Inquadramento dei farmaci
per l'insufficienza cardiaca
18 aprile 2005
Inquadramento dei farmaci
dell'insufficienza cardiaca
Questa lezione presuppone da parte dello studente la
conoscenza del quadro fisiopatologico dello scompenso
cardiaco, in particolare delle conseguenze dell’attivazione
dell’asse neuro-umorale sulla storia naturale della malattia.
L’obiettivo è quello di spiegare e mettere a confronto le
diverse possibilità d’intervento farmacologico (digitalici,
diuretici, ACE-inibitori, β-bloccanti) guidando lo studente
attraverso una ricognizione ragionata dei meccanismi che
giustificano l’impiego dei diversi gruppi di farmaci nella
malattia anche in funzione dei risultati dei trials clinici
pertinenti.
DEFINIZIONE DI SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
Esistono numerose definizioni di scompenso cardiaco cronico; esse
tuttavia tendono ad evidenziare aspetti specifici di questa sindrome
complessa: nessuna di esse può essere, pertanto, considerata
pienamente soddisfacente.
A tutt’oggi, non è possibile una definizione semplice ed obiettiva di
scompenso cardiaco cronico, dal momento che non esistono valori
di riferimento di disfunzione cardiaca o ventricolare o modificazioni
di flusso, pressioni, dimensioni o volumi che possano essere
impiegati in modo attendibile per identificare pazienti con
scompenso cardiaco. La diagnosi di scompenso cardiaco è basata
sulla valutazione clinica che si fonda sulla storia clinica, l’esame
fisico e su appropriate indagini strumentali.
La commissione della Società Europea di Cardiologia ha ritenuto che le
componenti essenziali
dello
scompenso
cardiaco
dovessero
comprendere i seguenti caratteri: sintomi di scompenso cardiaco,
soprattutto dispnea o astenia, sia a riposo che da sforzo, o edema declive
ed evidenza obiettiva di disfunzione cardiaca maggiore a riposo.
Definition (1)
•
Heart failure is a complex clinical syndrome that can result from
any cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to
eject blood.
•
The cardinal manifestations of heart failure are dyspnea and
fatigue (which may limit exercise tolerance) and fluid retention
(which may lead to pulmonary and peripheral edema). Both
abnormalities can impair the functional capacity and quality of life
of affected individuals. In addiction, in most patients, heart failure
is a progressive disorder.
•
With time, the symptoms of the disease and their functional
consequence become increasingly severe, such that patients may
experience symptoms even at rest or on minimal exertion. Such
progression is directly related to the inexorable deterioration of
cardiac structure and function, which may occur without a new
identifiable insult to the heart.
Definition
•
Once initiated, heart failure usually advances – often silently –
and leads to a recurrent need for medical care and
hospitalisation, and finally, to the demise of the patient. Sudden
death may interrupt the evolution and progression of heart failure
at any time.
•
Accordingly, the goals of treating heart failure are not only to
improve symptoms and quality of life, but also to decrease the
likelihood of disease progression and thereby decrease the risk
of death and the need for hospitalisation along with its attendant
costs.
 Early identification and appropriate treatment of patients with
heart failure are critical to achieve the greatest impact on
individual and public health.
EZIOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO IN EUROPA
In Europa la disfunzione miocardica secondaria alla cardiopatia
ischemica, generalmente conseguente a infarto miocardico acuto, è
la causa più comune di scompenso cardiaco al di sotto dei 75 anni,
in tal caso sono abitualmente presenti chiare anomalie della
funzione sistolica.
L’ipertensione arteriosa, l’ipetrofia miocardica, la perdita di miociti e
la fibrosi possono costituire cause importanti di scompenso
cardiaco negli anziani e più frequentemente possono manifestarsi
sotto formadi disfunzione diastolica. L’eziologia dello scompenso
cardiaco dipende anche da fattori etnici, socioeconomici e
geografici.
