi, per 2 ore (Ng.). 736. Intenso dolore lombare, la mattina, alzandosi, che scompare con il movimento. 737. Intenso dolore lombare, come dopo essere stati piegati a lungo (il 5°, 6° giorno) (Ng.). 738. Dolore frantumante nella regione lombare. 739. Intenso dolore frantumante nella regione lombare, soprattutto alla palpazione 740. Pressione nella regione lombare. 741. Intenso afferrare e rigirare nella regione lombare, come con una pinza, seguito anche da un dolore nelle braccia e nei piedi, come se volesse girarli verso l’esterno. 742. Dolore pungente nella regione lombare (dopo alcune ore). 743. Pulsare nella regione lombare. 744. Dolore alla schiena, una pressione negli ipocondri, accanto alla colonna vertebrale. 745. Pressione nella schiena, tra le scapole. 746. Intenso tirare nella schiena. 863. Rigidità dolorosa del ginocchio, quando viene piegato. 864. Dolore lancinante nelle ginocchia. 865. Tirare e sussultare nel ginocchio sinistro. 866. Fitte nel ginocchio sinistro. 867. Fitte nella rotula. 870. Dolore frantumante nelle ginocchia, la mattina, nel letto, che scompare dopo essersi alzati (Ng.). 871. Dolore dovuto a stanchezza, soprattutto delle articolazioni delle ginocchia, piegandosi e sedendosi, tanto che lei non riusciva a rialzarsi dalla posizione seduta 61 755. Rigidità della nuca. 756. Rigidità e dolore pungente nella nuca (Htb.). 757. Fitta lacerante nella nuca, di frequente (dopo 21 giorni) (Ng.). 758. Dolore reumatico nella nuca (dopo 12 giorni). 759. Dolore screpolante e tagliente, come causato da una ulcerazione, alla settima vertebra del collo. 760. Tensione dolorosa nella nuca e al lato destro del collo, muovendo la testa (Ng.). 761. Sensazione, girando la testa sul lato destro, come se dietro l’orecchio vi fosse un corpo duro della grandezza di un uovo (il 9° giorno) (Ng.). 860. Nelle fosse poplitee tensione, tanto che lui non poteva estendere del tutto la gamba, per tutto il giorno (dopo 13 giorni) (Ng.). 861. Dolore nella fossa poplitea, come se fosse troppo breve, con tensione nel tendine di Achille, tanto che lei non poteva poggiare il piede. 862. Sensazione di rigidità nelle fosse poplitee, in posizione seduta, come se venisse tenuta ferma in quel punto con le mani (Ng.). 907. Pressione e fitte nel tallone (dopo 6 giorni). 62 Le facili emorragie: 227. Epistassi, di muco sanguinolento. 228. Epistassi, per più giorni consecutivi. 229. Epistassi (anche dopo 15 giorni). 230. Epistassi, di mattina. 231. Epistassi, per 2 sere consecutive, con palpitazioni, calura e dolori alla schiena (dopo 3 giorni). 232. Epistassi, di sera, alle 10; il pomeriggio precedente, si avvertiva una pressione del sangue verso la testa, con calura al volto. 306. La gengiva sanguina facilmente quando viene frizionata. 525. Durante l’evacuazione, sangue (dopo alcune ore). 526. Insieme a feci molli, fuoriesce sangue. 527. Una certa quantità di sangue fuoriesce insieme con le feci, in seguito al termine delle mestruazioni, tutti i giorni, con dolore screpolante nell’intestino retto, per 7 giorni (dopo 42 giorni). 63 L’astenia e il dimagrimento: 871. Dolore dovuto a stanchezza, soprattutto delle articolazioni delle ginocchia, piegandosi e sedendosi, tanto che lei non riusciva a rialzarsi dalla posizione seduta. 872. Spossatezza e pesantezza nel ginocchio sinistro 979. Fortemente spossato camminando all’aria aperta. 980. Mentre cammina e dopo aver camminato all’aria aperta, stanchezza fin quasi ad accasciarsi, con senso di strozzamento e nausea. 981. Camminando all’aria aperta, spossatezza simile a perdita dei sensi, che sembra provenire dal basso ventre. 1023. Intensa indolenza in tutto il corpo, che scomparve con una passeggiata più lunga. 1024. Abbattuto e come malato; lui è costretto a lamentarsi, senza sapere per quale dolore. 1025. Spossato, ma si sente leggero nella testa. 1026. Spossatezza in tutti gli arti (dopo 3, 4 giorni). 1027. Rilassamento spossato in tutto il corpo, come causato da un raffreddore. 1028. Intensa spossatezza in tutti gli arti (dopo 24 ore). 1029. Intensa spossatezza, soprattutto nelle gambe, che lui quasi non riesce a trascinare, con stanchezza perdurante. 1030. Improvviso calo delle forze. 1031. Dimagrimento. 1032. Attacchi di perdita dei sensi (dopo 8 giorni). 64 1033. Sensazione paralizzante in tutte le articolazioni. 1034. Stirare tutti gli arti, con spossatezza. 1035. Fortemente tendente a stirarsi e ad allungarsi, senza riuscire a stirarsi a sufficienza (dopo 2 giorni). 1036. Frequente sbadigliare (dopo 1 ora). 1037. Non ha dormito abbastanza, la mattina, solo con difficoltà riesce ad alzarsi dal letto. 1038. Intensa spossatezza e sonnolenza, la mattina e verso sera, con molti sbadigli. 1039. Incredibilmente stanco e sonnolente (dopo alcune ore). 1040. Sonnolenza diurna e intensa stanchezza (dopo 11 giorni). 1041. Grande sonnolenza diurna, tanto che lei è costretta a coricarsi. 1044. Si addormenta troppo presto, di sera, con grande stanchezza. 65 La freddezza interna e la tendenza a raffreddarsi: 1110. Intensa sensazione di gelo, con mani e piedi freddi (Rl.). 1111. Brividi di freddo, la mattina nel letto. 1112. Sensazione di gelo, la mattina, nel letto, per più mattine consecutive. 1113. Brividi di freddo durante il giorno, quando ci si corica per dormire. 1114. Brividi di freddo, dalle 4 di pomeriggio fino a sera, dopo essere andati a dormire (dopo 24 giorni) (Ng.). 1115. Sensazione di freddo, per più giorni, prima del pranzo. 1116. Sensazione di gelo per tutto il giorno e per tutta la notte; a causa dei brividi di freddo, non si riesce a dormire. 1117. Brividi di freddo, la sera, prima di andare a dormire, in seguito, prurito. 1118. Sensazione di freddo, come causata da mancanza di sangue. 1119. Sensazione di freddo e brividi, con squillare nelle orecchie (dopo ¼ d’ora). 1120. Freddo improvviso su tutto il corpo. 1121. Tutte le sere, il bambino si lamenta per mezz’ora, dicendo di avere freddo. 1122. Freddo in tutto il corpo, a partire dalle 5 di pomeriggio, con piedi gelati. 1123. Intenso freddo e brividi, soprattutto mani e piedi freddi. 1124. Mani e piedi freddi, per tutto il giorno, con temperatura esterna tiepida (Rl.). 1125. Mani e piedi freddi, di sera, con calura nel volto (dopo 6 giorni) (Rl.). 1126. Brividi nella schiena, di mattina, con frequenti sbadigli e tendenza a dormire. 1127. Brividi da febbre nella schiena, per più sere. 66 1129. Febbre intensa; lui non riusciva a riscaldarsi, anche di sera e nel letto riscaldato; per tutta la sera e la notte, sete intensa; dopo mezzanotte, intensa sudorazione fino al mattino; la sera, accompagnavano la sensazione di gelo, mal di testa, lacerazione in tutti gli arti, e lingua ricoperta da una patina (dopo 36 ore). 1130. Brividi di febbre, la sera, con dolore pungente nelle tempie, nell’orecchio sinistro e nei denti; la notte seguente, sudorazione. 1131. Intenso freddo febbrile, la mattina e la sera; in seguito, calura e sudorazione. 1132. Febbre alternante diurna, di sera brividi di freddo, dopo 1 ora calura nel viso e piedi freddi, senza sudorazione seguente. 982. Teme l’aria aperta, di mattina. 983. Sensibilità contro ogni corrente d’aria, con raucedine, brividi di freddo, secchezza del naso e timore, di sera. 984. Facilità a raffreddarsi, deve evitare le correnti d’aria. 985. Facilità a raffreddarsi e mal di testa derivante da questo (dopo 3 giorni). Indicazioni cliniche: facilità a raffreddarsi; 67 L’irrequietezza notturna e l’insonnia: Indicazioni cliniche: difficoltà ad addormentarsi; addormentandosi, oppressione al petto da soffocare; difficoltà ad addormentarsi; dormiveglia notturno; trasalire nel sonno; 1045. Prima delle 2 di notte, lei non riesce ad addormentarsi (Ng.). 1046. Notti irrequiete, con calura in tutto il corpo (la prima settimana) (Ng.). 1047. Notti irrequiete, con calura (dopo 12 giorni). 1048. Non riesce ad addormentarsi prima delle 12 di notte, a causa del calore e del timore. 1049. Lei non riusciva a dormire tutta la notte, a causa dell’irrequietezza nelle gambe, che non riusciva a tenere ferme. 1050. Continuo rigirarsi durante la notte, senza stanchezza. 1051. Notti irrequiete, lei si risveglia di frequente verso mezzanotte, e riesce ad addormentarsi soltanto alle 2 (Ng.). 1052. Svegliarsi con troppo anticipo. 1053. Risvegliarsi di frequente, di notte, come in uno stato di dormiveglia (dopo 15 giorni). 1054. Risvegliarsi frequente, di notte (Ng.). 1055. Risvegliarsi la mattina, verso le 2, per più notti, con grande irrequietezza 1056. Si risveglia la mattina alle 3, non riesce ad addormentarsi prima di un paio di ore, e si risveglia la mattina alle 7, stordita e spossata. 68 1086. Di notte, continuo timore, tanto che non riusciva a stare tranquillo nel letto; parlava anche sempre nel sonno (dopo 12 ore). 1087. Di notte, dopo essersi coricato, pensieri pieni di preoccupazioni, dai quali non riusciva a liberarsi, e che diventavano tanto penosi e preoccupanti, che il sangue divenne irrequieto, e lei per tutta la notte non riuscì a dormire (il 5° giorno). 1088. Di notte, lui si risvegliava alle 2, con irrequietezza dello stato d’animo; gli veniva in mente ed era preoccupato da tutto ciò che poteva procurargli inconvenienti, tanto che spesso non sapeva dove poteva rivolgersi, per 7 notti (dopo 12 ore). 1089. Di notte, lei è costretta a pensare a molte cose, per cui per tutta la notte riesce a dormire poco. 1090. Di notte, un’idea fissa non lo fece addormentare prima di mezzanotte. 1091. Di notte, irrequietezza con calura timorosa e sogno timoroso. 1092. Di notte, a causa del calore, non riusciva a rimanere sotto la coperta (dopo 5 giorni). 1108. Di notte, tendenza delle gambe ad intorpidirsi, con forte irritabilità 69 Emerge, a questo punto, un’ importante osservazione, già nelle indicazioni cliniche del rimedio: paralisi di metà del viso Questa si riferisce ad una ben precisa patologia ad impronta neurologica: La paralisi di Bell La maggior parte dei bambini e ragazzi che hanno contratto la mononucleosi, recuperano completamente senza alcun problema. In rari casi, possono però verificarsi complicazioni. Queste possono includere patologie del sangue, come ad esempio anemia emolitica, che implica la prematura distruzione dei globuli rossi, e la paralisi di Bell, un'infiammazione del nervo facciale (VII paio) che può indebolire e paralizzare i muscoli del viso, ma è solitamente temporanea. Altre rare complicanze della mononucleosi includono la rottura della milza e l'infiammazione del muscolo cardiaco (miocardite) La paralisi di Bell, a sua volta, se insorge in età pediatrica, può essere il sintomo di esordio della M. di Lyme 70 A questo si aggiungano una serie di sintomi della sperimentazione pura che mirano a caratterizzare maggiormente l’affezione che ne è all’origine e cioè la M.I.: 237. Pallore del viso. 238. Repentino pallore del viso, causato da una moderata occupazione mentale, per esempio leggere. 239. Colorito pallido, con margini bluastri attorno agli occhi. 270. Nelle ghiandole della mandibola, dolore premente. 271. Infiammazione e tumefazione della ghiandola sottomascellare destra che, dopo alcuni giorni, si indurì e scomparve desquamandosi. 272. Tumefazione delle ghiandole al di sotto del mento. 273. Tumefazione delle ghiandole sottomascellari, con dolore alla palpazione e rigidità del collo. 275. Tumefazione della ghiandola al di sotto dell’orecchio, con dolore tensivo. 480. Le ghiandole nel lato sinistro dell’inguine fanno male come se fossero tumefatte. 481. Sensazione di tumefazione nelle ghiandole inguinali sinistre, tanto che camminando non riesce a distendere bene il passo; eppure, non sono tumefatte e non fanno male alla palpazione. 482. Ghiandole tumefatte nell’inguine destro (il 9° giorno). 483. Tumefazione e grande sensibilità di una ghiandola inguinale. 484. Un nodulo (ghiandolare) infiammato nell’inguine destro. 71 Ma il sintomo più importante è sicuramente questo (243): 243. Paralisi incipiente del lato sinistro del volto, dopo che questo si era alquanto tumefatto e si aveva avuto un moderato mal di denti; improvvisamente, i muscoli del lato destro del viso vengono distorti, la bocca viene tirata verso destra, e il movimento di questa e il linguaggio divengono più difficoltosi; l’occhio sinistro è spesso chiuso involontariamente, mentre quello destro non si riesce a chiudere completamente, e rimane aperto spesso quando vi è una luce abbagliante, o in presenza di vento e polvere (dopo 18 giorni). 244. Sensazione continua, come se nel viso vi fossero delle ragnatele (Ng.). 72 Anatomia Nervo facciale La maggior parte dei muscoli del volto è controllata dal nervo facciale, cioè dal settimo paio di nervi cranici. Il nervo facciale parte dal tronco cerebrale, attraversa il cranio dentro un canale molto stretto e poi esce dal cranio poco dietro l’orecchio. Il nervo facciale si dirama da dietro l’orecchio e serve i muscoli del volto: permette alla fronte di muoversi, alle palpebre di chiudersi e alla bocca di chiudersi e di sorridere. Questo stesso nervo raggiunge anche un piccolo muscolo all’interno dell’orecchio, che si occupa di attutire i rumori provenienti dall’ambiente circostante. Controlla infine le ghiandole salivari e la lacrimazione ed è responsabile della sensazione di gusto avvertita dalla lingua. 73 Cause Si ritiene che la causa della paralisi di Bell sia un’infezione del nervo facciale dovuta a un virus. L’infiammazione causata dall’infezione provoca gonfiore (flogosi) del nervo che, nel suo percorso verso il viso, può risultare strozzato all’interno dello stretto passaggio cranico. Si pensa che il principale responsabile della paralisi di Bell sia l’Herpes simplex, lo stesso virus che provoca l’herpes labiale; alcune fonti ipotizzano poi che il virus di Epstein-Barr (mononucleosi) possa causare la paralisi. Colpisce in particolar modo le donne incinte, i diabetici e chi soffre di raffreddore o influenza. Il colpo di freddo, cui spesso si ascrive la causa del problema, non è mai probabilmente il vero fattore scatenante, è invece probabilmente la causa della riattivazione del virus. 74 Paralisi di Bell Nei pazienti colpiti il nervo facciale cessa improvvisamente di funzionare, la fase più acuta si registra entro 48 ore dall’inizio dell’episodio. Il sintomo più evidente di questa malattia è la paralisi dei muscoli facciali: se i muscoli del volto non si muovono, l’occhio non può chiudersi e la bocca si secca, perché cessa la produzione della saliva. La malformazione del volto provocata da questo tipo di paralisi è piuttosto caratteristica, la metà colpita del viso appare appianata e priva di espressione, ma il paziente può provare dolore e fastidio nella parte sana, che potrebbe sembrargli contratta. Nei casi più gravi la rima palpebrale è ampia e il paziente non riesce a chiudere l’occhio. Il paziente può sentire un senso di pesantezza o di intorpidimento al volto, ma non sono dimostrabili perdite di sensibilità. In alcuni casi si registra alterazione della salivazione, del gusto, della lacrimazione e, talvolta, iperacusia (percezione molto amplificata dei rumori) e/o dolore nella zona dell’orecchio. La paralisi di Bell, fortunatamente, regredisce senza alcuna cura nel giro di poche settimane o pochi mesi. Il nervo facciale di solito ritorna a funzionare come prima. Chi soffre di paralisi di Bell può perdere temporaneamente il senso del gusto nel lato della bocca colpito. Questo problema può passare inosservato perché l’altro lato della bocca continua ad avvertire normalmente i sapori. 75 Ned Tijdschr Geneeskd. 1994 Feb 19;138(8):407-10 [Neurological complications of infectious mononucleosis in 3 patients] [Article in Dutch] Wijnia JW, Niekus HT, Hart W, Schellekens H. Afd. Neurologie, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft. Neurological complications of infectious mononucleosis were seen in three patients, a boy aged 18 months and two women aged 70 and 51 years respectively: a Bell's palsy, polyradiculitis and transverse myelitis. In a patient with acute neurological symptoms without indications of any other cause, infectious mononucleosis should be considered. 76 Acta Paediatr Scand. 1985 Jul;74(4):629-32 A 16-month-old boy with infectious mononucleosis, parotitis and Bell's palsy Andersson J, Sterner G. The case of a 16-month-old boy with infectious mononucleosis who developed bilateral parotitis and unilateral Bell's palsy is presented. The diagnosis was confirmed by the development of specific antibodies for various Epstein-Barr virus antigens typical of primary Epstein-Barr virus infection. Serological tests for other viruses were negative. The Bell's palsy subsided within three months, while the clinical signs of infectious mononucleosis and parotitis persisted for three weeks. 77 Ann Otol Rhinol Laryngol. 