L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD
ALLA PRODUZIONE DEI VACCINI
Relatore: Andrea Pranti
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD
ALLA PRODUZIONE DEI VACCINI
·Punto 1: Background
·Punto 2: Elementi del QbD nello sviluppo di
processi per la produzione di vaccini
·Punto 3: Consistenza del processo e qualità del
prodotto lungo il Life-Cycle
·Punto 4: Overview della valutazione del processo
(scopo commerciale)
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Background
“...la qualità non può essere verificata e testata sul prodotto finito,
ma, la Qualità, la sicurezza e l’efficacia devono essere disegnate
e assemblate intorno al prodotto e all’interno dell’intero processo
produttivo”.
Nell’ICH-Q8 viene definito come “un approccio sistemico per lo
sviluppo che comincia con la definizione iniziale degli obbiettivi e
pone in primo piano la necessità di avere il pieno controllo del
processo e del prodotto, il tutto basato sull’applicazione delle
evidenze scientifiche e sul quality risk managment.“ (1)
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Background
Come affermato in una recente guida da
parte della FDA Quality By Design significa:
«Progettazione e sviluppo di processi di
produzione durante la fase iniziale del
prodotto al fine di garantire costantemente
una qualità predefinita al termine del
processo di fabbricazione.»
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Background
I principi del Quality by Design (QbD) sono applicati a partire dalla fase
iniziale dello sviluppo del prodotto, e sono destinati a garantire quanto
segue:
Progettare un prodotto in grado di soddisfare le esigenze dei pazienti
inclusi i requisiti di sicurezza ed efficacia
Progettare un processo idoneo a soddisfare costantemente i product
critical quality attributes (CQAs)
Effettuare una ricerca critica nei confronti delle variabili del processo al
fine di identificarle e gestirle attraverso appropriate strategie di controllo
Monitorare, valutare e aggiornare continuamente il Processo per
garantire che la qualità del prodotto sia mantenuta per tutto il product lifecycle
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Consistenza dei processi e qualità del prodotto lungo il Life-Cycle
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Elementi del QbD nello sviluppo di processi per la produzione di vaccini
Il seguente passaggio è preso dall’ICH Q8 (R2) che descrive quali
elementi del QbD devono essere inclusi nello sviluppo farmaceutico
(come minimo):
Definizione del quality target product profile (QTPP) inerente alla
qualità, sicurezza ed efficacia, tenendo conto ad esempio, la via di
somministrazione, forma farmaceutica, la biodisponibilità, la forza e la
stabilità;
 Identificare i potenziali critical quality attributes (CQAs) del prodotto
farmaceutico, in modo che le caratteristiche del prodotto che hanno un
impatto sulla qualità del prodotto possono essere studiati e controllati
 Il CQA è stato definito come «phisical , chemical , biological, or
microbiological property or characteristic that should be within an
appropriate limit, range or distribution to ensure the desidered product
quality» (3)
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Elementi del QbD nello sviluppo di processi per la produzione di vaccini
 Definizione dei CQAs del principio attivo, dell’eccipenti etc., e
selezione del tipo e quantità di eccipiente al fine di offrire un
farmaco dalla qualità desiderata.
 L’identificazione dei CQAs avviene attraverso un risk
assessment come definito dall’ ICH guidance Q9.
 Selezione di un adeguato processo di produzione;
 Definizione di una strategia di controllo
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Consistenza del processo e qualità del prodotto lungo il Life-Cycle
Process design space
Come definito nell’ICH Q8 (R2) , il design space viene descritto come
‘The multidimensional combination and interaction of input variables
(e.g., material attributes) and process parameters that have been
demonstrated to provide assurance of quality.’
L'approccio globale verso la caratterizzazione del processo prevede tre
fasi fondamentali:
 Analisi dei rischi per identificare i parametri per la caratterizzazione del processo
 Uno studio progettato utilizzando DOE per capire quali dati siano variabili per
capire e definire lo spazio di progettazione.
 Esecuzione di studio relativo all'analisi dei risultati per valutare la rilevanza dei
parametri nel process design space.
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Consistenza del processo e qualità del prodotto lungo il Life-Cycle
Il Control strategy è definito come un insieme di controlli
pianificati derivanti dal prodotto corrente e dalla comprensione
del processo che ne assicuri prestazioni e qualità (4) .