Central role of myocardial remodeling in the
pathophysiology of heart failure
Hemodynamic
overload
Secondary
biologic response
Myocardial remodeling
Myocardial dysfunction
Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary
stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial
dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including
the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin
and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g.,
endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the
myocardium to cause further remodeling
Vicious Cycle of CHF
Myocardial lesion
Depressed Myocardial
Performance
Peripheral Resistance
Sympathetic Drive
Vascular Compliance
Renin-Angiotensin-Aldosterone
Wall Stress
Arginine vasopressin
A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a
series of compensatory responses that ultimately may contribute to the
pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle
Molecular events involved in myocardial remodeling
Remodeling Stimuli
Hypertrophy
Matrix
Chamber dilation
Fetal phenotype
Apoptosis
Contractile dysfunction
Myocardial remodeling
Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal
gene programs, and alterations in the composition of the
extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte
slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated
by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation
of the ventricular chamber and reduced contractile function
Heart failure is accompanied by
an hypertrophic response:
1. quantitative effects on increasing efficiency and
Cellular hypertrophy
2. qualitative effects on the induction of an embryonic gene program
Electrophysiological remodeling
Normal
current
iNa
iCa,L
iCa,T
ito,1
ito,2
iKs
iKr
iK1
if
Failing
clone
SCN5A
DHP
a1G
Kv4.x
KvLQT1/minK
HERG
Kir2.x
HAC-x
CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human
Myocytes.
In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders
Co., 1999
Alterations in the APD and Ca2+ homeostasis in HF
Ca2+ [nM]
V (mV)
are interdependent
control
failing
Membrane currents
control
failing
Ca2+ homeostasis
1-year total and sudden mortality in patients with
congestive heart failure
36.7%
Sudden death
Non sudden death
24.8%
11.7%
18.4%
4.1%
13%
6.4%
2.8%
Adjusted RR
95% CI
NYHA I
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
1
2.14
3.77
5.54
[1.33-3.44]
[2.32-6.12]
[3.23-6.12]
Terminal events in hospitalized
patients with CHF
Bradycardia
VT/VF
EMD
W. Stevenson et al., Circulation 1993
Patients with Heart Failure demonstrate an “augmented”
response of plasma norepinephrine to exercise compared
with normal subjects.
4400
4000
Normal
CHF
Norepinephrine (pg/ml)
3600
3200
2800
2400
2000
1600
1200
800
400
0
5
10 15 20
25 30
35 40
VO2 (ml/Kg/min)
(Da Cohn J. et al. New Engl J Med 1984, 311:819
Percentuale di Sopravvivenza (%)
Sopravvivenza a distanza dei pazienti con scompenso cardiaco in base
ai livelli plasmatici di noradrenalina
100
80
60
40
< 400 pg/ml
20
400-800 pg/ml
> 800 pg/ml
0
10
20
30
Mesi
(Da Cohn J. New Engl J Med 1984, 311:819)
Classificazione dello scompenso secondo la
New York Heart Association
(NYHA).
Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia,
dispnea, ne’ palpitazioni.
Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività
fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o
angina.
Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività
fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi.
Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di
scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi
ad ogni minima attività.
NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione
cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia
con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella
tabella I.
CONCLUSIONI
Fare diagnosi di scompenso cardiaco resta il primo e più
importante gradino nel trattamento di tale patologia. La causa
dello scompenso cardiaco viene spesso definita mediante le
indagini condotte per definirne la presenza.
Una diagnosi adeguata deve non solo stabilirne l’esistenza e
la principale causa ma deve anche individuare patologie
concomitanti che possano esacerbare la condizione o
complicare il suo trattamento.
Una diagnosi inadeguata espone il paziente ad un
trattamento inappropriato che può comprometterne la
sopravvivenza; una diagnosi accurata è solitamente non
costosa.
Schema decisionale.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Stabilire che il paziente ha uno scompenso cardiaco
Accertare il quadro di presentazione: edema polmonare,
dispnea da sforzo e/o astenia, edema periferico
Determinare l’eziologia dello scompenso
Identificare malattie concomitanti rilevanti per lo
scompenso ed il suo trattamento
Stabilire la gravità dei sintomi
Predire la prognosi
Anticipare le complicanze
Dare consigli al paziente e ai parenti
Scegliere il trattamento appropriato
Monitorare l’evoluzione e comportasi di conseguenza
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
La terapia allo stato attuale permette nella maggior parte
dei casi una riduzione, completa o parziale, dei sintomi.
In aggiunta alla riduzione di morbilità, si è ottenuta una
significativa diminuzione di mortalità.
L’eliminazione della causa, nei casi in cui ciò è possibile,
può normalizzare la disfunzione cardiaca, mentre il
trapianto cardiaco costituisce un’alternativa per una
ristretta minoranza di pazienti.