1983 Mar-Apr;92(2 Pt 1):187-91. Peripheral blood T and B lymphocyte subpopulations in Bell's palsy. Aviel A, Ostfeld E, Burstein R, Marshak G, Bentwich Z. A prospective clinical, virological and immunological study was performed on 25 consecutive Bell's palsy (BP) patients. Multiple cranial nerve involvement was found in 15 patients. A significant decrease in the peripheral blood T lymphocyte percentage as well as an increase in B lymphocyte percentage (p less than 0.001) were found in 13 of the BP patients during the first 24 days from the clinical onset of the paralysis. No correlation was found between the peripheral blood lymphocyte subpopulations and the patient's age, sex, degree of paralysis or recovery rate. No changes were detected in the levels of immunoglobulins (IgG, IgM), complement (C3, C4) and antiviral antibodies to herpes simplex and zoster, EBV, cytomegalic virus, adenovirus, influenza and mumps. The clinical and immunological data of BP show a similar pattern to those of GuillainBarre syndrome suggesting that BP may be an autoimmune demyelinating cranial polyneuritis which may be caused by a preceding viral infection 78 Considerando la fibrosi come epifenomeno presente nella gran parte della sperimentazione di GRAPHITES è facile intuire come si possa accostare ad essa una malattia che presenta le stesse caratteristiche patogenetiche e cliniche: la SCLERODERMIA ASPETTI GENERALI La sclerosi sistemica o sclerodermia è una complessa malattia cronica sistemica del tessuto connettivo non molto frequente, caratterizzata da diffuse alterazioni vascolari e da fibrosi ed indurimento della cute e di alcuni organi. Gli organi coinvolti sono soprattutto i polmoni, l’apparato gastrointestinale, i reni e il cuore. La sclerosi sistemica è una malattia di tipo autoimmune, è dovuta cioè alla presenza di una reazione immunitaria diretta contro gli stessi tessuti dell’organismo. Esistono due forme di malattia sistemica, una forma limitata in cui l’indurimento della pelle è limitato alla cute del volto, delle mani e delle braccia distalmente al gomito e dei piedi e delle gambe distalmente al ginocchio e una forma diffusa in cui l’indurimento cutaneo colpisce anche la cute al di sopra del gomito e del ginocchio e la cute del torace e dell’addome. In entrambi i casi possono essere colpiti gli organi interni. Le due forme di malattia si caratterizzano oltre che per l’interessamento cutaneo anche per la storia naturale, la prognosi e l’associazione autoanticorpale (vedi tabella 1): 1. solitamente gli anticorpi anti-centromero si associano ad un impegno cutaneo limitato 2. mentre gli anticorpi anti-topoisomerasi I ad un impegno cutaneo diffuso. 79 80 Tabella 1 Sclerodermia diffusa Sclerodermia limitata Fenomeno di Raynaud 90% 99% Dita a salsicciotto 95% 0% Scrosci tendinei 70% 5% Artralgie 98% 90% Astenia muscolare 80% 60% Calcinosi sottocutanea 20% 40% Teleangectasie 60% 90% Dismotilità esofagea 80% 90% Coinvolgimento intestinale 40% 60% 70%/5% 35%/25% Miocardiopatia 15% 10% Crisi renale 20% 1% Sindrome sicca 15% 35% Anticorpi antinucleo 90% 90% 5% 50-90% 20-30% 10-15% Interstiziopatia polmonare/ipertensione polmonare Anticorpi anticentromero Anticorpi anti Scl-70 81 Epidemiologia La malattia è presente in ogni area geografica e va considerata una malattia rara (l’incidenza della malattia è di 0.6-2.3 casi/milione di abitanti e la prevalenza di 4 casi/milione di abitanti). Si manifesta soprattutto tra i 30-50 anni, anche se tutte le eta’ possono essere colpite. Sono colpite preferenzialmente le donne con un rapporto Femmine/ Maschi di 3:1. Le cause Le cause della malattia sono ancora oggi sconosciute. In alcuni casi si può individuare un legame tra l’insorgenza della malattia e l’assunzione di alcuni farmaci o l’esposizione ad alcuni tossici ambientali (cloruro di vinile, tricloretilene, silicone). La malattia non e’ una malattia ereditaria anche se vi e’ un’associazione con alcuni geni (HLA A1, B8, DR1, DR3, DR5, DR11). La malattia e’ caratterizzata da alterazioni vascolari, alterazioni immunitarie con presenza di autoanticorpi e da deposizione di tessuto connettivo ad opera di particolari cellule, i fibroblasti, che portano alla fibrosi della cute e degli organi interni. I piccoli vasi perdono la loro normale struttura e funzione, possono andare incontro a dilatazione (visibile a livello della cute come teleangectasie e a livello periungueale come megacapillari), o a distruzione con conseguente ischemia della zona irrorata e formazione di ulcere. L'analisi dei vari aplotipi HLA nella sclerodermia ha evidenziato una significativa correlazione solo tra Sclerosi sistemica e l’HLA-DR5 e un'aumentata frequenza di HLA-DR1 in pazienti con sindrome CREST82 Alcuni studi hanno dimostrato una associazione tra SS e l'HLA-A1, -B8, DR3, o DR3/DR52. Una relazione più costante e stata osservata tra alcuni aplotipi HLA e la positività di alcuni autoanticorpi nei pazienti con sclerodermia. Gli anticorpi anti-centromero sono associati con l'allele HLADQB1*05 e meno frequentemente con DQB1*0301 e DQB1*0401 o *0402. La presenza di anticorpi anti-topoisomerasi I è invece associata con HLA-DQB1*0301 e meno frequentemente con DQB1*0302 e DQB1*06 in pazienti caucasici ed afro-americani, mentre in pazienti giapponesi si associa con HLA-DQB1*0601 e *0301 La sclerodermia risulta essere più comune tra i lavoratori delle miniere di carbone; questo potrebbe indicare che l'esposizione alle polveri di silicio possono costituire un fattore predisponente (questo fenomeno l’avvicinerebbe molto alla patogenesi della Graphites). I lavoratori esposti a cloruro di vinile possono sviluppare fenomeno di Raynaud, osteolisi acrale, fibrosi polmonare e anomalie capillaroscopiche analoghe a quelle della SS. La bleomicina, un farmaco antineoplastico, provoca noduli cutanei, fenomeno di Raynaud, ipertensione polmonare, sindrome sicca. E' possibile ipotizzare che diversi stimoli ambientali agiscano fra di loro, in un soggetto geneticamente predisposto, determinando l'attivazione del sistema immunitario e conseguente rilascio di citochine (IL1, TNF-α, TGF-ß, IL2 etc.) e di mediatori a sua volta responsabili del danno endoteliale, della proliferazione dei fibroblasti e della sintesi di collagene ed alterazioni dell'immunità umorale. 83 Il fenomeno di Raynaud è il principale e più comune sintomo di esordio della malattia, suggerendo che le alterazioni del microcircolo sono una tappa patogenetica precoce. Le cellule endoteliali sintetizzano sostanze che inibiscono l'adesione e l'aggregazione piastrinica mediante la produzione di prostacicline che svolgono anche un'azione vasodilatatrice. Le piastrine favoriscono, invece, l'aggregazione e l'adesione piastrinica con produzione di sostanze vasocostrittrici come il trombossano. Se le cellule endoteliali vengono distrutte verranno meno gli stimoli vasodilatatori a favore di quelli vasocostrittori. Le piastrine una volta attivate rilasciano anche il fattore di crescita attivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor, PDGF), che ha proprieta chemiotattiche e mitogeniche per le cellule muscolari lisce e per i fibroblasti, cosi come TGF-ß (transforming growth factor) che stimola la sintesi di collagene da parte dei fibroblasti. Queste e altre citochine inducono la fibrosi dell'intima, la progressiva fibrosi dell'avventizia e del tessuto perivascolare con completa ostruzione del vaso. Con il progredire del danno vascolare , la diminuzione del letto microvascolare della cute e degli altri organi colpiti causa uno stato di ischemia cronica. Diversi studi dimostrano che l'immunita cellulo-mediata svolge un ruolo importante nello sviluppo della fibrosi nella SS. Negli stadi precoci della SS un infiltrato di cellule mononucleate costituito prevalentemente da cellule T helper attivate circonda i piccoli vasi sanguigni del derma. I linfociti T attivati sono responsabili della produzione di citochine (IL2, IL4) che stimolano la produzione di fibroblasti e di collagene. I macrofagi sono anch'essi presenti in quantita elevata negli infiltrati delle lesioni sclerodermiche. I macrofagi attivati secernano diverse citochine (IL1, IL6, TNF-α, TGFß, PDGF) tutte responsabili sia direttamente sia indirettamente della proliferazione dei fibroblasti e del collagene. 84 Manifestazioni cliniche Fenomeno di Raynaud Il 95% dei pazienti presenta fenomeno di Raynaud, che consiste in una vascostrizione episodica delle piccole arterie e arteriole delle dita delle mani o dei piedi e, talvolta, della punta del naso e dei padiglioni auricolari scatenato dalle basse temperature e dalle forti emozioni. I pazienti riferiscono pallore e/o cianosi locale seguita da arrossamento nella fase di rivascolarizzazione. Il pallore e la cianosi si associano a infreddamento e intorpidimento delle dita delle mani e dei piedi, mentre l'arrossamento e accompagnato da dolore e parestesie (fase ischemica del fenomeno di Raynaud) Nelle fasi iniziali della malattia può essere presente, soprattutto al mattino, gonfiore alle mani e ai piedi, con edema non improntabile associato, in alcuni casi, ad eritema e prurito. Quindi può comparire una sclerosi cutanea, cioè un indurimento e un ispessimento della cute che possono determinare tensione tale da rendere difficoltosa per esempio la chiusura della mano a pugno e l’apertura della bocca. La cute appare lucida, tesa, anelastica e aderente alle strutture profonde; possono verificarsi dei cambiamenti di colore (discromie) e comparsa di macchie cutanee legate alla presenza delle teleangectasie. Quando le lesioni sclerodermiche interessano il volto possono provocare la perdita delle pieghe cutanee con amimia, difficoltà nell’apertura della rima orale (microstomia) con labbra sottili (microcheilia). 85 Fenomeno di Raynaud 86 87 Amimia del viso Microstomia e microcheilia 88 89 La cute successivamente diventa atrofica e si assottiglia, con retrazione secondaria al legame tra il tessuto fibrotico e le strutture sottostanti. Il processo fibroso può colpire anche le ghiandole sudoripare, con riduzione della loro funzione secretoria, e i bulbi piliferi, con caduta dei peli e dei capelli. Infine le alterazioni cutanee e vascolari possono determinare ulcerazioni a livello delle estremità, spesso dolorose e che possono andare incontro a superinfezione e occasionalmente a necrosi ischemica, che necessita di amputazione chirurgica. Un’altra lesione cutanea molto comune e’ la calcinosi: piccoli noduli sottocutanei dovuti alla presenza di concrezioni dure, che possono rompersi attraverso la pelle e lasciar fuoriuscire una sostanza simile al gesso. Il grado di interessamento cutaneo viene valutato attraverso un metodo semiquantitativo (il Rodnan’s skin thickness score modificato) che valuta tramite il pinzamento della cute (con un punteggio da 0 a 3) l’indurimento cutaneo in 17 sedi distinte. Valutazioni seriate con questo score possono aiutare a definire lo stadio della malattia e il suo andamento nel tempo. 90 La patologia cutanea della sclerodermia in Graphites: indicazioni cliniche: caduta dei capelli, anche ai lati della testa; prurito sulla testa; tinea del capo; caduta dei peli della barba; ulcerazioni agli angoli della bocca (Käken); tumefazione dei piedi; unghie delle dita dei piedi, spesse, deformate; mancanza di traspirazione corporea di lunga data 117. Prurito sul cuoio capelluto 118. Intensa desquamazione della testa, che procura un prurito molto fastidioso e si trasforma in croste, che si staccano lavando la parte e poi trasudano liquido. 119. Eruzione cutanea sulla regione parietale, che è dolorante alla palpazione e trasuda umidità. 120. Eruzione cutanea che trasuda umidità sulla testa, e non prude, ma solo alla palpazione è dolorante, come se vi fosse una suppurazione sottocutanea. 121. Crosta, su una parte della regione parietale, con intenso dolore da ferita alla palpazione. 122. Dolorabilità e trasudare umidità sotto le parti dove si trovano delle croste, sulla testa (Htb.). 125. Caduta dei capelli dalla testa (dopo 36 ore e dopo 16 giorni). 157. Sensazione di secchezza nelle palpebre e pressione. 253. Le labbra sono secche. 895. Tumefazione della gamba, anche giacendo nel letto. 91 Le sclerodermie, spesso, sono dermatosi croniche 92 896. Tumefazione dura della gamba, accompagnata da dolore pungente (dopo 13 giorni). 897. Intensa pesantezza delle gambe (il 4° giorno). 932. Tumefazione del piede danneggiato. 947. Tumefazione delle dita dei piedi e dei cuscinetti muscolari del piede. 948. Prurito in tutte le dita dei piedi. 949. Un prurito pungente nell’alluce destro (Ng.). 953. Ulcerazione al 4° dito del piede. (a proposito di ulcere) 954. I margini di entrambi gli alluci si ulcerano (a proposito di ulcere delle estremità) 986. Prurito, di giorno, sulla schiena e sulle braccia. 987. Il prurito diviene generale e molto intenso, anche nel viso e agli organi genitali. 988. Un prurito rodente istantaneo, ora qua, ora là, che stimola a grattare. 989. Prurito su tutto il corpo, e dopo aver grattato, compaiono piccoli brufoli, che contengono acqua (dopo 17 giorni) (Ng.). 998. La pelle non riesce a guarire, ogni piccola ferita va in suppurazione. 93 Sempre riferito alle ulcerazioni delle estermità….. 1000. L’ulcerazione diviene altamente sensibile. 1001. L’arto, sul quale l’ulcerazione è guarita del tutto, inizia a volte a far male in maniera lancinante e lacerante, soprattutto all’aria aperta. 1002. L’arto, sul quale si trova un’ulcerazione, inizia a far male intensamente alla palpazione o a ogni piccolo movimento, anche non in prossimità dell’ulcerazione, come se l’osso fosse frantumato. 1003. Pressione pruriginosa all’interno dell’ulcerazione (dopo 5 giorni). 1004. Pressione e fitte nell’ulcerazione (dopo 3 giorni). 1005. Lacerare nell’ulcerazione (dopo 5 giorni). 1006. Dolore bruciante nella cicatrice di un’ulcerazione pregressa. 1007. L’ulcerazione esala cattivo odore (dopo 20 giorni). 1008. La crosta dell’ulcerazione esala un odore simile a salamoia di aringhe. 1009. Escrescenze carnose nelle ulcerazioni. 94 95 Calcinosi Condizione morbosa caratterizzata dalla deposizione di sali di calcio nella cute, nei tessuti sottocutanei e, più raramente, nei tendini, nei tessuti periarticolari, nei muscoli. Colpisce più spesso soggetti giovani, di sesso femminile può essere localizzata (c. circoscritta), limitata in tal caso alla cute e ai tessuti sottocutanei degli arti superiori, in particolare delle mani, oppure può essere diffusa, disseminata in gran parte o in tutto l’organismo (c. universale). Sono note anche forme di passaggio tra le due condizioni. Il calcio può depositarsi sia in tessuti normali sia in tessuti già alterati da altre malattie (soprattutto la sclerodermia e la dermatomiosite); quando sono colpiti prevalentemente i tessuti periarticolari si parla anche di gotta calcarea. La forma circoscritta di solito non ha molta importanza e, a volte, i depositi di calcio si aprono all’esterno e lasciano fuoruscire materiale poltaceo simile al gesso. Nella forma diffusa è compromessa l’attività muscolare con rigidità, atrofie e contratture, e progressivo scadimento delle condizioni generali 96 Calcinosi: Sclerodermia Immagine del piede di una bambina affetta da calcinosi, un anomalo deposito di calcio a livello del tessuto sottocutaneo. La calcinosi può riguardare uno o più più organi, ed è in genere la conseguenza di un'eccessiva concentrazione di calcio nel sangue. 97 Calcinosi olecranica 98 Calcinosi nella dermatomiosite 99 La Calcinosi in Graphites: Indicazioni cliniche: caduta dei capelli, anche ai lati della testa; prurito sulla testa; noduli dolorosi alla mandibola; mandibola 125. Caduta dei capelli dalla testa (dopo 36 ore e dopo 16 giorni). 193. Nodulo duro, doloroso alla pressione, nella parte posteriore dell’orecchio destro, per più giorni (Htb.). 484. Un nodulo (ghiandolare) infiammato nel fianco destro. 582. Il testicolo destro sembra tumefatto. (a proposito di calcinosi del testicolo) 585. Tumefazione nel sacco scrotale (nella pelle che divide i testicoli? Accumulo di acqua nella pelle che divide i due testicoli?). 763. Molti bubboni al collo, che lo deturpano come un grosso gozzo, scompaiono però del tutto dopo pochi giorni. 783. I tubercoli dei gomiti sono doloranti alla palpazione. 826. Brufoli da eruzione cutanea sul gluteo, che fanno male alla palpazione. 945. Lacerare simile a gotta nelle dita dei piedi. 947. Tumefazione delle dita dei piedi e dei cuscinetti muscolari del piede. 951. Una vescicola bianca a un dito del piede. 