Il control strategy viene effettuato mediante risk
assessment che prende in considerazione i CQA e le
capacità di processo.
Process validation : è una prova che dimostra che il processo
è in grado di fornire un prodotto di qualità accettabile se si opera
all’interno dello space design
Life cycle managment : i CQAs devono essere monitorati per
assicurare che il processo performi in accordo alle variabili
definite nel process design
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
É una analisi dei test di rilascio e degli attributi qualitativi del prodotto al
fine di determinarne l’impatto dal punto di vista della sicurezza e
dell’efficacia.
Una volta identificati questi vengono definiti come critical quality
attributes (CQAs).
La criticità dei CQAs sarà definita in accordo ad una scala di punteggio
nella quale ogni CQAs verrà distribuito in base al punteggio accumulato
durante l’analisi.
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
Analytical assessment process
Lista dei CQAs e valutazione dei metodi analitici da utilizzare:
Verifica dei gaps in relazione alle prestazioni dei test vs Range delle
specifiche :
Reports dei metodi analitici & Documentazione relativa ai fallimeti dei
metodi
-Method performance vs. current specifications
-Historical data for both release and stability
Analisi dei parametri critici di processo inerenti ai test analitici al fine di
determinare le aree di rischio e le discrepanze tra specifiche richieste e
le performace ottenute.
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
Process parameters assessment
 I parametri di processo sono definiti critici o non-critici in base alla
loro capacità di modificare la qualità del prodotto qualora non
risultassero all’interno dei range stabiliti
 Se questi hanno un impatto diretto e presentano dei range con una
piccola incertezza, vengono critical process parameters (CPP).
 La variabilità del CPPs ha impatto sui critical quality attribute e per
questo devono essere monitorati e controllati per assicurare la qualità
del processo.
 Un
CPP presenta un alto rischio di cadere al di fuori del Design
Space.
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
Determinazione dei CPPs dai CQAs identificati
1.
Determinare gli step di processo che influenzano i CQAs

Analizzare l’impatto di ogni step di processo su i critical quality attribute.

Durante Questa fase possono essere evidenziati altri CQAs che devono
essere notificati
2.
Determinare quali parametri di processo influiscono sui CQAs
all’interno dei vari Step di processo.
 Assegnare un punteggio ad ogni parametro usando un punteggio che tiene
conto della causa/effetto
3.
Sulla base del punteggio si determinano quali parametri sono CPP
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
Determinazione dei range richiesti per i CPPs
Il punteggio determina la criticità dei parametri:

Se vi è un rapporto diretto e riconosciuto tra il parametro di processo e un
CQA, il parametro di processo è critico.
 Se più parametri presentano potenziali correlazioni con i CQAs, ma queste
non sono del tutto conosciute, il parametro è probabilmente critica e deve
essere discusso.

Se si sospetta che un parametro possa influenzare i CQA, ma non si
hanno evidenze e/o conoscenze dimostrate, il parametro è potenzialmente
critica e deve essere discusso.

Se il parametro non presenta correlazione sui CQAs, allora il parametro
non è critico.
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
Determinazione dei range richiesti per i CPPs
È necessario analizzare i dati salienti a supporto dei process range per
ogni CPP per determinare quale sia il range appropriato per assicurare
che il CCP non impatti le specifiche dei CQAs
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
FMEA assessment of CPPs
L’FMEA è necessaria per determinare scenari di fallimento in base ai
CPP evidenziati.
Il punteggio sarà basato sulla gravità, insorgenza e rilevabilità al fine di calcolare un
numero di Risk Priority Number (RPN) e determinare quali azioni devono essere
intraprese nel caso peggiore
Score
Severity
Occurrence
Detection
5
Direct significant impact on one or more CQAs.
Product recall.
Failure almost
inevitable
No way to detect, not tracked
or alarmed
4
Impact on product quality / process performance.
Critical deviation.
Repeated failures
Remote chance of detection
3
Slight impact on product quality / process performance.
Major deviation.
Occasional failures
Moderate chance of detection
2
Negligible impact on product quality / process performance.
Minor deviation.
Few failures
High chance of detection
1
No impact on product quality / process performance
Failure is unlikely
Excursion is obvious, always
detected prior to impacting
process
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
Gaps and actions
Riunire insieme i risultati dell’FMEA e l’ analytical gap assessment;
Analisi dei gaps / risk areas / knowledge gaps;
Analisi delle potenziali azioni da intraprendere nel caso si veirifichino i gap;
Valutare il grado di controllo per ogni CQAs all’interno dei range stabiliti e definirne
il rischo associato tenendo conto di:

L’impatto degli step ad alto rischio / parameters on the CQA;

Le compatibilità analitiche per testare i CQA;

Del range di incertezza dei punteggi (CQAs con bassa incertezza devono essere priorizzati);
Valutare i range dei CQA e verificare la possibilità di definire ulteriori azioni che ne
migliorino il profilo;
Creare un piano d’azione generale in accordo al processo e al prodotto definito;
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
QbD: Overview della valutazione del processo (scopo commerciale).
QUALITY BY DESIGN SUMMARY
Migliore progettazione di processi e prodotti
Ridurre il numero di PTC
Ridurre costi associati alle operazioni manufacturing
Implementazione di nuove tecnologie per migliorare le fasi
manufacturing esenti da controllo normativo
Operational Excellence
Rafforzamento del sistema di qualità rispettando le perfomance di
processo e introducendo il monitoraggio della qualità del prodotto in
tutto il processo.
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Bibliografia
·(1) ICH Q8 : Pharmaceutical Develpoment
FED .reg 71(98) 2006;
WWW.ICH.ORG/lob/media 4986 pdf.
·(2) US food and drug ADMINISTRATION .Giudiance for industry: Q10
quality system approach to pharmaceutical c GMP regulations (FDA ,
Rockville, MD, septemebrer 2006)
· US FOOD AND DRUG ADMINISTRATIONS
·(3)
Guidance for industry : Q8 pharmaceutical develpoment , US
DEPARTMENS OF Helath and human servies (FDA, rockville, MD
june)
21
L’APPLICAZIONE DEI PRINCIPI DEL QbD ALLA
PRODUZIONE DEI VACCINI
Grazie per l’attenzione