Gli approcci terapeutici allo scompenso cardiaco sono
potenzialmente multipli e includono misure generali, una
terapia farmacologica, device e interventi chirurgici.
SCOPI DEL TRATTAMENTO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
Il trattamento deve proporsi i seguenti obiettivi in:
1) Prevenire l’insorgenza dello scompenso cardiaco e la
sua progressione,
2) eliminare la causa dello scompenso cardiaco,
3) alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita,
4) aumentare la sopravvivenza.
Landmark clinical trials have
established that appropriate
pharmacologic therapy can
prolong survival while
reducing morbility among
patients with CHF.
Enrollment of Women in
Cardiovascular Clinical Trials
Funded by the National Heart,
Lung, and Blood Institute
The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7
David J. Harris, Pamela S. Douglas
Percentage of Women among Enrollees in Clinical Trials:
Hypertension
The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7
Percentage of Women among Enrollees in Clinical Trials:
Coronary Artery Diseases
The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7
Percentage of Women among Enrollees in Clinical Trials:
Heart Failure
The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7
Enrollement of Women and Men in all
NHLBI-Funded Clinical Trials, 1965-1998
The prevalence is the estimated prevalence of the
disorder among women in the general population.
The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7
The incidence and
prevalence of congestive
heart failure (CHF) escalate
with age, and because most
women outlive most men,
the absolute number of
cases is highest among
older women.
The magnitude of the problem
is expected to increase
because more adults survive
into old age as a result of
reduced mortality from
coronary heart disease and
stroke.
Special issue
The
American
Journal
of
Cardiology
JANUARY 21, 1999
Consensus Recommendations
for the Management of
Chronic Heart Failure
Despite the epidemiologic
relevance of CHF among
older person, there is a
paucity of data to elucidate
optimal therapeutic strategies
for the more typical patients
with CHF.
Heart failure trials have almost
invariably excluded elderly
patients, especially the oldest
ones, and have greatly
underreppresented women.
American Heart Journal January 2000
Effects of Angiotensin-Converting
Enzyme Inhibitors and Digoxin on
Health Outcomes of Very Old Patients
With Heart Failure
ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE Vol. 160 Jan. 10, 2000
Giovanni Gambassi, MD; Kate L. Lapane, PhD; Antonio Sgadari, MD; Pierugo
Carbonin, MD; Constantine Gatsonis, PhD; Lewis A. Lipsitz, MD; Vincent Mor, PhD;
Roberto Bernabei, MD; for the SAGE Study Grou
Management of heart failure
among very old persons in
long-term care: has the
voice of trials spread?
American Heart Journal January 2000
Data from the Systematic
Assessment of Geriatric
Drug Use via Epidemiology
(SAGE) database.
American Heart Journal January 2000
Study population
Men by age group
Total
n= 86.094
Women by age group
65-74y
75-84 y
85+y
65-74 y
75-84 y
85+ y
n= 3651
9315
9905
5753
20.711
36.759
89% older than 75; 55% older than 85 (80 % women)
Prevalence of specific drug use depending on presence of
cardiovascular comorbidity
Gambassi et al. AHJ 2000
60
50
CHF
CHF+HN
CHF+CAD
CHF+DM
40
%
30
20
10
0
Digoxin
ACE-I
CCB
Congestive heart failure (CHF) was listed as the only cardiovascular condition for 32,892 pts, was listed with hypertension
(HTN) for 29,900 pts, was listed with coronary artery disease (CAD) for 27,777 pts, and was listed with diabetes mellitus
(DM) for 18,742 pts. ACE-I, Angiotensin-converting enzyme inhibitors; BB, -blockers; CCB, calcium-channel blockers.
Our study documented that
in US nursing homes, CHF is
a common clinical condition,
the patients are very old, and
most of the patients are
women.
American Heart Journal January 2000
In pharmacologic therapy,
specific drugs choice is little
influenced by etiology or
background comorbities.
Certain medications likely to
impact clinical benefit
appear greatly underutilized,
especially ACE inibitors.