952. Una grossa vescica purulenta, con dolore 100 Teleangectasie delle estremità con cianosi (sclerodermia) Vasculite delle estremità superiori 101 Fenomeni di porpora cutanea 102 Esiste un progetto di ricerca che si propone di determinare i meccanismi molecolari che mediano l’ effetto dell’ antigene HLA-B35 sulle cellule endoteliali, antigene risultato associato alla Ipertensione Polmonare (PHT) in pazienti Sclerodermici (SSc) italiani. Nelle cellule endoteliali si è recentemente dimostrato che, l’ espressione dell’ antigene HLA-B35, risulta in un significativo aumento dell’ endotelina 1 (ET1) e significativa diminuzione di eNOS (ossido-nitrico sintetasi endoteliale) sia a livello dell’ RNA che proteico. Inoltre, l’HLA-B35 aumenta l’ espressione delle Heat Shock Proteins, HSP70 e HSP40, suggerendo che l’antigene HLA-B35 induca ER stress (stress del Reticolo Endoplasmatico) e della conseguente UPR (Unfolded Protein Response: risposta alla non corretta conformazione delle proteine) nelle cellule endoteliali. Ulteriore conferma e’ il fatto che HLA-B35 induce persistente aumento di Bip, una proteina residente nel reticolo endoplasmatico e considerato il “master” regolatore dell’UPR. Proteine non correttamente o non completamente assemblate si legano a Bip sequestrandolo dal legame con i tre principali induttori dell’ UPR: IRE1, PERK e ATF6. Altri geni dell’UPR (CHOP, ERO1 e PDI) non subiscono variazioni. L’osservazione che l’ antigene HLA-B35 possa contribuire alla disfunzione delle cellule endoteliali via ER stress mediando induzione di ET-1 (endotelina-1), suggerisce la possibilità che un meccanismo simile possa avvenire nei pazienti con PHT. 103 Alterazioni dell’apparato osteoarticolare I pazienti possono lamentare artralgie, mialgie, debolezza muscolare o presentare una vera e propria artrite delle piccole articolazioni delle mani e dei polsi, tendinite e borsiti. L’infiammazione a livello articolare, l’interessamento tendineo e le modificazioni cutanee possono determinare contratture delle mani ad artiglio (deformità in flessione delle dita). La scarsa vascolarizzazione distale può determinare acro-osteolisi (riassorbimento delle falangi distali delle dita delle mani). In corso di sclerodermia può manifestarsi anche una fibromialgia secondaria. Mani ad artiglio 104 Le manifestazioni cliniche sono polimorfe potendosi trattare di artralgie fino ad arrivare a una poliartrite erosiva non differenziabile dall'artrite reumatoide o a gravi artropatie. Le articolazioni più coinvolte sono quelle delle mani, ginocchia e piedi. Nell'80% dei casi l'alterazione di gran lunga più frequente è il riassorbimento delle parti molli distali fino ad una distruzione completa delle falangi. Alterazioni erosive delle articolazioni interfalangee distali e della prima articolazione carpo-metacarpale sono considerate un carattere evocativo dell'artropatia sclerodermica. Nei pazienti con SS si può presentare anche la miosite caratterizzata da debolezza muscolare ed incremento degli enzimi muscolari (CPK, LDH, AST, ALT) e buona risposta al trattamento muscolare 105 Riassumendo, le deformità a cui si va incontro più frequentemente sono le seguenti: viene persa la flessione a livello delle articolazioni metacarpo-falangee, le articolazioni interfalangee prossimali persistono in una flessione costante secondaria all’atteggiamento estensorio delle MCF, mentre le interfalangee distali spesso sono fisse in flessione a metà arco di movimento; il pollice perde la propria mobilità in abduzione, flessione ed opposizione; il polso rimane costantemente in posizione acamatica* (neutra, non patologica) fortunatamente quindi senza indurre ripercussioni negative sulla funzione di prensione della mano distrofie ungueali sfregamenti tendinei e rigidità articolare * la posizione a metà del range di movimento (neutra). 106 107 Slerodermia osteoarticolare in Graphites Indicazioni cliniche: rigidità nella mano; calli, simili a duroni, nella mano; dita gottose e nodose; 776. Sussulti nei muscoli del braccio. 783. Gli olecrani dei gomiti sono doloranti alla palpazione. 784. Dolore nella piega del gomito, tanto che non può stendere il braccio (Rl.). 785. Dolore nella piega del gomito, come se fosse troppo corto, estendendo il braccio. 786. Sussulto muscolare nell’articolazione del gomito. 805. Assottigliamento delle mani. 810. Le dita si accavallano uno sull’altro spasmodicamente, senza dolore, e si separano allo stesso modo quando lei vi batte sopra. 811. Sensazione, come se il pollice le si volesse contrarre verso l’interno, mentre tiene un oggetto con la mano (Ng.). 812. Contrazione spasmodica verso l’interno dell’indice sinistro (Ng.). 813. Le dita si curvano in maniera rigida. 814. Dopo aver afferrato qualcosa, le dita rimangono ancora piegate e rigide per un certo tempo. 815. Una fitta nell’eminenza tenare (Ng.). 816. Una fitta intensa nella punta del pollice destro, al di sotto dell’unghia (Ng.). 817. Fitta e dolore da ulcerazione nelle punte delle dita della mano destra (Ng.). 818. Lacerare gottoso, premente, all’articolazione posteriore del pollice destro, più a riposo che in movimento. movimento 823. Le unghie delle dita si ispessiscono. (a proposito distrofia ungueale) 108 940. Le dita dei piedi si ritirano verso la parte interna (dopo 3 giorni). 790. Nell’avambraccio, una tensione spasmodica tirante in un muscolo. 793. Dolore bruciante, come di fuoco, nell’avambraccio destro, sul quale era sdraiato, con sensazione di intorpidimento al gomito (Ng.). 794. Bruciore improvviso in un piccolo punto dell’avambraccio (Ng.). 795. Nelle mani, lacerare, come un reumatismo (dopo 24 ore). 796. Lacerare nella mano, nell’osso posteriore all’articolazione distale del pollice (Ng.). 797. Intenso lacerare nella mano destra (Ng.). 798. Fitta intensa, non acuminata, che attraversa le articolazioni della mano destra (Ng.). 799. Dolore, come dovuto a un colpo, sul dorso della mano sinistra, più intenso premendovi sopra (Ng.). 800. Dolore da slogatura nell’articolazione della mano destra. 801. Dolore pungente e bruciante nel palmo della mano sinistra, che ben presto si spostò nel pollice, la sera nel letto (Htb.). 838. Grande irrequietezza in una gamba, di sera, non riusciva a tenerla ferma neanche 1 minuto. 839. Pesantezza delle gambe. 840. Intensa pesantezza nella gamba destra, tanto che lei non riesce quasi a sollevarla (Ng.). 841. Grande pesantezza e spossatezza delle gambe (Ng.). 850. In parte fitte, in parte bruciore nella coscia, di notte, nel letto, che disturbano il sonno. 853. Intensa stanchezza nelle cosce: lui non riusciva quasi a camminare (dopo 5 giorni). 854. Sensazione di insensibilità e calura nelle cosce, soprattutto dopo essere stati in posizione seduta. 109 860. Nelle fosse poplitee tensione, tanto che lui non poteva estendere del tutto la gamba, per tutto il giorno (dopo 13 giorni) (Ng.). 861. Dolore nella fossa poplitea, come se fosse troppo breve, con tensione nel tendine di Achille, tanto che lei non poteva poggiare il piede. 862. Sensazione di rigidità nelle fosse poplitee, in posizione seduta, come se venisse tenuta ferma in quel punto con le mani (Ng.). 863. Rigidità dolorosa del ginocchio, quando viene piegato. 864. Dolore lancinante nelle ginocchia. 865. Tirare e sussultare nel ginocchio sinistro. 866. Fitte nel ginocchio sinistro. 867. Fitte nella rotula. 868. Dolore da slogatura nell’articolazione del ginocchio sinistro, camminando (Ng.). 869. Dolore frantumante delle ginocchia, di notte. 870. Dolore frantumante nelle ginocchia, la mattina, nel letto, che scompare dopo essersi alzati (Ng.). 871. Dolore dovuto a stanchezza, soprattutto delle articolazioni delle ginocchia, piegandosi e sedendosi, tanto che lei non riusciva a rialzarsi dalla posizione seduta. 872. Spossatezza e pesantezza nel ginocchio sinistro. 873. Insensibilità nel ginocchio, per cui lui si risveglia di notte. 874. Le gambe sono tese camminando, e fanno male come se fossero frantumate. 876. Crampi nei polpacci 877. Crampi nei polpacci, la mattina, nel letto. 110 878. Crampi nei polpacci, quando si trasporta qualcosa, con tremore delle gambe. 879. Tirare spasmodico nei polpacci, rialzandosi. 880. Tirare spasmodico nei polpacci, di notte, estendendoli. 881. Tirare spasmodico nella gamba, a partire dalle dita dei piedi, che vengono tirate verso l’interno, fino alle ginocchia. 882. Sussulti nel polpaccio. 883. Sussulti dei muscoli nel polpaccio sinistro. 885. Dolore lancinante al tendine di Achille (l’8° giorno). 893. Intenso dolore bruciante e pungente alla gamba, in un piccolo punto al di sopra del malleolo, tanto che lei non poteva poggiare il piede; doveva tenere la gamba poggiata in una posizione rialzata, perché abbassandola il sangue affluiva all’interno e provocava un dolore bruciante e pungente. 903. I malleoli sono doloranti alla palpazione. 904. Dolore attorno ai malleoli (dopo 5 giorni). 905. Dolore premente nel malleolo destro. 906. Pressione nelle piante dei piedi, al di sotto dei cuscinetti muscolari delle dita dei piedi, tanto che era costretto a zoppicare. 907. Pressione e fitte nel tallone (dopo 6 giorni). 911. Lacerare nel tallone. 912. Lacerare in entrambi i margini del piede (Ng.). 913. Lacerare nell’eminenza del piede, camminando (Ng.). 111 916. Lacerare simile a gotta nei piedi e nelle dita dei piedi. 917. Dolore rodente nei malleoli e nei talloni. 918. Fitte nei talloni, molto intense, che lo fanno trasalire, anche in posizione seduta. 919. Dolore incredibile, come se fossero frantumati, nei malleoli del piede destro, e a ogni passo avverte una fitta all’interno, fin nell’alluce, tanto che doveva fermarsi, per non cadere, soprattutto di mattina, la prima ora dopo essersi alzato. 920. Dolore come da suppurazione interna, nel tallone. 923. Bruciore dei piedi, per più giorni. 924. Bruciore nella pianta del piede sinistro. 925. Bruciore delle piante dei piedi, più intenso camminando (Ng.). 926. Bruciore nei talloni, con formicolio, soprattutto di mattina, nel letto (Ng.). 942. Intenso dolore premente nell’alluce del piede destro. 943. Lacerare nel mignolo del piede, come se volesse tirarlo verso l’esterno, di frequente (Ng.). 944. Lacerare nell’alluce sinistro, tanto che lui non riesce quasi a sopportarlo (il 1° giorno) (Ng.). 945. Lacerare simile a gotta nelle dita dei piedi. 946. Una fitta violenta nell’alluce sinistro, in posizione seduta (Ng.). 947. Tumefazione delle dita dei piedi e dei cuscinetti muscolari del piede. 959. Sensazioni simili a rigidità di tempo in tempo, in diverse parti, alle braccia, al collo, alle dita, ai piedi, in seguito queste parti sono tumefatte per un paio di giorni, si arrossano, si induriscono e sono doloranti a una palpazione esterna. 960. Rigidità dell’articolazione del braccio e del ginocchio. 961. Rigidità degli arti. 112 962. Tensione tirante e dolorosa su tutto il corpo, a riposo e in movimento, soprattutto alle braccia e al tronco. 963. Tirare in tutto il corpo, come durante una febbre alternante, di mattina, dopo essersi alzati. 964. Un dolore più premente che lancinante, sul periostio di tutte le ossa, solo per qualche istante, ora qua, ora là, a riposo, soprattutto quando ci si addormenta. 965. Violento sussultare in tutti gli arti, ora in questo, ora in quello, anche nell’ascella e nel sacco scrotale (dopo 10 giorni). 966. Sussulti qua e là nelle braccia, la sera, nel letto (Ng.). 967. Fitte, simili a lampi, si muovono dall’alto verso il basso, attraversando tutto il corpo. 968. Fitte, come di spilli, ora qua, ora là, su tutto il corpo (Ng.). 969. Dolore frantumante della gamba e della scapola sulla quale giace. 970. Dolore frantumante di tutti gli arti. 971. Dolore frantumante di tutto il lato del corpo, sul quale giace durante il sonno pomeridiano, e il braccio è intorpidito. 972. Dolore da stanchezza delle articolazioni, piegandosi e sedendosi, tanto che non riesce a rialzarsi dalla posizione seduta. 975. I malesseri presenti scompaiono passeggiando all’aria aperta. 976. All’inizio della passeggiata, si rinnovano i dolori. 113 979. Fortemente spossato camminando all’aria aperta. 980. Mentre cammina e dopo aver camminato all’aria aperta, stanchezza fin quasi ad accasciarsi, con senso di strozzamento e nausea. 981. Camminando all’aria aperta, spossatezza simile a perdita dei sensi, che sembra provenire dal basso ventre. 1022. Pesantezza in tutti gli arti, con umore fosco. 1023. Intensa indolenza in tutto il corpo, che scomparve con una passeggiata più lunga. 1024. Abbattuto e come malato; lui è costretto a lamentarsi, senza sapere per quale dolore. 1025. Spossato, ma si sente leggero nella testa. 1026. Spossatezza in tutti gli arti (dopo 3, 4 giorni). 1027. Rilassamento spossato in tutto il corpo, come causato da un raffreddore. 1028. Intensa spossatezza in tutti gli arti (dopo 24 ore). 1029. Intensa spossatezza, soprattutto nelle gambe, che lui quasi non riesce a trascinare, con stanchezza perdurante. 1030. Improvviso calo delle forze. 1031. Dimagrimento. 1032. Attacchi di perdita dei sensi (dopo 8 giorni). 1033. Sensazione paralizzante in tutte le articolazioni. 1034. Stirare tutti gli arti, con spossatezza. 114 1038. Intensa spossatezza e sonnolenza, la mattina e verso sera, con molti sbadigli. 1039. Incredibilmente stanco e sonnolente (dopo alcune ore). 1040. Sonnolenza diurna e intensa stanchezza (dopo 11 giorni). 115 La Morfea (o sclerodermia localizzata) La sclerodermia localizzata è una patologia che coinvolge la pelle causandone un indurimento con perdita di elasticità (sclerodermia significa, letteralmente, “pelle dura”). La causa di tale cambiamento della consistenza della pelle è una eccessiva deposizione di una proteina, detta collagene, nel derma (la “base” su cui poggia l’epidermide, ossia lo strato più superficiale della pelle) con riduzione del tessuto elastico e adiposo e progressiva scomparsa dei peli/capelli, delle ghiandole sudoripare e delle ghiandole sebacee (fenomeno di atrofia). Il termine “sclerodermia localizzata” indica che tale malattia riguarda esclusivamente la pelle, in contrapposizione alla “sclerodermia sistemica”, che può coinvolgere, oltre alla pelle, anche organi interni come l’esofago, l’intestino, i polmoni, i reni e il cuore e, più raramente, le articolazioni, gli occhi, i muscoli e il fegato. Sclerodermia localizzata e sclerodermia sistemica sono due patologie differenti e non vi sono prove scientifiche che dimostrino la possibilità di una evoluzione da sclerodermia localizzata a sclerodermia sistemica. 116 Quale è la causa della sclerodermia localizzata? Ad oggi la causa della sclerodermia localizzata è sconosciuta. Alcuni casi sembrano associati ad un malattia infettiva, la borreliosi, trasmessa soprattutto dal morso delle zecche, altri casi sembrano successivi a traumi locali. Tali casi, tuttavia, sono una minoranza e non vi è pieno consenso nella loro interpretazione. La sclerodermia localizzata viene attualmente interpretata come una patologia di probabile origine autoimmune che si manifesta in soggetti predisposti in seguito a fattori scatenanti per la maggior parte ignoti. Chi viene colpito dalla sclerodermia localizzata? La sclerodermia localizzata è 3 volte più frequente nelle femmine rispetto ai maschi e il picco di incidenza si verifica tra i 20 e i 40 anni. La sclerodermia localizzata, tuttavia, nel 15% circa dei casi si presenta in bambini sotto i 10 anni di età. 117 118 Esempi di morfea generalizzata 119 120 Morfea localizzata e diffusa 121 Esistono diversi tipi di sclerodermia localizzata? Sì, vi sono molte forme cliniche di sclerodermia localizzata, le principali sono riportate di seguito. 1.Morfea in chiazze: E’ la forma più frequente di sclerodermia localizzata e si manifesta con la comparsa sulla pelle di una o più chiazze rotonde od ovali di colore rosso-violaceo, a volte accompagnate da modesto prurito. Al centro di tali chiazze, in settimane o mesi, la pelle si ispessisce e si indurisce, con perdita di peli/capelli e altri annessi cutanei, e diventa più scura (iperpigmentazione) o più chiara (ipopigmentazione) della pelle normale, mentre il colore rosso-violaceo persiste alla periferia. Nel tempo (mesi-anni) tali lesioni tendono spontaneamente a divenire non più attive e perdono l’alone rosso-lilla alla periferia, mentre permangono l’indurimento, l’iper-/ipo- pigmentazione e l’assenza di peli/capelli e altri annessi cutanei (ghiandole sebacee e sudoripare). 2.Morfea generalizzata: In questa forma di sclerodermia localizzata le lesioni sopra descritte compaiono su tutto il corpo e tendono a confluire unendosi in lesioni più ampie che interessano estese porzioni di pelle. 3.Sclerodermia anulare: In questa forma di sclerodermia localizzata, molto rara, le lesioni interessano come un anello un dito delle mani o dei piedi oppure la punta del pene. 4.Sclerodermia lineare: In questa forma, che interessa soprattutto i bambini, le lesioni hanno l’aspetto di bande lineari e possono essere localizzate agli arti inferiori (la sede più frequente), agli arti superiori, al torace, all’addome, ai glutei, al cuoio capelluto e alla fronte. Generalmente questa forma di sclerodermia localizzata tende a coinvolgere la pelle più in profondità e può interessare anche i muscoli, i tendini e perfino le ossa sottostanti. In questo caso le lesioni appaiono, oltre che indurite, anche depresse a causa dell’ atrofia delle strutture sottostanti alla pelle. Quando questo tipo di sclerodermia localizzata interessa il cuoio capelluto, la fronte e il volto si parla di sclerodermia “a colpo di sciabola”. 122 Quale è l’evoluzione (prognosi) della sclerodermia localizzata? Nella maggior parte dei casi l’evoluzione della sclerodermia localizzata è benigna e la malattia non causa morte né invalidità, ma solo un danno estetico variabile in base alla localizzazione e alla estensione. Le lesioni della sclerodermia localizzata tendono nella maggior parte dei casi a divenire non più attive dopo un periodo medio di circa 3-5 anni. La malattia può, tuttavia, rimanere attiva con comparsa nel tempo di nuove lesioni o riattivazione di lesioni che si erano “spente”. L’indurimento delle pelle e la iper/ipo-pigmentazione permangono nel tempo ma possono migliorare, mentre la perdita di peli/capelli e delle ghiandole sudoripare e sebacee che idratano la cute è definitiva; la pelle interessata dalle lesioni della sclerodermia risulta pertanto più secca della pelle normale e può, dunque, causare prurito. A causa dell’indurimento della pelle, nelle lesioni localizzate agli arti si può verificare una difficoltà nei movimenti, mentre nelle forme generalizzate l’interessamento del torace può rendere difficoltosa la respirazione stessa. Nelle rare forme anulari l’indurimento della pelle può compromettere l’apporto di sangue alle estremità interessate, portando nei casi più estremi ad una necrosi dei tessuti. 