RESISTENZA
CELLULARE ai Farmaci
Antineoplastici
RESISTENZA PERMANENTE
Presenza in elevata proporzione di fenotipi geneticamente
resistenti a uno o più farmaci.
Dovuta a selezione mutagena (mod. di Goldie-Coldman) causata
da:
-Instabilità genetica delle cellule neoplastiche proliferanti che
sviluppano spontaneamente mutazioni somatiche che portano
alla resistenza fenotipica ai farmaci
- ampia fluttuazione della proporzione e del numero assoluto di
cellule tumorali farmaco-resistenti
-Aumentando la dimensione del tumore, aumenta parallelamente
la probabilità di comparsa di cloni resistenti
RESISTENZA TEMPORANEA
Compartimenti cellulari inaccessibili: alcune cellule possono
sembrare resistenti in quanto ricevono dosi medie di farmaco inferiori
perché sono localizzate in sedi anatomiche (SANTUARI
ANATOMICI) dove la penetrazione di molti farmaci antiproliferativi è
scarsa o nulla (SNC, testicolo).
Diminuita vascolarizzazione e limitata diffusione dei farmaci: la
diminuita vascolarizzazione all’interno di grosse masse tumorali
determina una scarsa distribuzione del farmaco al centro della
neoplasia (SANTUARIO TUMORALE).
Alterata cinetica cellulare: un tumore può apparire resistente
perché le sue cellule hanno una bassa frazione di crescita o perché il
suo volume globale, e quindi il numero di cellule, è eccessivo
(RESISTENZA DI TIPO CINETICO)
PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA (1)
Concentrazione del farmaco ridotta a causa di diminuita
permeabilità della membrana cellulare o di alterato legame del
farmaco a una molecola “carrier”
Aumentata o accelerata degradazione di un composto attivo
(methotrexate, alchilanti)
Deficit enzimatico: molti farmaci citotossici (analoghi purine e
pirimidine) devono essere trasformati in nucleotidi prima di poter
inibire il metabolismo cellulare (resistenza al 5-fluorouracile ,
citosina arabinoside, etcc)
PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA (2)
Amplificazione dei geni: la resistenza può essere associata ad
un’aumentata “gene copy number coding” per una determinata
proteina. Ad esempio nel caso di resistenza al methotrexate c’è
l’amplificazione del codice genetico per l’enzima diidrofolatoreduttasi che rappresenta il bersaglio principale di questo
farmaco
Cambiamenti del metabolismo cellulare
Aumentata utilizzazione di una via metabolica di salvataggio
(antimetaboliti)
Rapida riparazione della lesione citotossica: aumentata
espressione degli enzimi del “DNA repair” (alchilanti)
Resistenza di tipo pleiotropico: elevato grado di resistenza a
farmaci antineoplastici non appartenenti alla stessa classe
Meccanismi di resistenza ai farmaci antineoplastici
Meccanismo generale
Farmaco
• trasporto difettoso
methotrexate, melfalan,
metocloretamina, Ara-C,
adriamicina
• difettoso metabolismo del farmaco
Ara-C, 5-FU, 6-mercaptopurina,
methotrexate, adriamicina
• aumentata inattivazione del farmaco
6-mercaptopurina, 6-tiogiuanina,
alchilanti, bleomicina, cisplatino,
adriamicina
• alterata riparazione del DNA
alchilanti, cisplatino, adriamicina
• amplificazione dei geni
methotrexate, 5-FU, adriamicina
• altrazione dei targets
methotrexate, vincristina, 5-FU,
idrossiurea, steroidi, adriamicina
• alterato pool di nucleotidi
• vie di salvataggio
methotrexate, 5-FU
• resistenza di tipo pleiotropico
adriamicina, alcaloidi della vinca,
actinomicina
Meccanismi noti di resistenza ai farmaci
antitumorali
Diminuiti livelli di farmaco attivo in sede intracellulare
- insufficiente assunzione di farmaco da parte delle cellule tumorali
- insufficiente attivazione del farmaco, cioè bassa conversione a
metabolita
Differenza nell’interazione tra farmaco e bersaglio biochimico
- aumentata concentrazione di un enzima o del metabolita
- interazione anomala tra farmaco e cellula
- diminuita richiesta per un prodotto metabolico specifico
Differenza nell’importanza dei bersagli biochimici
- rapida riparazione del danno citotossico
- vie metaboliche alternative
- aumentata concentrazione dell’enzima bersaglio
RESISTENZA PLEIOTROPICA
MDR: multi-drug resistance
Le cellule con fenotipo MDR mostrano
un’iperespressione della glicoproteina P170 associata ad amplificazione del suo
gene.
La glicoproteina P-170, utilizzando
energia derivata dall’ATP, agisce da
pompa per espellere i chemioterapici
antineoplastici dalla cellula.
Nei tessuti umani esistono 2 geni (mdr-1
e mdr-3)
In alcuni tipi di neoplasia l’espressione della MDR-1 risulta elevata
prima di iniziare il trattamento chemioterapico nella maggior parte dei
casi (cellule tumorali intrinsecamente resistenti).
In altri tipi di neoplasia l’iperespressione primaria della MDR-1 è meno
frequente ma può venire indotta dalla chemioterapia.
PRINCIPALI MECCANISMI DI MDR
Meccanismi
Farmaci
Ridotto accumulo di farmaco,
iperespressione di gp-170 o di altri
trasportatori di membrana, inibita dal
verapamil e composti simili
Antracicline,
epipodofillotossine,
alcaloidi della vinca, taxolo,
dactinomicina, etc..
Ridotti livelli o alterazioni dell’enzima
topoisomerasi II
Antracicline,
epipodofillotossine
Aumento dei sistemi di riparo del
DNA
Cisplatino, bleomicina,
nitrosouree, agenti
alchilanti
Attivazione dei meccanismi antiapoptotici e aumento dei prodotti dei
geni bcl-2 e c-abl
Alchilanti, inibitori della
topoisomerasi II,
glucocorticoidi, etc
RESISTENZA PLEIOTROPICA
L’impiego di farmaci che inibiscono la glicoproteina P-170 dovrebbe
aumentare la concentrazione intracellulare del chemioterapico
antineoplastico.
VERAPAMIL
Si legano direttamente alla gp-170
CHINIDINA E CHINACRINA
Uso di farmaci biologici (es. citochine) in tumori
chemio-resistenti