American Heart Journal January 2000
Classes of drugs used to treat chronic heart failure
Diuretics
Carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide)
Na+/K+/2Cl – cotrasporters inhibitors (“loop” diuretics)
Na+/ Cl – cotrasporters inhibitors (thiazides)
Epithelial Na+ channel inhibitors (triamterene, amiloride)
Type I (mineralcorticoid/glucorticoid) receptor antag. (spironolactone)
Vasopressin V2 receptors antagonists
Natriuretic peptides
Adenosine A1 receptors antagonists
Vasodilators
Nitrovasodilators
“Direct-acting” or unknown mechanism vasodilators
Calcium channel blockers
ATP-regulated K+ channel activators
Vasodilator prostaglandins
Natriuretic peptides
Neurohormonal inhibitors
Classes of drugs used to treat chronic heart failure
Positive Inotropic Agents
Signaling Molecole Inhibitors
Digitalis derivatives
-Adrenergic receptor agonists
Phosphodiesterase inhibitors
Phosphodiesterase inhibitors with calciumsensitizer action
Pure calcium sensitizer
Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors
Antiadrenergic compounds
Endothelin antagonists
Neutral endopeptidase inhibitors
Tumor necrosis factor-a (TNF- a) inhibitors
a. Diuretici
I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è
presente un sovraccarico di volume (congestione polmonare o edemi
periferici).
Gli antagonisti dell’aldosterone sono indicati nello scompenso
avanzato (classe NYHA III-IV)
b. Ace inibitori
Gli ACE inibitori sono indicati come terapia di prima linea in tutti i
pazienti con ridotta funzione sistolica del VS espressa da una ridotta
frazione di eiezione (<40-45 %) con o senza sintomi, indipendentemente
dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume.
ARB possono essere usati nei pazienti che non tollerano gli ACE-I.
c. Glicosidi cardiaci
I glicosidi cardiaci sono indicati nella fibrillazione atriale e in ogni
grado di scompenso cardiaco sintomatico da disfunzione sistolica.
La combinazione digossina- beta bloccante è superiore ai singoli
farmaci non associati.
In pazienti in ritmo sinusale, la digossina è indicata per migliorare lo
stato clinico in pazienti sintomatici nonostante la terapia con ACE-I e
diuretici.
Quando le concentrazioni plasmatiche sono nel range di normalità, i
segni e sintomi di intossicazione sono estremamente rari.
d. Beta bloccanti
I betabloccanti sono indicati per il trattamento dei
pazienti affetti da scompenso cardiaco sintomatico, in classe
funzionale NYHA II-IV, che siano stabili in terapia con digitale,
diuretici e ACE inibitori.
Sono indicati nei pazienti con Infarto recente in aggiunta agli ACE-I con
o senza sintomi di scompenso.
e. Vasodilatatori
Non vi è un ruolo specifico per i vasodilatatori, compresi i
calcioantagonisti nello scompenso, benchè possano essere utilizzati
come terapia aggiuntiva per la terapia dell’angina e dell’ipertensione.
Sono di utilità nel trattamento di alcune condizioni di scompenso
cardiaco.
Idralazina e isosorbide dinitrato costituiscono una possibile alternativa
per i pazienti in cui l’ACE inibitore sia controindicato o non tollerato.
f. Antiaritmici
Nei pazienti con fibrillazione atriale è fondamentale un efficace
controllo della frequenza ventricolare, a questo scopo possono essere
necessari più farmaci, quali digossina, amiodarone, betabloccante, o,
come seconda scelta calcioantagonisti (diltiazem, verapamil).
g. Anticoagulanti e antiaggreganti
Aspirina
Nella maggior parte dei paesi europei l’aspirina è ampiamente usata nei
pazienti con malattia coronarica, causa più frequente di scompenso.
Non vi sono evidenze relative ad un effetto positivo dell’aspirina sulla
sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco.
L’utilizzo dell’aspirina rimane quindi discrezionale. In caso di
sviluppo di insufficienza renale in paziente trattato con ACE inibitore
ed aspirina, quest’ultima va sospesa.
h. Farmaci da evitare o usare con cautela
I seguenti farmaci dovrebbero essere usati con cautela o, se
possibile evitati, quando prescritti in pazienti che assumono un
concomitante trattamento per scompenso cardiaco:
1.
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)
2.
Antiaritmici di classe I
3.
Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, derivati
diidropiridinici di prima generazione)
4.
Antidepressivi triciclici
5.
Corticosteroidi
6.
Litio (?)
7.
Aspirina (vedi prec.)