123 La Morfea in Graphites: Indicazioni cliniche: lichen nella coscia; lichen nella fossa poplitea; rigidità in diverse parti, per esempio ai glutei, ai polpacci, etc; oppressione al petto; addormentandosi, oppressione al petto da soffocare; 855. Un prurito pungente sulla coscia, come se stesse per erompere un’eruzione cutanea, sulla parte dove prima si trovava un’ulcera sanguigna. 856. Una macchia rossa alla coscia, senza alcun dolore. 857. Una macchia rossa, ruvida, come un lichen, in alto alla coscia, di fronte al sacco scrotale, che prude leggermente, abitualmente di mattina. 858. Innumerevoli brufoletti rossi, sulle cosce, dei quali solo alcuni prudono. 986. Prurito, di giorno, sulla schiena e sulle braccia. 987. Il prurito diviene generale e molto intenso, anche nel viso e agli organi genitali. 988. Un prurito rodente istantaneo, ora qua, ora là, che stimola a grattare. 989. Prurito su tutto il corpo, e dopo aver grattato, compaiono piccoli brufoli, che contengono acqua (dopo 17 giorni) (Ng.). 995. Piccole macchie rosse e pruriginose su tutto il corpo, soprattutto ai polpacci, per 7 giorni (dopo 25 giorni) (Ng.). 996. Il lichen si trasforma in una tumefazione infiammatoria, per 4 giorni. 124 L’infezione da Borrelia burgdoferi potrebbe avere un ruolo importante nell’induzione della morfea a insorgenza precoce La morfea è una sclerosi cutanea infiammatoria autoimmune di eziologia non nota. Si è discusso a lungo su un potenziale ruolo causativo di Borrelia burgdoferi, burgdoferi, ma non si è ancora giunti a una soluzione definitiva. Incuriositi dai casi di 3 giovani pazienti con forma grave di morfea associata a Borrelia e con un alto titolo di anticorpi antinucleo ( ANA ), un gruppo di Ricercatori dell’ dell’Università Università di Monaco, in Germania, ha esaminato in maniera retrospettiva la relazione tra esposizione a Borrelia e fenomeni sierologici autoimmuni, ed età età al momento dell’ dell’insorgenza della malattia in pazienti con morfea. In 90 pazienti con morfea la presenza nel siero di anticorpi Borrelia Borrelia--specifici è risultata correlata all’ all’età età di insorgenza della malattia e alla presenza e al titolo di anticorpi anticorpi antianti-nucleo. Come controlli sono stati scelti pazienti con infezione attiva da da Borrelia o con alto titolo di anticorpi antinucleo da sclerosi sistemica o da lupus eritematoso. È stata osservata un’ un’associazione fortemente significativa tra morfea, dimostrazione sierologia della presenza di infezione da Borrelia e alto titolo di anticorpi antinucleo quando quando la malattia si è sviluppata nei bambini o negli adolescenti. adolescenti. Un limite dello studio risiede nel fatto che le specie patogene di Borrelia possono variare nelle diverse aree geografiche e di conseguenza la rilevanza dell’ dell’infezione da Borrelia nell’ nell’insorgenza di morfea potrebbe mostrare variazioni regionali In conclusione, l’l’infezione da Borrelia burgdoferi potrebbe essere importante nell’ nell’induzione di un particolare tipo di sclerodermia autoimmune; questa patologia potrebbe essere essere chiamata morfea a insorgenza precoce associata a Borrelia, Borrelia, caratterizzata dalla combinazione di fattori quali l’l’insorgenza della malattia in giovane età età, l’l’infezione da Borrelia burgdoferi e la presenza di evidenti fenomeni fenomeni autoimmuni come dimostrato dall’ dall’alto titolo di anticorpi ANA. La malattia può avere un decorso particolarmente grave. ( Xagena_2009 Xagena_2009 ) Prinz JC et al, J Am Acad Dermatol 2009; 60: 248248-255 Link: DermatologiaOnline.net 125 Alterazione dell’apparato gastrointestinale La sclerodermia può colpire la cavità orale, l’esofago, lo stomaco e l’intestino provocando: Difficolta’ nella masticazione e nutrizione inadeguata per la riduzione della rima buccale, la secchezza delle mucose e la presenza di periodontopatie Disfagia, prima per i solidi poi per i liquidi e difficoltà nel far progredire i cibi nell’esofago con dolore e senso di peso al petto durante o subito dopo i pasti. Dispepsia, bruciore allo stomaco, rigurgiti, pirosi per il reflusso gastroesofageo, secondario a ridotta pressione dello sfintere esofageo inferiore. L'ipomobilità esofagea può essere studiata mediante l'uso di tecniche diagnostiche quali la manometria e la videofluorangiografia esofagea. Si possono verificare pseudoostruzioni, metaplasia di Barret, carcinoma esofageo. Altri sintomi sono: senso di pienezza post-prandiale, sazietà precoce, crampi addominali, stipsi e diarrea. Diarrea, stipsi e dolori addominali a causa di alterazioni della motilità e atrofia della muscolatura liscia. L’alterazione della motilità dell’intestino tenue può decorrere asintomatica o condurre a quadri di severa distensione, dolore addominale e vomito. Modesta distensione addominale, dolore crampiforme, calo ponderale e malnutrizione possono essere anche conseguenza di malassorbimento secondario a crescita batterica nelle anse intestinali ipocinetiche. E’ frequente il riscontro di diverticoli ad ampio colletto, peraltro asintomatici, nel colon traverso e discendente a causa dell’atrofia muscolare delle parete colica. 126 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale in Graphites: Indicazioni cliniche: nausea mattutina; nausea dopo ogni pasto; debolezza di stomaco; pressione allo stomaco; afferrare notturno nello stomaco e rigirare nel petto; pesantezza nel basso ventre; durezza nell’ipogastrio; dolorabilità nell’inguine; enfiagione del basso ventre; enfiagione che segue i pasti; accumulo di flatulenze; movimento di flatulenze, eccessiva fuoriuscita di flatulenze; costipazione di lunga data, accompagnata da stitichezza e durezza nella regione epatica; evacuazione insufficiente; evacuazione troppo molle, di lunga data 319. Pressione nella regione della fossetta giugulare, come se fosse troppo sazio, o avesse ingerito un boccone troppo grosso. 320. Sensazione nella gola, come se vi fosse un’escrescenza o come se vi si fosse fermato del muco, e, quando lui prova a ingerire qualcosa di piccolo (una briciola), questo rimane fermo in un punto. 321. Sensazione a sinistra, nella gola, come se il cibo ingerito dovesse superare un nodulo, con graffiare all’interno; non è più intensa ingerendo i cibi che deglutendo a vuoto. 322. Sensazione nella gola, deglutendo, come se all’interno vi fosse un nodulo, e soprattutto deglutendo a vuoto, un senso di strozzamento contrattile dalla gola fino alla laringe. 323. Crampo in gola, associato a nausea (dopo 3 giorni). 324. Continuo crampo nella gola, che lo costringe a strozzarsi, come se i cibi ingeriti non volessero scendere (dopo 24 ore). 127 325. Sensazione nella gola, come se fosse cucita, con continuo graffiare all’interno. 326. Graffiare nella gola (dopo 24 ore). 327. Graffiare e raschiare insopportabile nella gola. 328. Graffiare in gola, con la sensazione che la faringe sia secca, posteriormente rispetto al velo palatino, cosa che scompare solo dopo che si è sciolto del muco denso; per alcuni giorni consecutivi, la mattina, al risveglio (Rl.). 329. Graffiare in gola, (dopo i pasti), con sensazione di ferita e ruvidezza. 330. Ruvidezza in gola, che si avverte soltanto parlando (Ng.). 331. Ruvidezza e sensazione di ferita graffiante nella gola. 332. Fitta nella gola, al di fuori della deglutizione (Ng.). 333. Fitta e sensazione di strozzamento in gola, durante la deglutizione, con secchezza nella parte posteriore del collo, nel lato sinistro, al palato. 334. Fitta intensa nella gola, durante la deglutizione, con dolore da ulcerazione e senso di strozzamento (Ng.). 335. Fitte sussultanti, che si formano velocemente in un punto, in profondità nella gola, a sinistra, solo muovendo la gola, parlando, piegandosi e rialzandosi, non durante la deglutizione. 336. Dolore afferrante nella gola (dopo 5 giorni). 359. Nessun appetito, di sera. 360. I cibi lo disgustano. 361. Scarso desiderio di cibi caldi. 362. Avversione contro cibi salati. 363. I liquidi lo disgustano e gli provocano nausea. 128 364. Carne e pesce la disgustano. 365. Avverte un’avversione, solo pensando a pietanze a base di carne; queste però hanno un buon sapore quando le mangia, anche se preferisce il pane. 376. Dopo il pasto, pressione, come un crampo addominale, dalla faringe fino all’ombelico (dopo 24 ore). 377. Dopo il pasto, afferrare nello stomaco. 378. Dopo il pasto, quasi subito, bruciore nello stomaco, con pesantezza nel corpo e malumore. 379. Subito dopo il pasto, dolore addominale. 380. Dopo il pasto, pienezza, e dopo più ore, un sapore acidulo allegante, che sembra provenire dallo stomaco. 381. Un’ora dopo il pasto, pienezza nello stomaco, come se avesse mangiato troppo. 382. Quando lei mangia qualcosa, le gonfia il ventre. 383. Dopo il pasto, non riesce a sopportare vestiti che stringono attorno al basso ventre. 384. Dopo il pasto, intensa rigidità, pressione e fitte nel piede infiammato (dopo 5 giorni). 395. Pirosi. 396. Pirosi rancida. 407. Nausea con conati di vomito, per tutto il giorno (immediatamente) (Ng.). 408. Nausea con conati di vomito, attorno allo stomaco, per 2 minuti, la mattina, subito dopo essersi alzati (i primi 8 giorni). 409. Nausea con conati di vomito, la mattina, dopo essersi alzati, con stordimento, come dovuto ad oscuramento degli occhi; credeva di cadere mentre camminava; contemporaneamente, pallore del viso per 2 ore. 129 410. Nausea con conati di vomito, di pomeriggio, con fuoriuscita di acqua dalla bocca (il 2° giorno). 411. Intensa nausea con conati di vomito, con intenso appetito, a digiuno, durante, prima e dopo i pasti; in seguito, vomito di acqua (non dei cibi), con intensa secrezione di saliva (dopo alcuni giorni). 449. Intenso dolore addominale, la mattina, per alcuni secondi; poi, dapprima evacuazione diarroica, e in seguito dura (dopo 6 giorni) (Rl.). 450. Forte pressione tensiva nel basso ventre, che dagli ipocondri giunge in profondità nell’ipogastrio, a riposo e in movimento, e senza traccia di flatulenze, la cui fuoriuscita comunque non procura sollievo. 451. Pesantezza nell’ipogastrio associata a pressione (Ng.). 452. Pienezza e pressione del basso ventre. 453. Pienezza nel basso ventre e nello stomaco, associata a perdita di appetito e a costipazione, per 4 giorni (dopo 12 giorni). 454. Pienezza e durezza dell’ipogastrio, con sensazione di spostamento di flatulenze, soprattutto di sera e di notte. 455. Enfiagione del basso ventre, soprattutto dopo i pasti, con sensibilità dolorosa quando vi si preme sopra. 456. Enfiagione del basso ventre, con afflusso di sangue verso la testa, pesantezza nella testa, vertigini e stordimento (dopo 4 giorni). 457. Forte enfiagione dello stomaco, con stordimento e pesantezza in testa. 458. Lo stomaco è gonfio, come se vi fossero delle flatulenze accumulate che non riescono a fuoriuscire; lei non può vestirsi con vestiti aderenti attorno agli ipocondri. 459. Basso ventre teso (dopo 6 giorni). 460. Stomaco teso con evacuazione diarroica 130 461. Afferrare nello stomaco, a scosse, a riposo e in movimento; contemporaneamente, molta sete e mancanza di voglia di mangiare. 462. Colica spasmodica, di notte; un incredibile dolore rigido di tutti gli intestini, insopportabile allo stesso modo a riposo e in movimento, senza traccia di meteorismo; contemporaneamente, anuria. 463. Contrazione, afferrare e tagliare attorno all’ombelico; quasi subito dopo, un’evacuazione naturale (quasi subito dopo l’assunzione) (Ng.). 468. Fitta spasmodica nell’ipogastrio (il 17° giorno). 469. Dolore addominale tirante, di notte, con pressione ad evacuare, ma senza diarrea. 470. Sussultare nello stomaco (dopo 1 ora). 471. Dolori intensi nel lato sinistro della regione inguinale, un bruciore e una pressione, come se in quel punto volessero fuoriuscire gli intestini, che sembrano muoversi; più intenso estendendo il corpo, più lieve piegandosi (Ng.). 486. Coliche da meteorismo durante la passeggiata. 499. Prima della fuoriuscita di una flatulenza, ogni volta, afferrare al ventre. 500. In seguito a emissione di flatulenze, dolore al ventre. 503. Interruzione frequente dell’evacuazione (Ng.). 504. Intenso stimolo ad evacuare, e anche se le feci non erano dure, era necessario un grosso sforzo per lo svuotamento, a causa di inoperosità totale del ventre. 505. Stimolo ad evacuare, senza dover evacuare. 506. Feci dure, con intensa pressione e fitte nell’ano (Ng.). 507. Feci dure, nodose (Ng.). 508. Feci nodose (dopo 2 giorni). 131 510. Feci molto sottili, come un ascaride. 511. Riesce col tempo ad evacuare quotidianamente, quando prima vi era stata costipazione. 512. Evacuazione frequente durante il giorno, per più giorni, durante i primi giorni le feci sono molto dure e dense, i giorni seguenti sono molli. 513. Evacuazione per 3 volte durante il giorno, i primi 5 giorni; poi 2 volte per alcuni giorni, gli ultimi giorni solo 1 volta. 514. Col tempo le feci diventano più compatte, quando prima erano diarroiche. 515. Evacuazione di feci molli, per 3 volte durante la notte, con dolori addominali (Ng.). 516. Diarrea, quasi senza dolori addominali, per 20 ore, in seguito intensa spossatezza di breve durata. 517. Diarrea per 3 volte, con bruciore all’ano (il 17° giorno) (Ng.). 518. Evacuazione diarroica liquida per più volte, con fuoriuscita di muco, per 3 giorni consecutivi (Ng.). 519. Improvvisa evacuazione diarroica e mucosa, con sensazione che voglia fuoriuscire una flatulenza, in seguito a precedente mollezza e sensazione di raffreddamento nello stomaco (Rl.). 520. Con l’evacuazione fuoriesce molto muco bianco. 535. Fitte nell’intestino retto (dopo 2 ore). 536. Dolore tagliente nel retto, come se tutto fosse indurito. 132 ALTERAZIONI DELL'APPARATO CARDIO-RESPIRATORIO La lesione caratteristica del polmone è la fibrosi interstiziale diffusa, preceduta da alveolite che interessa prevalentemente le basi e che comporta una ridotta diffusione alveolo-capillare. Il circolo polmonare può andare incontro ad alterazioni che determinano ipertensione polmonare. Il paziente può accusare tosse, palpitazioni, dolore toracico, dispnea inizialmente da sforzo, successivamente anche a riposo. La maggior parte dei pazienti mostrano già precocemente una modesta riduzione delle prove di funzionalità respiratoria. L’infiammazione e la fibrosi possono provocare, a livello cardiaco, miocarditi, pericarditi e disturbi del ritmo e della conduzione. In corso di SS si possono verificare aritmie di vario genere e grado, disturbi della conduzione AV fino al blocco AV completo, alterazioni del tratto S-T, angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca. Il sintomo più comune e la dispnea da sforzo, spesso accompagnata da tosse secca. Tale sintomatologia e spesso correlata alla presenza di fibrosi polmonare e ad un deficit di tipo restrittivo evidenziabile con le prove di funzionalità respiratoria; quest'ultime, in caso di fibrosi polmonare, mostrano anche una ridotta diffusione al monossido di carbonio (DLCO) che è spesso predittiva di elevato rischio di mortalità. L'interessamento precoce dell'interstizio polmonare può essere dimostrato con la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) e dal lavaggio bronco-alveolare (BAL). Una alveolite infiammatoria in fase attiva determina un quadro a "vetro smerigliato" alla HRCT. I pazienti con dSSc (sclerodermia cutanea diffusa) e anti-Scl70 positivi hanno un rischio particolarmente alto di sviluppare fibrosi polmonare diffusa. I pazienti con lSSc (sclerodermia cutanea limitata), possono sviluppare ipertensione arteriosa polmonare in assenza di una importante fibrosi polmonare. L'ipertensione polmonare esordisce con dispnea dopo sforzo e in seguito compare insufficienza cardiaca destra; essa e dovuta ad un progressivo restringimento delle arterie ed arteriole polmonari conseguente alla fibrosi. L'ipertensione arteriosa polmonare può essere misurata indirettamente mediante tecniche ecocardiografiche. 133 Alterazioni dell’apparato cardiorespiratorio in Graphites: Indicazioni cliniche: tosse; tosse notturna; strettezza di torace; oppressione al petto; crampo al petto; addormentandosi, oppressione al petto da soffocare 676. Ruvidezza catarrale e senso di occupazione del petto e delle vie respiratorie. 677. Catarro e raffreddore, con ruvidezza solleticante, che spinge spesso a tossire, associati a spossatezza e mal di testa (scompare velocemente con aconito). 687. Tosse con raffreddore e catarro, e con calura in testa (dopo 8 giorni). 688. Tosse, che stanca il petto, con dolore in profondità nel petto. 689. Un tossicchiare secco lo risveglia di notte dal sonno, e perdura per tutto il giorno seguente (dopo 5 giorni) (Ng.). 690. Tosse, con molto espettorato, la sera, quando si corica. 691. Respirazione pesante (dopo 20 giorni). 692. Restringimento della respirazione, causato da un senso di oppressione del petto. 693. Strettezza di petto, la sera, quando si è sdraiati nel letto; respirando profondamente, viene stimolata la tosse. 694. Improvvisa strettezza di petto, con respirazione pesante e più breve (dopo 3 ore). 695. Intensa strettezza di petto, come se dovesse soffocare ad ogni momento, camminando all’aria aperta. 696. Oppressione del petto (dopo alcune ore). 134 697. Oppressione del petto, soprattutto durante l’inspirazione, la mattina, alzandosi (dopo 21 giorni). 698. Restringimento del lato sinistro del petto e del cuore, la mattina, per più ore. 699. Durante l’inspirazione, una pressione nella regione cardiaca. 700. Durante l’inspirazione, a volte si avvertono dei fischi nella trachea. 701. Dolori al petto, quando si rimane seduti (dopo 7 giorni) (Rl.). 705. Dolore nel petto, salendo verso l’alto. 706. Tutto le preme sul petto; non riesce a sopportare nulla di aderente sul petto. 707. Dolore premente, che dal lato sinistro del petto si muove nel lato destro (dopo 24 giorni) (Ng.). 712. Lacerare intenso in tutto il lato destro del petto (Ng.). 713. Fitta al centro del petto, con oppressione della respirazione, salendo le scale (Ng.). 714. Fitte dolorose nella parte anteriore della mammella sinistra, tanto che lei si spaventò per questo, di sera (Ng.). 717. Fitta intensa nel lato destro, che ogni volta le rendeva difficile la respirazione (dopo 8 giorni). 718. Fitte intense nella mammella destra, durante l’inspirazione, lei doveva premervi sopra con la mano per alleviarle (per più giorni). 720. Fitta nella regione cardiaca. 135 721. Pulsare nella regione cardiaca, di sera, dopo essersi coricato sul lato sinistro, così intenso, che anche la coperta si muoveva, con timore; scomparve rigirandosi (Ng.). 722. Intenso pulsare del sangue al cuore e al resto del corpo, a ogni piccolo movimento. 723. Intenso pulsare del cuore, che muove il braccio e la mano, e lo rende timoroso. 724. Forti pulsazioni. 725. Pulsazioni intense, per più volte, istantanee come una scossa elettrica, che dal cuore si muove verso la gola. 728. Una pressione bruciante sul lato sinistro del petto, al di sotto della cavità ascellare (Ng.). 729. Un pulsare bruciante esternamente sulla mammella sinistra, peggiorato dall’inspirazione (Ng.). 730. Sensazione di bruciore e tensione durante l’inspirazione, al centro del petto, con sensibilità della parte (Ng.). 1107. Di notte, attacco di soffocamento, per cui lei si risvegliò; lei non riusciva a prendere fiato. 136 ALTERAZIONI RENALI La malattia può colpire anche i reni, ma nella maggior parte dei casi le alterazioni sono minime. Talvolta si può verificare la crisi renale sclerodermica caratterizzata da ipertensione maligna che può associarsi ad insufficienza renale rapidamente progressiva. Circa l’80% dei casi di crisi renale si verifica entro i primi 4-5 anni di malattia, di solito in pazienti con forma diffusa di malattia. L'insufficienza renale e una delle principali cause di morte in corso di SS. Il coinvolgimento renale e più frequente nei pazienti con forma diffusa e nei primi 2-3 anni dall'esordio. La crisi renale e una temibile complicanza che si manifesta con ipertensione diastolica, riduzione della filtrazione glomerulare, aumento della creatinina plasmatica, anemia micro-angiopatica, retinopatia, proteinuria o ematuria, encefalopatia ipertensiva, insufficienza cardiaca congestizia. I criteri per fare diagnosi di crisi renale proposti da Traub e coll. sono: 1) comparsa improvvisa o peggioramento di ipertensione arteriosa (PAO 160/90); 2) retinopatia ipertensiva di grado III o IV; 3) aumento della renina plasmatica di almeno due volte la norma; 4) rapido deterioramento della funzione renale (in meno di un mese). Il rapido deterioramento della funzione renale da solo permette la diagnosi. In mancanza di questo criterio e necessaria la contemporanea presenza delle altre 3 manifestazioni. 137 Nella sperimentazione del rimedio Graphites non sono palesemente rappresentati i sintomi di insufficienza renale , anche perché questi, si presentano in una fase tardiva della malattia e sono di significato prognostico sicuramente sfavorevole. E’ possibile comunque estrapolare una certa categoria di sintomi che si possono associare al rialzo pressorio concomitante, alla retinopatia, all’ematuria e proteinuria, nonchè all’insufficienza cardiaca congestizia conseguente. Alterazioni renali in Graphites: Indicazioni cliniche: strettezza di torace; oppressione al petto; 85. Mal di testa premente nell’occipite. 86. Intensa pressione nell’occipite e nella nuca. 87. Mal di testa, come se la fronte dovesse esplodere, dopo il pasto (Ng.). 88. Come avvitato e riempito in testa. 89. Dolore, come legato, soprattutto nell’occipite, verso la nuca, che guardando in alto fa male come se fosse frantumato, di pomeriggio; più tardi il dolore scende lungo la schiena e avanza verso il petto. 90. Intenso mal di testa tensivo, al risveglio dal sonno, che prende tutta la testa, più sulla superficie del cervello e per lo più nell’occipite, senza creare impedimenti alla facoltà di pensare, associato a rigidità dolorosa della nuca; quanto più lui si sforza di addormentarsi profondamente, tanto più intenso diventa il dolore (dopo 24 ore). 138 91. Una tensione dei nervi cerebrali, che tira in maniera acuminata. 92. Mal di testa lancinante nella fronte, con dolore nella nuca, come se fosse rigida. 93. Tirare nella fronte, per mezz’ora, che si ripresenta per alcuni giorni consecutivi. 94. Tirare, dapprima nella regione occipitale, poi in quella frontale, di sera. 95. Dolore lancinante, sulla (nella) testa, che scende lungo il viso fino al collo. 96. Dolore sussultante nella parte destra della testa. 97. Mal di testa lacerante nella fronte, la mattina al risveglio, per 1 ora. 98. Lacerare nella fronte, associato a sensazione di calura interna, di pomeriggio (Ng.). 99. Intenso lacerare nella parte destra della testa, di sera (il 1° giorno) (Ng.). 100. Fitte, da entrambi i lati della regione frontale verso il centro, come se la testa dovesse rompersi, dalla mattina fino alle 3 di pomeriggio, quando il dolore scomparve durante una intensa sudorazione al calore del sole (Ng.). 101. Fitte fugaci nella tempia sinistra (dopo 11 giorni). 102. Ribollire e sensazione di calura nella testa, di frequente durante il giorno, con sudorazione (Ng.). 103. Ribollire in testa, con dolore premente nella regione parietale, di pomeriggio (Ng.). 104. Pulsare nella fronte (Ng.). 105. Pulsare nel lato destro della testa, di pomeriggio; che si ripresenta per parecchi giorni (Ng.). 106. Colpi dolorosi nel lato destro della testa (Ng.). 139 128. Dolore premente negli occhi, tutte le mattine; anche di sera. 178. Fitta nelle orecchie. 179. Fitte nell’orecchio (Ng.). 180. Fitta nell’orecchio sinistro, la sera, dopo cena. 182. Battere, come una pulsazione, nelle orecchie, soprattutto piegandosi e dopo il pasto. 183. Battere nell’orecchio, più lentamente rispetto al polso, la mattina, dopo il risveglio, per 1 ora. 184. Pulsare nell’orecchio, a ogni passo, come se all’interno si aprisse e si chiudesse una valvola (Ng.). 206. Rollare tuonante davanti alle orecchie. 207. Rimbombare nelle orecchie. 208. Tono urlante nelle orecchie, la sera nel letto, che attraversa tutti gli arti (dopo 7 giorni) (Rl.). 209. Sibilo nell’orecchio, per tutto il giorno. 210. Crocchiare nell’orecchio destro, muovendo la testa. 211. Gorgogliare nell’orecchio, piegandosi, associato a pesantezza della testa; rialzandosi e appoggiandosi indietro si avverte di nuovo il gorgoglio, come se qualcosa cadesse in avanti e poi di nuovo indietro. 140 228. Epistassi, per più giorni consecutivi. 229. Epistassi (anche dopo 15 giorni). 230. Epistassi, di mattina. 231. Epistassi, per 2 sere consecutive, con palpitazioni, calura e dolori alla schiena (dopo 3 giorni). 232. Epistassi, di sera, alle 10; il pomeriggio precedente, si avvertiva una pressione del sangue verso la testa, con calura al volto. 164. Lei vede le cose come attraverso una nebbia (Ng.). 170. Di sera lui vede, tenendo gli occhi aperti, degli zig-zag di fuoco, che circondano la parte esterna del campo visivo. 564. Urina di colore marrone scuro, e una piccola fitta nell’uretra durante la minzione. 565. Urina di colore scuro, che dopo 2 ore deposita un sedimento rossastro. 566. L’urina dopo 2 ore diviene molto torbida, e deposita un sedimento rossastro; durante la minzione avvertiva un mordere nell’uretra. 567. L’urina diviene torbida e deposita un sedimento bianco. 568. Prima della minzione, pressione tagliente che scende da entrambi i reni (i primi giorni) (Ng.). 569. Restringimento della respirazione, causato da un senso di oppressione del petto. 693. Strettezza di petto, la sera, quando si è sdraiati nel letto; respirando profondamente, viene stimolata la tosse. 694. Improvvisa strettezza di petto, con respirazione pesante e più breve (dopo 3 ore). 695. Intensa strettezza di petto, come se dovesse soffocare ad ogni momento, camminando all’aria aperta. 141 696. Oppressione del petto (dopo alcune ore). 697. Oppressione del petto, soprattutto durante l’inspirazione, la mattina, alzandosi (dopo 21 giorni). 698. Restringimento del lato sinistro del petto e del cuore, la mattina, per più ore. 699. Durante l’inspirazione, una pressione nella regione cardiaca. 705. Dolore nel petto, salendo verso l’alto. 706. Tutto le preme sul petto; non riesce a sopportare nulla di aderente sul petto. 707. Dolore premente, che dal lato sinistro del petto si muove nel lato destro (dopo 24 giorni) (Ng.). 708. Una pressione sul lato sinistro del petto, che aumenta di intensità, fino a divenire rigidità, e uno stimolo intenso quasi insopportabile, ma soltanto in posizione seduta; in posizione eretta scompare, si ripresenta però di nuovo in posizione seduta e scompare del tutto giacendo nel letto. Dolore al petto irrigidente. 712. Lacerare intenso in tutto il lato destro del petto (Ng.). 713. Fitta al centro del petto, con oppressione della respirazione, salendo le scale (Ng.). 714. Fitte dolorose nella parte anteriore della mammella sinistra, tanto che lei si spaventò per questo, di sera (Ng.). 715. Fitta intensa nella mammella sinistra, tanto che lei credeva di non riuscire a sopportarlo (dopo 11 giorni) (Ng.). 716. Fitta nello sterno, tra le 2 mammelle (dopo 4 giorni). 717. Fitta intensa nel lato destro, che ogni volta le rendeva difficile la respirazione (dopo 8 giorni). 718. Fitte intense nella mammella destra, durante l’inspirazione, lei doveva premervi sopra con la mano per alleviarle (per più giorni). 142 720. Fitta nella regione cardiaca. 721. Pulsare nella regione cardiaca, di sera, dopo essersi coricato sul lato sinistro, così intenso, che anche la coperta si muoveva, con timore; scomparve rigirandosi (Ng.). 722. Intenso pulsare del sangue al cuore e al resto del corpo, a ogni piccolo movimento. 723. Intenso pulsare del cuore, che muove il braccio e la mano, e lo rende timoroso. 724. Forti pulsazioni. 725. Pulsazioni intense, per più volte, istantanee come una scossa elettrica, che dal cuore si muove verso la gola. 726. (Continua sensazione di vuoto e freddo attorno al cuore e nel petto, con tristezza.). 727. Esternamente, sulla mammella destra, dolore pungente, in prossimità dello sterno, che è intenso soprattutto quando si è sdraiati su questo lato. 728. Una pressione bruciante sul lato sinistro del petto, al di sotto della cavità ascellare (Ng.). 778. Torpidità del braccio destro. 779. Intorpidirsi del braccio, quando vi si è sdraiati sopra. 780. Intorpidirsi del braccio e della mano in posizione seduta (il 2° giorno). 1013. Intenso pulsare del sangue in tutto il corpo, soprattutto però al cuore, aumentato da ogni movimento. 1014. Pulsare, che dura minuti, nel cuore, nel tronco, e nella testa, senza timore, la mattina, nel letto. 143 Diagnosi La diagnosi di sclerodermia non presenta particolari difficoltà in presenza di fenomeno di Raynaud, lesioni cutanee tipiche e coinvolgimento viscerale. Nel 1980 sono stati formulati dei criteri ACR (American College of Rheumatology) per porre diagnosi di SS. (Tabella 1.3) Tab. 1.3 Criteri ACR per la diagnosi di Sclerodermia Criterio principale Criteri secondari 1- Sclerodermia prossimale: Alterazioni sclerodermiche bilaterali e simmetriche in ogni localizzazione prossimale alle articolazioni MCF e MTF 1 -Sclerodattilia 2- Alterazioni delle impronte digitali: perdita del tessuto adiposo dei polpastrelli 3- Fibrosi polmonare bilaterale dimostrabile radiologicamente 144 La specificità della ricerca anticorpale su siero si avvale di indicatori affidabili sia che si tratti di malattia distrettuale sia che si tratti di malattia diffusa. Nei pazienti affetti da sclerodermia si verificano anche delle alterazioni dell'immunità umorale. In circa il 95% dei pazienti si riscontra la presenza di anticorpi anti-nucleo (ANA). Gli anticorpi anticentromero sono presenti in circa il 40% dei pazienti con malattia limitata. Gli anticorpi anti-topoisomerasi I (anti-Scl70) sono presenti più frequentemente nella forma diffusa di malattia (Tabella 2) Tabella 2 Autoanticorpi in corso di SSc Autoanticorpi ricercati Anti-nucleo Anti-centromero Anti-Topoisomerasi I Anti-RNA-polimerasi I II III U3RNP U1RNP PM-Scl % di pazienti 95 1 0-20 1 5-25 1 0-25 5 5-45 5 5-35 4 Tipo di SSC Entrambe Limitata Diffusa Diffusa Diffusa Limitata Limitata 145 Si e anche dimostrato che l'aumentata deposizione di collagene, fibronectina e glicosaminoglicani nei tessuti interessati dalla malattia (derma, rene, cuore, polmone, tratto gastroenterico) è dovuto sia ad una aumentata sintesi sia ad un diminuito catabolismo degli stessi. Il quadro clinico della sclerodermia è caratteristico e quando la malattia è conclamata la diagnosi è semplice, ma in fase iniziale alcuni aspetti clinici possono rendere più difficile la diagnosi. In questo caso è opportuno rivolgersi ad uno specialista reumatologo il quale oltre ad una accurata valutazione clinica consiglierà al paziente gli esami necessari per confermare il sospetto diagnostico. Per una diagnosi precoce possono essere importanti insieme ad un attento esame clinico, la capillaroscopia e la ricerca di autoanticorpi tipici della SSc in particolare gli ANA, con patten nucleolare e centromerico, e gli anti-ENA in particolare l’anti-Scl70. Nella fasi iniziali della malattia e durante il follow-up può essere necessario, in base ai sintomi riferiti dal paziente, effettuare degli esami per valutare un eventuale danno degli organi interni. Valutazione dell’impegno cutaneo: Rodnan skin score che valuta tramite il pinzamento della cute (con un punteggio da 0 a 3) l’indurimento cutaneo in 17 sedi distinte. Valutazioni seriate con questo score possono aiutare definire lo stadio della malattia e il suo andamento nel tempo. Biopsia cutanea che fin dalle prime fasi di malattia può evidenziare le caratteristiche alterazioni istologiche 146 Capillaroscopia La capillaroscopia è una metodica di indagine incruenta, che consente lo studio “in vivo” delle caratteristiche morfologiche e funzionali del microcircolo. L’indagine capillaroscopica può essere effettuata a livello di vari distretti (cute periungueale, congiuntiva bulbare, lingua, pomelli, mucosa labiale, mucosa gengivale). La capillaroscopia periungueale è attualmente la tecnica di più largo impiego, per lo studio “in vivo” della microcircolazione, in virtù del fatto che i capillari, a livello della plica ungueale, sono orientati parallelamente rispetto alla superficie cutanea. La capillaroscopia congiuntivale presenta maggiori difficoltà di tipo tecnico, ed esecutivo rispetto a quella periungueale. I problemi principali sono rappresentati soprattutto dai movimenti degli occhi e dalla scarsa tolleranza all’illuminazione, diretta della congiuntiva. Il vantaggio della capillaroscopia congiuntivale è quello di consentire l’esplorazione non solo dei capillari, ma anche delle arteriole, delle venule e delle anastomosi arteriolo-venulari. Lo studi “in vivo” del microcircolo a livello della congiuntiva bulbare, può fornire pertanto, utili rilievi, che integrano quelli ottenibili con la capillaroscopia periungueale. Anche la capillaroscopia della mucosa orale risulta meno agevole di quella periungueale. La capillaroscopia della mucosa labiale può risultare utile nell’iter diagnostico della sclerosi sistemica in pazienti che presentano una scarsa visibilità della rete microvascolare periungueale, legata ad una ridotta trasparenza cutanea (aumentato spessore dello strato corneo in soggetti che svolgono lavori manuali pesanti) e/o alla presenza di edema interstiziale (frequente nelle fasi di esordio della malattia) 147 Nel soggetto sano, i capillari periungueali presentano un aspetto “ad U rovesciata” 0 “ a forcina di capelli”, con asse maggiore parallelo alla superficie cutanea (Fig.1). Questa particolare caratteristica è legata al fatto che le papille dermiche assumono un orientamento parallelo alla superficie cutanea, in corrispondenza della plica ungueale. Fig.1 Fig.1 Quadro capillaroscopico in un soggetto sano. L’aspetto ad “U rovesciata”, l’orientamento perpendicolare rispetto al bordo periungueale, l’omogeneità morfologica dei capillari, costituiscono le espressioni più caratteristiche del quadro capillaroscopico “normale” Fig.2 Fig.2 Sclerodcerma pattern. Fra le anomalie capillaroscopiche rilevabili nella microangiopatia sclerodermica figurano: - Spiccata disomogeneità morfologica dei capillari - Presenza di megacapillari e di irregolari ectasie - Depositi di emosiderina legati al succedersi di microemorragie o microtrombosi capillari 148 All’interno di ciascuna papilla sono presenti 1-3 capillari. Il numero di capillari per mm oscilla mediamente tra 10-15. In caso di elevata trasparenza cutanea, in direzione prossimale rispetto all’ultima linea di capillari , si apprezza il plesso venoso subpapillare, che appare come una rete di vasi di maggior calibro, con asse maggiore perpendicolare a quello dei capillari. Il plesso venoso sub-papillare risulta visibile in circa un terzo dei soggetti sani. Il quadro capillaroscopico periungueale presenta, inoltre, una discreta variabilità intraindividuale (specie confrontando i quadri del II e del V dito). A livello dell’indice, i capillari appaiono più corti ed il plesso venoso sub-papillare si osserva solo in una esigua percentuale di soggetti. Al contrario, a livello dell’anulare e del mignolo i capillari hanno una lunghezza maggiore, ed il plesso venoso sub-papillare risulta ben visibile in una elevata quota di casi. Alterazioni morfo-funzionali del microcircolo sono rilevabili in ogni stadio della sclerosi sistemica e si osservano in oltre il 90% dei casi. A livello cutaneo le anomalie morfo-funzionali dei microvasi sono già documentabili prima della comparsa di sclerodattilia e di acrosclerosi, quando l’espressività clinica della malattia si limita al solo fenomeno di Raynaud. Le alterazioni vascolari, che riguardano l’intera “unità microcircolatoria” , oltre ad essere precoci sono anche diffuse, essendosi rilevate a livello di tutti i distretti esplorati: muscolo, occhio, cute, miocardio, polmone, rene, esofago, mucosa orale. La definizione dello “scleroderma pattern”capillaroscopico si deve a Maricq e collaboratori che , con tale espressione, hanno indicato la combinata presenza di una serie di anomalie caratteristiche della sclerosi sistemica (Fig.3) 149 Soggetto sano Fig.3 sovvertimento architettonico della rete microvascolare periungueale edema interstiziale megacapillari ectasie irregolari neoangiogenesi (capillari “a cespuglio”, “a gomitolo”) riduzione del numero dei capillari fino alla comparsa di aree avascolari 150 Fig. 3a “Scleroderma pattern” classico 151 Negli stadi iniziali è frequente il rilievo di una netta riduzione della trasparenza cutanea. I capillari possono essere visibili talora a livello di un solo dito (generalmente l’anulare o il mignolo). Le anse appaiono sfocate (aspetto “flou”). L’edema interstiziale, secondario all’aumentata permeabilità dei capillari, può essere così marcato da impedire l’osservazione dei capillari. Il sovvertimento architettonico della rete microvasale periungueale costituisce un’espressione pressochè costante della microangiopatia sclerodermica. Nelle forme più aggressive di microangiopatia sclerodermica, le aree avascolari e l’anarchica neoangiogenesi accentuano ancor più il disordine architettonico, realizzando un quadro che può ritenersi caratteristico della sclerosi sistemica (Fig.3a) Le ectasie dei capillari possono essere di tipo omogeneo (diametro relativamente costante nei diversi tratti dell’ansa) e raggiungere dimensioni tali da giustificare la definizione di “megacapillari” (diametro superiore a 50 micron). I megacapillari e le ectasie irregolari di tipo microaneurismatico, pur rilevabili anche in pazienti con lunga durata di malattia, costituiscono le espressioni più caratteristiche delle fasi iniziali della sclerosi sistemica. La presenza di megacapillari in condizioni diverse dalla sclerosi sistemica è così infrequente che in pazienti con fenomeno di Raynaud “isolato” anche un singolo megacapillare merita di essere considerato quale non trascurabile indizio di una microangiopatia sclerodermica all’esordio 152 Espressioni polimorfe di neoangiogenesi sono di frequente osservazione. I capillari neoformati presentano spesso un aspetto ramificato (anse a “candelabro”, a “festone”) o convoluto (capillari a “cespuglio”, a “gomitolo”). Le aree avascolari costituiscono l’espressione più caratteristica delle forme più aggressive di microangiopatia sclerodermica e la loro presenza riveste pertanto anche valore prognostico, potendo individuare un “subset” di pazienti a più elevato rischio di impegno viscerale. I capillari degli sclerodermici hanno una “vita media” nettamente inferiore rispetto a quelli dei soggetti sani. Microemorragie si osservano più spesso a livello dei capillari ectasici, mentre aspetti di microtrombosi si manifestano soprattutto a carico dei capillari neoformati. La loro presenza si può scorgere anche ad occhio nudo e costituisce una espressione di una maggiore fragilità capillare , sia intrinseca (fattori endoteliolesivi), sia estrinseca (maggiore vulnerabilità delle anse ectasiche ai microtraumi). La distribuzione disomogenea delle anomalie capillaroscopiche rientranti nell’ambito della “sclerodermia pattern” impone, specie nelle fasi iniziali della malattia, di estendere l’osservazione “in vivo” del microcircolo cutaneo a tutte le dita delle mani. Solo in una quota limitata di pazienti (inferiore al 5%), non si rilevano le caratteristiche espressioni capillaroscopiche dello “scleroderma pattern”. Ciò si registra soprattutto nei pazienti con sclerodermia diffusa rapidamente evolutiva e ad esordio clinico “esplosivo”. La presenza di alterazioni del calibro dei capillari (ectasie “microaneurismatiche” magacapillari) senza aree avascolari sarebbero tipiche delle forme ad impronta scarsamente evolutiva (“slow pattern”). Le aree avascolari caratterizzerebbero , invece, le varianti più aggressive della malattia (“active pattern”) 153 I megacapillari e le ectasie irregolari vanno distinti dalle teleangectasie (visibili ad occhio nudo), che rappresentano l’espressione macroscopica della dilatazione delle venule post-capillari. Le manifestazioni microangiopatiche della sclerosi sistemica possono essere rilevabili anche in altre affezioni del “connettivo” e quindi si impone, a tale riguardo, una corretta diagnosi differenziale. Capillaroscopia in corso di Dermatomiosite: In una variabile quota di paziente con dermato-polimiosite, si possono rilevare anomalie morfo-strutturali del microcircolo periungueale riconducibili, almeno in parte, a quelle della sclerosi sistemica (scompaginamento architettonico, megacapillari, ectasie circoscritte di tipo “microaneurismatico”, ridotta densità dei capillari, aree avascolari, neoangiogenesi). In alcuni pazienti, addirittura, la neoangiogenesi può assumere aspetti particolarmente rigogliosi, che nettamente predominano sulle altre anomalie (Fig.4) Le anomalie dei microvasi periungueali è particolarmente frequente nella dermatopolimiosite dell’infanzia. Sia in questa forma che in quella dell’adulto si osserva una maggiore variabilità interindividuale rispetto a quanto si osserva nella sclerosi sistemica. Come per la sclerosi sistemica, le anomalie dei microvasi, non si evidenziano solo a livello periungueale, ma anche a livello gengivale e labiale. 154 neoangiogenesi Soggetto sano Dermatomiosite dell’adulto: Espressioni morfologiche di rigogliosa neoangiogenesi (capillari “a cespuglio”) caratterizzano il quadro capillaroscopico in alcuni pazienti con dermatopolimiosite Fig.4 155 Capillaroscopia nella connettivite mista Alterazioni capillaroscopiche ricondicibili allo “scleroderma pattern” sono rilevabili nel 50% dei pazienti con connettivite mista; negli altri casi la morfologia dei capillari periungueali rientra nel range della normalità. Capillaroscopia nella fascite eosinofila Nella fascite eosinofila, accanto a quadri del tutto sovrapponibili a quelli dei soggetti di controllo sono state descritte anomalie capillaroscopiche riconducibili, in parte, o del tutto analoghe, a quelle dello “scleroderma pattern” Capillaroscopia nel fenomeno di Raynaud Lo studio “in vivo” del microcircolo periungueale è di rilevante valore diagnostico in presenza di un fenomeno di Raynaud “isolato”. I pazienti con fenomeno di Raynaud e quadro capillaroscopico rientrante nel range di normalità, possono ritenersi a basso rischio nei confronti di una possibile evoluzione verso affezioni che rientrano nell’ambito dei cosiddetti “scleroderma spectrum disorders” (sclerosi sistemica, connettivite mista, dermatomiosite). Alterazioni capillaroscopiche di tipo sclerodermico sono state rilevate nel 10-20% dei pazienti con fenomeno di Raynaud apparentemente isolato. Nella maggioranza dei casi si sono osservate solo ectasie capillari, senza la presenza di aree avascolari. 156 (A) Quadro capillaroscopico a livello periungueale nel soggetto sano. (B) Quadro capillaroscopico in soggetto affetto da Fenomeno di Raynaud caratterizzato da anse tortuose ed ectasie omogenee del tratto efferente. (immagini gentilmente concesse dal Prof. W.Grassi) 157 Capillaroscopia nel LES (Lupus Eritematoso sistemico) Anomalie di diverso tipo possono rilevarsi in una quota variabile di pazienti con LES. Una maggiore tortuosità dei capillari si osserva in oltre un terzo dei casi. Fra le altre anomalie aspecifiche figurano un’aumentata trasparenza cutanea (con conseguente maggiore visibilità del plesso venoso sub-papillare, microemorragie, ectasie capillari, aspetto eritematoso della cute periungueale). Le alterazioni del quadro capillaroscopico possono modificarsi nel corso della malattia. Maricq e Le Roy, a seguito di controlli capillaroscopici ripetuti, hanno dimostrato la scomparsa delle anomalie capillaroscopiche nelle fasi di remissione clinica della malattia. Anomalie del quadro capillaroscopico sono state rilevate anche a livello del letto capillare congiuntivale (ectasie irregolari delle venule congiuntivali, rallentamento del flusso, aggregazione intravasale degli eritrociti). Capillaroscopia nella S. di Sjögren Alterazioni capillaroscopiche evocanti quelle caratteristiche dello “scleroderma pattern” sono state descritte in alcuni pazienti con sindrome di Sjögren “primaria”. Si tende attualmente a ritenere che in tali casi va considerata la possibilità di un sclerosi sistemica “sine scleroderma”. 158 (A) Quadro capillaroscopico a livello periungueale nel soggetto sano. (B) Quadro capillaroscopico osservato in soggetto affetto da Lupus Eritematoso Sistemico, caratterizzato da aumentata tortuosità delle anse capillari e da aumentata visibilità del plesso venoso subpapillare. (immagini gentilmente concesse dal Prof. W.Grassi) 159 (A) Quadro capillaroscopico a livello periungueale nel soggetto sano. (B) Quadro capillaroscopico in soggetto affetto da Sindrome di Sjogren in cui si possono osservare espressioni aspecifiche di microangiopatia con ridotta densità capillare e fenomeni tromboemorragici. (immagini gentilmente concesse dal Prof. W.Grassi) 160 Capillaroscopia nell’Artrite Reumatoide Nell’artrite reumatoide si è descritta un’ampia gamma di anomalie capillaroscopiche di vario tipo: capillari sottili ed allungati, scompaginamento architettonico, microemorragie, ridotta densità dei capillari, aumentata visibilità del plesso venoso sub-papillare, ectasie omogenee, tortuosità (Fig.5) Autori francesi hanno proposto la definizione di “microangiopatia reumatoide” in presenza delle seguenti anomalie: anse filiformi, pallore di fondo, distrofie “minori”, aumentata visibilità del plesso venoso sub-papillare. C’è da dire che queste alterazioni a volte sono aspecifiche perché possono ritrovarsi anche in altre affezioni (artrite psoriasica, spondilite anchilosante) Capillaroscopia nell’Artrite Psoriasica A livello delle lesioni psoriasiche si osserva una spiccata dilatazione dei capillari con aumento del flusso. Tali anomalie sono reversibili, possono regredire progressivamente con la scomparsa delle lesioni psoriasiche. Le remissione della dermatosi si associa, infatti, ad una riduzione di volume delle papille dermiche e ad un concomitante “accorciamento” delle anse per riassorbimento delle cellule endoteliali neoformate. La capillaroscopia peirungueale può rilevare una serie di anomlie aspecifiche: aumentata visibilità del plesso venoso sub-papillare microemorragie sporadiche riduzione della lunghezza dei capillari (anse “nane”) 161 (A) Quadro capillaroscopico a livello periungueale nel soggetto sano. (B) Quadro capillaroscopico osservato a livello periungueale in soggetto affetto da Artrite Reumatoide, in cui si può osservare un marcato allungamento delle anse capillari nel contesto di un pattern aspecifico. (immagini gentilmente concesse dal Prof. W.Grassi) 162 Capillaroscopia nella Spondilite Anchilosante Nei pazienti con spondilite anchilosante in diverso stadio evolutivo, non si apprezzano anomalie capillaroscopiche meritevoli di essere valorizzate ai fini diagnostici. Come per altre forme di reumatismo infiammatorio cronico, è di non raro riscontro un aumento della visibilità dei microvasi periungueali, espressione di un più elevato grado di trasparenza cutanea. Capillaroscopia nella malattia di Behςet Nella malattia di Behςet sono state descritte una serie di anomalie capillaroscopiche aspecifiche: aumentata trasparenza cutanea con buona visibilità del plesso venoso subpapillare aumentata tortuosità delle anse presenza di capillari ramificati ed anastomizzati microemorragie Tali anomalie, rilevabili in circa il 40% dei casi, non risultano correlabili con le altre espressioni cliniche e biologiche della malattia, ad esclusione di un’aftosi in atto al momento dell’osservazione 163 Valutazione impegno polmonare: Prove di funzionalità respiratoria con diffusione del monossido di carbonio, Rx torace Tac torace ad alta risoluzione per valutare l’estensione dell’impegno infiammatorio e fibrotico polmonare Broncoscopia con lavaggio broncoalveolare, che permette di evidenziare il tipo di cellule coinvolte nell’infiammazione polmonare ed escludere eventuali infezioni polmonari Emogas-analisi Valutazione impegno cardiaco: ECG ECG Holter Ecocardiogramma per valutare in modo non invasivo la pressione dell’arteria polmonare 164 Valutazione impegno gastrointestinale: Manometria esofagea, per valutare l’impegno viscerale esofageo, Esofago-gastro-duodenoscopia per escludere eventuale malattia da reflusso gastroesofageo e gastriti Clisma del colon Retto-Colonscopia Ecografia addominale Test per il malassorbimento Valutazione impegno apparato muscolo-scheletrico: Elettromiografia per escludere una polineuropatia RX osteoarticolare per eventualmente valutare la presenza di alterazioni radiologiche Scintigrafia ossea per individuare aree di ipercaptazione 165 Infine e’ importante valutare periodicamente gli indici di funzionalità epatica (transaminasi, indici di colestasi), renale (creatinina, esame urine e creatinina clearance con proteinuria 24 ore), indici di citolisi muscolare LDH, CPK, aldolasi, emocromo con formula e gli esami immunologici: in particolar modo gli ANA e gli anti-ENA. La sclerosi sistemica può presentarsi con una grande variabilità nei diversi pazienti sia per quanto concerne l’estensione del danno cutaneo, la gravità della compromissione degli organi interni e la prognosi. Inoltre lo stesso paziente durante la sua malattia può presentare manifestazioni diverse, quindi è importante controllare periodicamente tutti gli organi interni per riscontrare precocemente eventuali anomalie TERAPIA La SS non può essere guarita, ma il trattamento della patologia d'organo contribuisce a ridurre i sintomi e a migliorare la funzionalità. Come spesso accade nella terapia chimica convenzionale, l’approccio alla malattia, mancando di un supporto importante che risiede in un modello base che tenti di spiegare l’evento morboso, si affida a tutta una schiera di sussidi sintomatici atti a migliorare momentaneamente la sintomatologia clinica del paziente, nella speranza che il processo non si sviluppi ulteriormente andando a compromettere seriamente quelle che sono le funzioni più nobili del nostro organismo: cuore, polmoni, reni, cute, apparato gastrointestinale e osteomuscolare. 166 Leucemie e Linfomi (come postumi o complicanze di una M.I.) Si è stabilito ormai da anni, come lo dimostra l’abbondante bibliografia in merito che, alla base di molte forme di leucemia, linfatica in particolare, specie in età pediatrica, vi sia la reale possibilità che siano il postumo di una pregressa infezione da EBV. Ad avvalorare questa ipotesi ci sarebbero le svariate segnalazioni delle presenza del DNA virale nelle inclusioni cellulari caratteristiche di queste malattie. Oltre a questo fenomeno, non più così astratto, ci sarebbero le sempre più frequenti segnalazioni di forme di linfomi aggressivi compresi gli Hodgkin e i non-Hodgkin in cui tale associazione con un probabile innesco virale sta prendendo sempre più corpo in modo concreto. Questo capitolo, associato alla trattazione della Graphites, è inteso soltanto come approccio sperimentale ad una possibile correlazione clinico-diagnostica tra i quadri clinici sopraesposti ed una loro possibile evoluzione verso una forma leucemica o linfomatosa nella quale, quindi, il trattamento con la Graphites potrebbe essere di valido aiuto ai fini terapeutici Con questo non si vuole ridurre di importanza o minimizzare il problema legato all’approccio alle suddette malattie, ma potrebbe essere, nel futuro, una valida alternativa terapeutica a forme che, nella loro manifestazione clinica e sierologica, richiamano alla mente un precedente innesco infettivo di tipo virale specifico (EBV)167 Mononucleosi e Linfoma di Hodgkin Esiste una correlazione tra mononucleosi da virus di Epstein-Barr e successivo sviluppo di linfoma di Hodgkin? (Ann Hematol 2006, 85: 463-8). Statisticamente, da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2003, è stato stimato un rischio di sviluppare un linfoma di Hodgkin dopo mononucleosi nell'ordine di 1 caso su 1000. Il virus di Epstein-Barr (EBV) sembra avere un ruolo nella patogenesi e nella prognosi del linfoma di Hodgkin. Il virus di Epstein-Barr è un herpes-virus che infetta oltre il 90% degli adulti, si trasmette tramite la saliva e le secrezioni orofaringee ed è l'agente eziologico responsabile della mononucleosi infettiva. La mononucleosi infettiva può presentarsi in forma asintomatica o con faringite lieve, caratteristica dei neonati e dei bambini, o in forma tipicamente sintomatica, comune nei giovani-adulti dopo un periodo di incubazione di 4-6 settimane, con febbre, faringite, linfoadenopatie soprattutto laterocervicali, epato-splenomegalia, astenia. La diagnosi si pone mediante il rilievo sierologico degli anticorpi specifici anti EBV IgM ed attualmente non esiste un trattamento antivirale specifico. 168 Il linfoma di Hodgkin (LH) rappresenta il 25% di tutti i linfomi, l'1% di tutte le neoplasie maligne, mostra un'incidenza di 8000 nuovi casi/anno che corrisponde nel mondo occidentale a 3 nuovi casi per 100.000 abitanti con una mortalità che si attesta attorno a 0,55 per 100.000 abitanti. LH colpisce prevalentemente i giovaniadulti in più del 40% dei casi con un picco d'incidenza maggiore tra i 1530 anni e un secondo picco tra i 60-74 anni d'età. Clinicamente il linfoma di Hodgkin può presentarsi in forma di varietà A (asintomatico) o varietà B (febbre o febbricola, sudorazioni profuse, calo ponderale, prurito sine materia), all'esame obiettivo si notano linfoadenomegalie asimmetriche, soprattutto in sede laterocervicale (90%), e nei giovani-adulti anche in sede mediastinica (76%) o lomboaortica (49%). All'esame obiettivo si presentano delle masse linfonodali indolenti, tendenzialmente riunite in pacchetti, duro-lignee, ipomobili sui piani profondi e superficiali, con cute sovrastante solitamente normale. Localizzazioni extranodali possono essere quelle polmonari, mediastiniche (con reperto di tosse secca e dispnea) anche di notevoli dimensioni “bulky” (diametro 6 cm) ed epatiche. Infiltrazione ossea e osteomidollare può essere presente da diffusione del linfoma rispettivamente per continuità o per via ematogena. La diagnosi è istologica sulla biopsia linfonodale che identifica la tipica cellula di Reed-Sternberg. Il LH può presentare 4 sottotipi cellulari: sclerosi nodulare 50-70%, cellularità mista 15-35 %, prevalenza linfocitaria 5% e deplezione linfocitaria 4%. 169 La partecipazione di EBV nella patogenesi del linfoma di Hodgkin (LH) è stata suggerita da diversi studi. E' stata identificata una infezione latente da EBV nel 41 % dei casi di LH. La cellula di Reed-Stenberg (HRS) esprime una forma di tipo-II di stato latente con l'espressione virale dell'antigene limitata all'antigene nucleare di EBV (EBNA-1), proteina latente della membrana LMP1 e LMP2 così come i trascritti dell' EBV-RNA codificato EBER1 ed EBER2. LMP1 è il maggior effettore del cambiamento cellulare virus-indotto. Gli effetti di trasformazione di LMP1 e la sua elevata espressione nella cellula di Reed-Stenberg dei Linfomi di Hodgkin EBV-associati implicano un ruolo per questa proteina nella patogenesi di Linfomi di Hodgkin EBV-positivi e suggeriscono importanti differenze biologiche nei LH che possono essere dipendenti dalla condizione di EBV. Molti studi riportano un effetto prognostico significativo dell'infezione da EBV in sottogruppi di LH: • Enblad et al hanno dimostrato in pazienti con linfoma di Hodgkin che la positività ad EBV è correlata con una sopravvivenza minore rispetto ai pazienti EBV-negativi. • Jarret et al. h anno dimostrato la relazione età-dipendente tra EBV e linfoma di Hodgkin, osservando una sopravvivenza aumentata per i pazienti EBV-negativi se paragonati con gli EBV-positivi, limitatamente ai pazienti con età avanzata. • Flavell et al . hanno riportato invece che la positività a EBV era correlata ad una prognosi favorevole, limitatamente alle categorie dei maschi e giovani adulti. • Altri studi su coorti più grandi hanno dimostrato una correlazione negativa fra lo status di EBV e la sopravvivenza generale, specialmente in pazienti in stadio avanzato e varietà a sclerosi nodulare. • I pazienti EBER-positivi paragonati con gli EBER-negativi, con linfoma di Hodgkin, avevano più probabilità di presentare il sottotipo a varietà mista (56,5% vs 24,2%, P=0,014). I linfomi di Hodgkin EBER-positivi hanno presentato una maggiore prevalenza di stadi avanzati (stadio III+IV) al momento della diagnosi (73,9% vs 45,5%, P=0.034). • I pazienti EBER-negativi o LMP1-negativi hanno presentato sopravvivenza più favorevole rispetto ai pazienti EBER-positivi o LMP1-positivi in un gruppo d'età superiore a 25 anni. 170 L'infezione da EBV è associata ad una varietà di disordini linfoproliferativi, come il linfoma di Burkitt, linfoma periferico a cellule T e linfoma di Hodgkin. La cellula di Reed-Stenberg mostra una forma di latenza di tipo II con espressione di EBER1 e LMP1. Considerando la forte espressione di LMP1 nella cellula di ReedStenberg, è probabile che LMP1 sia un fattore patogenetico del linfoma di Hodgkin EBV-positivo. LMP1 funziona come recettore essenzialmente attivato del TNFα e molti degli effetti di trasformazione fenotipica e di crescita di LMP1 sono il risultato della sua capacità di attivare una varietà di vie di segnali, includendo NF-kB. L'attivazione di NF-kB è una caratteristica della cellula di Reed-Stenberg con conseguente sovraespressione osservata in cellule di linfonodi infiltrate dal linfoma di Hodgkin. Krappmann ed al riportano una implicazione di NF-kB sia nell'induzione della proliferazione cellulare che nell'inibizione dell'apoptosi nelle cellule di Reed-Stenberg. Così, considerando l'influenza delle proteine latenti di EBV ed il loro ruolo potenziale nel corso e nelle caratteristiche della malattia, potrebbero essere importanti per lo studio di nuove terapie mirate. In conclusione, sembra che l'infezione latente da EBV sia associata a caratteristiche cliniche specifiche del linfoma di Hodgkin ed i pazienti con linfoma di Hodgkin EBERpositivo tendano ad una sopravvivenza generale minore. 171 L'NF-κB (nuclear factor-kappa B) è una proteina complessa che rappresenta un fattore di trascrizione. L' NFκB si può trovare in tutti i tipi di cellule ed è interessata in tutte le reazioni delle cellule agli stimoli, quali stress, citochine, radicali liberi, irradiazione con ultravioletti e attacco proveniente dagli antigeni dei batteri o virus . L' NFκB gioca un ruolo chiave nella regolazione della risposta immunitaria alle infezioni, conseguentemente, una non corretta regolazione dell' NF-κB è stata collegata al cancro (come il mieloma multiplo), ai processi infiammatori, alle patologie autoimmuni, agli shock settici, alle infezioni virali e alle malattie del sistema immunitario. L'NF-κB è considerato coinvolto anche nei processi di plasticità sinaptica e di memoria 172 E’ recente la scoperta che il CD23 è una glicoproteina di 45kD presente in una sottopopolazione di cellule B appena isolate dal sangue periferico e dalle tonsille, e fortemente espressa nei linfoblasti B EBV-trasformati. La molecola CD23 è identica al recettore per le IgE a bassa affinità che si trova nelle cellule B. L’espressione della CD23 è stata rilevata nelle cellule neoplastiche di casi di leucemia linfatica cronica a cellule B e in alcuni casi di linfoma centroblastico/centrocitico. Tra l’altro l’espressione di tale glicoproteina sembra essere sotto il diretto controllo dell’INF-y e questo, in ultima istanza, spiegherebbe perché come mai i bambini iper-vaccinati, sono più soggetti degli altri, a sviluppare patologie ad impronta fortemente allergica, proprio in virtù del fatto che, i vaccini intervengono negativamente riducendo l’espressione dell’INF-y. Questo fenomeno, pertanto, causerebbe la maggiore espressione del CD23 e quindi l’instaurarsi di fenomeni cosiddetti “atopici” a breve (dermatite atopica, rinite allergica, asma allergico, broncospasmo, etc.). Lo stesso fenomeno si è visto a proposito di infezioni EBV-correlate Frammento Fc di IgE, bassa affinità II, recettore per (CD23) 173 La cosa ancora più sorprendente di tutto questo discorso è che, nel Western blot messo a punto di recente da svariati laboratori di analisi, la 45kD è sempre fortemente rappresentata, sia che si tratti di IgG che di IgM. Pertanto una sua positività precoce ci potrebbe aiutare molto, a livello diagnostico, per cercare di scoprire con un certo anticipo la possibilità che ci possa essere una variazione sia in senso leucemico della malattia di base (M.I.), sia dello sviluppo futuro di malattie allergiche per motivi iatrogeni o infettivi puri e semplici. La CD23 conosciuta come frammento Fc epsilon RII (Fc-ε R II) è il recettore a “bassa affinità” delle IgE, un isotipo di anticorpo fortemente coinvolto nei processi di allergia e di resistenza ai parassiti, ed è decisamente importante nella regolazione dei livelli di IgE. A differenza di molti altri recettori anticorpali, CD23 è una lectina di tipo-C. E’ fondamentale nella maturazione delle cellule B, nell’attivazione di macrofagi, eosinofili, cellule dendritiche follicolari e delle piastrine. Esistono due forme di CD23: CD23-a e CD23-b. il CD23-a è presente sulle cellule follicolari B, il CD23-b richiede IL-4 per essere espresso sulle cellule T, sui monociti, cellule di Langherans, eosinofili e macrofagi. Si sa ormai che, gli allergeni responsabili dell’allergia alla polvere, devono aderire al CD23 sulla superficie della cellula. Dato che il CD23 è solubile, esso può muoversi liberamente ed interagire con le cellule del plasma. Recenti studi hanno mostrato che, l’aumento dei livelli di CD23 solubile, causa il reclutamento di cellule B nonsensibilizzate, nella presentazione di peptidi antigenici alle cellule B allergene specifiche; la conseguenza di questo è l’aumento della produzione di allergeni specifici IgE. Le IgE, d’altro canto, sono conosciute per iper-regolare l’espressione di CD23 e di Fc epsilon-I (alta affinità per il recettore delle IgE) 174 Oggi, insieme a CD19, CD20, pan-B, il CD23 con la co-espressione di CD5, è il più importante marcatore di Leucemia Linfatica Cronica (LLC); a questo si aggiunge la presenza di abbondante linfocitosi nel sangue periferico (conta linfocitaria assoluta di 5000 mm3 o superiore), con linfociti di aspetto maturo e immunofenotipo caratterizzato dalla bassa espressione di sIg (immunoglobuline di superficie) a ridotta intensità monoclonale (più frequente IgM ma spesso IgM/IgD). Il CD5 è un antigene normalmente espresso dai linfociti T. Se presente su linfociti B, co-espresso quindi con il CD19, è marker di leucemia linfatica cronica di tipo B. Se poi è presente anche CD11c allora è indice di attivazione linfocitaria e questo indica una maggiore aggressività del tumore con prognosi sfavorevole. Ci sono 2 tipi simili di linee cellulari di linfociti B di trasporto per EBV, quelle derivate dal linfoma di Burkitt e quelle derivate da una linea linfoblastoide (linfociti normali). Le prime, di tipo monoclonale, derivano da forme maligne; le seconde derivano da normali cellule B, sono policlonali, e non mostrano l’attività di crescita tumorale come le prime. Sulla scorta di questo è stata isolata e purificata una nuova interleuchina (IL-X) con un peso molecolare di 42kD dalla linea cellulare linfoblastoide di trasporto di EBV. Si è visto che questa proteina aumenta la proliferazione di entrambi i linfociti: B e T. Questo suggerisce la possibilità di un effetto immunoregolatore di tale proteina. E’ stato scoperto inoltre che, linee cellulari di linfociti B umani EBV-trasformati, sono ridotte da entrambi gli anticorpi verso IL-X o anticorpi verso un peptide dell’IL-X. 175 Questo fatto è di vitale importanza se si considera che, l’utilizzo della tecnica dell’immunoblotting, la più importante oggi per porre diagnosi certa di EBV (specie per quanto concerne questo tipo di patologia particolare), queste proteine fortemente immunogene come la 42kD, fanno parte integrante del test e quindi di facile riscontro. Lo stesso si può dire in riferimento al CD23, poc’anzi esposto, che con peso di 45kD è anch’esso espresso nell’immunoblotting per EBV (IgG e IgM), legato spesso allo sviluppo futuro di fenomeni allergici J Allergy Clin Immunol. 1986 Aug;78(2):308Aug;78(2):308-14. Correlation between allergy and persistent Epstein-Barr virus infections in chronic-active Epstein-Barr virusinfected patients. Olson GB, GB, Kanaan MN, MN, Gersuk GM, GM, Kelley LM, LM, Jones JF. JF. FortyForty-six antianti-Epstein Barr nuclear antigenantigen-positive allergic patients, 11 of whom having clinical and laboratory laboratory evidence of chronicchronic-active EpsteinEpstein-Barr virus (CA(CA-EBV) infections, were characterized by EBV serology, percentages of T cells, B cells, and IgE+ cells, serum levels of IgE, and allergenallergen-induced responsiveness of lymphocytes. Results demonstrated patients with CACA-EBV have significantly increased responsiveness toward specific allergens, responses toward greater greater numbers of allergens, numbers of IgE+ T and B cells, and levels of background DNA activity activity in nonstimulated lymphocytes than do subjects who suffer from allergies in the absence absence of the CACA-EBV syndrome. Further comparison between subjects with laboratorylaboratory-determined mild and moderate allergy and those with CACAEBV demonstrated a progressive increase in the serum levels of IgE IgE as the degree of allergy increased, no difference in concentrations of T and B cells, and titers of anti anti-viral capsid antigen and antianti-early antigen to be significantly greater in patients with CACA-EBV. Statistical analysis demonstrated that patients with CACAEBV could be separated from subjects with allergies by metabolic and immunologic variables. The data suggested that allergenallergen-induced responses may contribute to the CACA-EBV syndrome. syndrome. 176 NEOPLASIE (SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE) • Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti • Sono più frequentemente a fenotipo • La loro frequenza aumenta con l’età Istituto “Seragnoli”-Bologna LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) • La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi • Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B Istituto “Seragnoli”-Bologna LLC MONOCLONALITA’ k/λ RIARRANGIAMENTO IGHV FENOTIPO CD5 / CD19 LINFOADENOMEGALIE SPLENOMEGALIA SINTOMI ANEMIA PIASTRINOPENIA NEUTROPENIA CONTA LINFOCITI NEL SANGUE + ± + ± ± ± ± ± ± > 5000/µL Linfocitosi B monoclonale + ± + < 5000/µL Istituto “Seragnoli”-Bologna Istituto “Seragnoli”-Bologna In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente (pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula “naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene IgVH Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro germinativo. Il linfocita ha già percorso la fase di maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti mutazioni somatiche del gene IgVH Istituto “Seragnoli”-Bologna 25% di tutte le leucemie in Europa La più frequente leucemia cronica Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni) Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti) Istituto “Seragnoli”-Bologna • Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine” • I principali quadri clinici sono caratterizzati da: – Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali – I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione – Splenomegalia – Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi (quasi sempre asintomatici – ECO e TAC) – Anemia e/o piastrinopenia – Complicazioni infettive Istituto “Seragnoli”-Bologna Istituto “Seragnoli”-Bologna Istituto “Seragnoli”-Bologna • Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del clone linfocitario • Aumentata eritrocateresi splenica • Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica autoimmune) Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (I) Esame emocromocitometrico: riscontro di linfocitosi (> 5.000/ µL ) Morfologia dei linfociti Possibile riscontro di anemia e/o piastrinopenia (10-15% dei casi) Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (II) Studio del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo): Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23) CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +) Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con restrizione monotipica per le catene leggere Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (III) Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30% Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi) Istituto “Seragnoli”-Bologna BIOPSIA OSSEA NELLA LLC Infiltrazione diffusa da parte di piccoli linfociti Pattern nodulare di infiltrazione linfocitaria Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (IV) INDAGINI STRUMENTALI Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia) Ecografia addominale, Rx torace, TAC toraceaddome Istituto “Seragnoli”-Bologna MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE CD5 CD19C D20 FMC7 CD23 CD25 CD38 sIg CD10 LLC + + -/+ ++ - -/+ +/- - LPL - + ++ -/+ - - ++ - HCL ++ + + ++ ++ -/+ ++ - LF - + + - - -/+ + ++ LM ++ + + - - - + - LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare Istituto “Seragnoli”-Bologna Possibili sintomi di LLC in Graphites: Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali (indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione): 270. Nelle ghiandole della mandibola, dolore premente. 271. Infiammazione e tumefazione della ghiandola sottomascellare destra che, dopo alcuni giorni, si indurì e scomparve desquamandosi. 272. Tumefazione delle ghiandole al di sotto del mento. 481. Sensazione di tumefazione nelle ghiandole inguinali sinistre, tanto che camminando non riesce a distendere bene il passo; eppure, non sono tumefatte e non fanno male alla palpazione. 482. Ghiandole tumefatte nell’inguine destro (il 9° giorno). 483. Tumefazione e grande sensibilità di una ghiandola inguinale. 484. Un nodulo (ghiandolare) infiammato nell’inguine destro. 764. Le ghiandole, che scendono lungo il lato del collo, verso l’ascella, sono tumefatte e fanno male, come se fossero tese e rigide, piegando lateralmente la testa e giacendovi sopra. 752. La nuca e le scapole fanno male quando vi si giace sopra e rigirandosi (a causa delle tumefazioni alle ghiandole al lato del collo, che però non sono doloranti). 193 Anemia (astenia, spossatezza, freddezza, pallore cutaneo, affanno e palpitazioni): 237. Pallore del viso. 238. Repentino pallore del viso, causato da una moderata occupazione mentale, per esempio leggere. 239. Colorito pallido, con margini bluastri attorno agli occhi. 979. Fortemente spossato camminando all’aria aperta. 980. Mentre cammina e dopo aver camminato all’aria aperta, stanchezza fin quasi ad accasciarsi, con senso di strozzamento e nausea. 981. Camminando all’aria aperta, spossatezza simile a perdita dei sensi, che sembra provenire dal basso ventre. 1023. Intensa indolenza in tutto il corpo, che scomparve con una passeggiata più lunga. 1024. Abbattuto e come malato; lui è costretto a lamentarsi, senza sapere per quale dolore. 1025. Spossato, ma si sente leggero nella testa. 1026. Spossatezza in tutti gli arti (dopo 3, 4 giorni). 1027. Rilassamento spossato in tutto il corpo, come causato da un raffreddore. 1028. Intensa spossatezza in tutti gli arti (dopo 24 ore). 1029. Intensa spossatezza, soprattutto nelle gambe, che lui quasi non riesce a trascinare, con stanchezza perdurante. 1030. Improvviso calo delle forze. 1031. Dimagrimento. 194 1032. Attacchi di perdita dei sensi (dopo 8 giorni). 1038. Intensa spossatezza e sonnolenza, la mattina e verso sera, con molti sbadigli. 1039. Incredibilmente stanco e sonnolente (dopo alcune ore). 1040. Sonnolenza diurna e intensa stanchezza (dopo 11 giorni). 1041. Grande sonnolenza diurna, tanto che lei è costretta a coricarsi. 1044. Si addormenta troppo presto, di sera, con grande stanchezza. 1110. Intensa sensazione di gelo, con mani e piedi freddi (Rl.). 1111. Brividi di freddo, la mattina nel letto. 1112. Sensazione di gelo, la mattina, nel letto, per più mattine consecutive. 1113. Brividi di freddo durante il giorno, quando ci si corica per dormire. 1114. Brividi di freddo, dalle 4 di pomeriggio fino a sera, dopo essere andati a dormire (dopo 24 giorni) (Ng.). 1115. Sensazione di freddo, per più giorni, prima del pranzo. 1116. Sensazione di gelo per tutto il giorno e per tutta la notte; a causa dei brividi di freddo, non si riesce a dormire. 1117. Brividi di freddo, la sera, prima di andare a dormire, in seguito, prurito. 1118. Sensazione di freddo, come causata da mancanza di sangue. 1119. Sensazione di freddo e brividi, con squillare nelle orecchie (dopo ¼ d’ora). 1120. Freddo improvviso su tutto il corpo. 1121. Tutte le sere, il bambino si lamenta per mezz’ora, dicendo di avere freddo. 1122. Freddo in tutto il corpo, a partire dalle 5 di pomeriggio, con piedi gelati. 1123. Intenso freddo e brividi, soprattutto mani e piedi freddi. 1124. Mani e piedi freddi, per tutto il giorno, con temperatura esterna tiepida (Rl.). 1125. Mani e piedi freddi, di sera, con calura nel volto (dopo 6 giorni) (Rl.). 195 691. Respirazione pesante (dopo 20 giorni). 692. Restringimento della respirazione, causato da un senso di oppressione del petto. 693. Strettezza di petto, la sera, quando si è sdraiati nel letto; respirando profondamente, viene stimolata la tosse. 694. Improvvisa strettezza di petto, con respirazione pesante e più breve (dopo 3 ore). 695. Intensa strettezza di petto, come se dovesse soffocare ad ogni momento, camminando all’aria aperta. 696. Oppressione del petto (dopo alcune ore). 697. Oppressione del petto, soprattutto durante l’inspirazione, la mattina, alzandosi (dopo 21 giorni) 721. Pulsare nella regione cardiaca, di sera, dopo essersi coricato sul lato sinistro, così intenso, che anche la coperta si muoveva, con timore; scomparve rigirandosi (Ng.). 722. Intenso pulsare del sangue al cuore e al resto del corpo, a ogni piccolo movimento. 723. Intenso pulsare del cuore, che muove il braccio e la mano, e lo rende timoroso. 724. Forti pulsazioni. 725. Pulsazioni intense, per più volte, istantanee come una scossa elettrica, che dal cuore si muove verso la gola. 196 Splenomegalia (senso di dolenzia o pesantezza al fianco sinistro): 443. Nella regione della milza, un dolore premente. 445. Fitte nell’ipocondrio sinistro, durante il movimento del corpo. 446. Bruciore nella regione dell’ipocondrio sinistro, in posizione seduta; scompare con il movimento; in attacchi ripetuti (Ng.). 448. Dolore nella parte sinistra dell’ipogastrio, che diviene più intenso a ogni passo e a ogni movimento respiratorio. Piastrinopenia e manifestazioni emorragiche: 995. Piccole macchie rosse e pruriginose su tutto il corpo, soprattutto ai polpacci, per 7 giorni (dopo 25 giorni) (Ng.). 227. Epistassi, di muco sanguinolento. 228. Epistassi, per più giorni consecutivi. 229. Epistassi (anche dopo 15 giorni). 230. Epistassi, di mattina. 231. Epistassi, per 2 sere consecutive, con palpitazioni, calura e dolori alla schiena (dopo 3 giorni). 232. Epistassi, di sera, alle 10; il pomeriggio precedente, si avvertiva una pressione del sangue verso la testa, con calura al volto. 306. La gengiva sanguina facilmente quando viene frizionata. Perdita di peso: 1031. Dimagrimento 197 Epatomegalia (senso di pesantezza o dolenzia al fianco destro): 440. Nella regione epatica, subito dopo colazione, dolori tanto intensi, che lei dovette coricarsi di nuovo. 441. Fitte nell’ipocondrio destro, la mattina, subito dopo essersi alzati. 442. Fitte dolorose nella regione epatica, tanto che lei a causa del dolore dovette stringere i denti. Sudorazioni: 1138. Sudorazione, anche per i movimenti più piccoli, in una paziente che di solito non sudava mai (dopo 4 giorni). 1139. Sudore, anche durante brevi camminate, che colora la biancheria di giallo, con spossatezza. 1140. Sudorazione su tutto il corpo, dovuta a un colloquio serio (dopo 7 giorni). 1141. Sudorazione notturna, per più notti, (rimossa dal vino). 1142. Per alcune mattine, nel letto, sudorazione. 1143. Esalazione corporea fortemente maleodorante. 1144. Sudore che odora di acido. 198 Infezioni ricorrenti (soprattutto ai bronchi) 683. muco nel torace 690. tosse con molta espettorazione, la sera, sdraiandosi 691. dispnea (dopo 20 giorni) 692. oppressione del respiro, da costrizione toracica 693. asma, la sera, giacendo a letto; la tosse è stimolata facendo un bel respiro 694. asma improvvisa, con respirazione difficile, corta (dopo 3 ore) 695. forte asma, come se dovesse soffocare da un momento all’altro, cominciando a camminare 696. costrizione toracica (dopo molte ore) 697. costrizione toracica, soprattutto durante l’inspirazione, la mattina, alzandosi (dopo 21 giorni) 698. Restringimento del lato sinistro del petto e del cuore, la mattina, per più ore. 699. Durante l’inspirazione, una pressione nella regione cardiaca. 700. Durante l’inspirazione, a volte si avvertono dei fischi nella trachea. 199 Prurito 117. Prurito sul cuoio capelluto. 118. Intensa desquamazione della testa, che procura un prurito molto fastidioso e si trasforma in croste, che si staccano lavando la parte e poi trasudano liquido. 190. Prurito nella parte posteriore delle orecchie. 191. Prurito nell’orecchio sinistro, di sera, per ¼ d’ora. 192. Prurito al lobo auricolare ed alla guancia; dopo aver grattato, fuoriesce della linfa che si indurisce su quelle parti 250. Prurito alla tempia destra, molto intenso, con bruciore dopo aver grattato (Htb.). 586. Prurito all’interno del sacco scrotale. 587. Prurito al sacco scrotale. 588. Prurito ed eruzione cutanea umida al sacco scrotale. 734. Intenso prurito al coccige, al di sopra dell’ano, con secrezione di umidità e formazione di parti con escara. 806. Prurito nell’eminenza tenare sinistra. 855. Un prurito pungente sulla coscia, come se stesse per erompere un’eruzione cutanea, sulla parte dove prima si trovava un’ulcera sanguigna. 857. Una macchia rossa, ruvida, come un lichen, in alto alla coscia, di fronte al sacco scrotale, che prude leggermente, abitualmente di mattina. 858. Innumerevoli brufoletti rossi, sulle cosce, dei quali solo alcuni prudono. 200 948. Prurito in tutte le dita dei piedi. 949. Un prurito pungente nell’alluce destro (Ng.). 950. Escoriazione tra le dita dei piedi, con intenso prurito, per più giorni (Ng.). 986. Prurito, di giorno, sulla schiena e sulle braccia. 987. Il prurito diviene generale e molto intenso, anche nel viso e agli organi genitali. 988. Un prurito rodente istantaneo, ora qua, ora là, che stimola a grattare. 989. Prurito su tutto il corpo, e dopo aver grattato, compaiono piccoli brufoli, che contengono acqua (dopo 17 giorni) (Ng.). 201 Per finire……. Come ultimo capitolo, per chiudere il discorso legato all’utilizzo della Graphites in una parte della patologia linfoproliferativa, parliamo del linfoma a cellule B fortemente anaplastico, che trova molti punti in comune nella clinica e nella terapia con la Graphites. Questo tipo di linfoma presenta delle caratteristiche peculiari che risiedono fondamentalmente nel suo marcatore primario: l’ALK (kinasi del linfoma anaplastico). Linfomi Anaplastici a Grandi Cellule (ALCL) rappresentano un gruppo di Linfomi nonHodgkin (NHLs) caratterizzati dall'espressione dell'antigene glicoproteico di superficie CD30/Ki-1. Nell'età pediatrica circa l'80% di questi linfomi presenta una tipica traslocazione cromosomica, t(2;5)(p23;q35) da cui origina la proteina chimerica NPMALK/p80, ossia una proteina che ha una porzione della proteina NPM ed una seconda porzione della proteina nativa ALK. NPM-ALK possiede intrinsecamente un'attività tirosina chinasica che le conferisce un ruolo critico nel processo di linfomagenesi. linfomagenesi Queste forme sono associate a forte espressione di un recettore citochina-associato: il CD30. Le forme ALK (+) interessano prevalentemente i maschi adulti e, se trattati con la chemioterapia, hanno una prognosi decisamente migliore. Le forme ALK (-) si presentano nei pazienti più anziani e, al contrario dell’altra forma, presentano una prognosi sicuramente più sfavorevole. 202 Paradossalmente, nonostante il linfoma ALK-positivo sia considerato un tumore ad "alta malignità", ad esso si associa una prognosi migliore rispetto al linfoma ALK-negativo. Una possibile (e forse solo parziale) spiegazione di questo andamento clinico potrebbe risiedere nella capacità dell'oncoproteina NPM-ALK di indurre una risposta immunitaria che promuove la distruzione delle cellule tumorali. Infatti, NPM-ALK è una proteina con attività immunogena, ossia in grado di indurre una risposta dell'organismo ospite contro se stessa. Dati recenti hanno rilevato la presenza di anticorpi anti-NPM-ALK nel plasma di pazienti affetti da ALCL/ALK+. Inoltre, nel sangue periferico di soggetti sani, dove l'attività del sistema immunitario non è compromessa, esiste una popolazione di linfociti (linfociti T citotossici) in grado di promuovere una risposta nei confronti di cellule tumorali ALK+. Evidenze sperimentali indicano che il sistema immunitario riconosce porzioni di proteina (epitopi) presenti sia nella porzione NPM, che in quella ALK, anche se quest'ultima sembra avere una maggiore capacità immunogena. Comunque, non sono ancora stati identificati i domini dell'oncoproteina responsabili della risposta immunitaria. Gli effetti degli anticorpi anti-ALK attualmente non sono stati valutati, anche se è plausibile che non abbiano un'attività tumorale diretta, dato che NPM-ALK non è localizzato sulla membrana cellulare. Quindi la produzione di anticorpi potrebbe essere stimolata quando la proteina è rilasciata nel circolo ematico, in seguito alla distruzione delle cellule tumorali operata ad esempio da cellule NK e linfociti T citotossici. 203 Differenze dal punto di vista quantitativo del titolo anticorpale anti-ALK sono state riscontrate tra paziente e paziente all'esordio della malattia. Queste differenze potrebbero essere correlate ai livelli di espressione delle proteine HLA di classe I e II, e di molecole co-stimolatorie (B7.1 e B7.2) presenti sulle membrana delle cellule tumorali, che sono fondamentali per una risposta immunitaria efficiente mediata da cellule. Infatti, alti titoli anticorpali sono il risultato di un meccanismo sinergico che coinvolge oltre ai linfociti B (le cellule deputate alla produzione di anticorpi), anche i linfociti T cititossici, i linfociti Th ed i natural killer che sovraintendono alla risposta cellulare. In alcuni pazienti abbiamo valutato le variazioni del titolo anticorpale anti-ALK durante la terapia riscontrando, dopo un picco iniziale in corrispondenza dell'esordio, una progressiva riduzione nel tempo. Un andamento analogo è stato riscontrato nel carcinoma del colon-retto per gli anticorpi anti-p53, dove si è ipotizzato che tale riduzione del titolo anticorpale possa essere associata alla regressione del tumore e quindi riflettere una diminuzione dell'antigene. Dato che in quest'ultimo tipo di tumore tale andamento è correlato ad una buona prognosi, si dovrà appurare se anche nel linfoma ALCL le variazioni del titolo anticorpale possono assumere un valore prognostico. Le forme ALK (+) e ALK (-) presentano un identico fenotipo immunologico caratterizzato da p80 ((NPM-ALK)(+), CD30(+), EMA (+), CD15 (-), bcl-2 (-), e varianti di piccole cellule linfoistiocitiche di EBV. E’ stato scoperto recentemente un nuovo gene, denominato Xq11-12, descritto come nuovo partner di ALK in caso di ALCL (linfoma a cellule B anaplastico), che esprime un ristretto modello di membrana nella nomenclatura di ALK. Questo proteina ibrida di MSN-ASK ha un peso molecolare di 125kD, e contiene un attivo dominio della tirosin-chinasi 204 L’importanza di questa scoperta risiede nel fatto che, questa proteina con identico peso molecolare, è presente nel nuovo test diagnostico per EBV messo a punto da Euroimun (W. Blot per l’appunto). E’ per tale motivo che, questo test, oggi rappresenta il vero punto di riferimento per fare diagnosi di malattie immunomediate da pregressa infezione da EBV perché attraverso la presenza di anticorpi specifici diretti contro frazioni particolari del virus ci permette di capire con un certo anticipo che tipo di patologia si sta sviluppando nel nostro paziente (od eventualmente darne conferma). Questi potrebbero essere alcuni esempi: p22kD : frazione che lega gli Ab anti TG in presenza di ab anti Ach (cross-reattività tra Ab anti TG e Ab anti Ach), in corso oftalmopatia nel M. di Graves EBNA-1 + p22kD: tiroidite autoimmune, associato o meno alla presenza di anti EA-D e/o EA-R (IgG) EBNA-1 e/o p22kD : tiroiditi autoimmuni, artrite reumatoide 33kD peso molecolare della proteina legata alla possibilità di trasformazione tumorale di EBV, legata all’EA. 205 • EBNA-1 (IgG) negative und VCA (IgG and IgM) positive: acute (fresh) infection. • EBNA-1 (IgG) and VCA (IgG) positive and VCA (IgM) negative: late phase of infection. • EBNA-1 (IgG) negative, but band p22 (IgG) and VCA (IgG) positive: late phase of infection with loss of anti-EBNA-1. 206 Vediamo come va letto ed interpretato - EA + EBNA -1 + 1 banda specifica di EBVCA IgG = RIATTIVAZIONE - EBNA-1 + p22 + 1 banda EBVCA IgG = INFEZIONE IN FASE AVANZATA - EBNA-1 (assente) + p22 + 1 banda EBVCA IgG = INFEZIONE IN FASE AVANZATA CON PERDITA DI EBNA-1 - EA-D 50kD e/o 58kD = stadio iniziale di infezione (malattia) - EA-D 43kD e/o 45kD = stadio tardivo di malattia - EBVCA IgG/IgA (positive)= infezione primaria - EBVCA IgG (soltanto) = stadio precoce - EBVCA (1 banda) + EA-D IgG/IgM = infezione primaria o riattivazione - 3-6 settimane dopo l’infezione : positività di EA-R IgG - 3°-6° mese dopo: presenza di EBNA-2 IgG - 6°-12° mese dopo: positività per EBNA-1 IgG (negativizzazione di EBNA-2) - EBVCA (1 banda specifica) + EA-D IgG: Infezione cronica attiva - EBVCA IgG (molto superiore al valore di base) + EA-R + EA-D (IgG entrambe): tumore maligno (linfomi, di Burkitt, carcinoma naso-faringeo) 207