AZIENDA SANITARIA DELL’ALTO ADIGE SUEDTIROLER SANITAETSBETRIEB Divisione di Oncologia Medica Dr. Claudio Graiff Neoplasie dello stomaco: argomenti selezionati GIST:Gli inibitori enzimatici, un nuovo concetto terapeutico Bolzano,3 Marzo 2007 GIST = tumori rari: superare la scarsa esperienza individuale Incidenza GIST: 1,2-1,5/100000/anno (in Italia ~1000 -1200 casi) (tutte le sedi) Prevalenza GIST 12,9/100000 GITR G7 GIST: la prognosi Sopravvivenza dopo chirurgia radicale GIST: la prognosi In era pre-Imatinib: • Sopravvivenza mediana GIST (tutti gli stadi e gradi) – 10-20 mesi • Sopravvivenza mediana dalla diagnosi di GIST metastatico – 6-8 mesi » J.Y. Blay – Prague Oct.2006 Oltre la chemioterapia: i farmaci a bersaglio molecolare Imatinib: attuali indicazioni AIFA Trattamento dei pazienti adulti affetti da Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo (Ph+) e trattamento dei pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici, positivi al kit (CD 117). Lo sviluppo di Imatinib FARMACOCINETICA DI POPOLAZIONE Giorno 1 Giorno 28 Vd 212 l 286 l Cl 9,2 l/h 7,8 l/h T1/2 16,3 h 20 h AUC 102 g·h/ml 75±31g·h/ml Picco plasmatico 2 – 4 ore Eliminazione 80% fecale, 20% urinaria Caratteristiche FKT legato per 95% alle proteine (albumina 1 glicoproteina acida) metabolismo: fegato P450 CYP3A4 metabolita: piperazino-Ndemetilato N.B.: raccomandato ridurre il dosaggio in caso di insufficienza epatica Potenziali interazioni di Imatinib con altri farmaci Acetaminofene Incremento AST ALT Aprepitant Inibizione CyP450 3A4, C Imatinib Carbamazepina Induzione CyP450 3A4, C Imatinib Claritromicina Inibizione CyP450 3A4, C Imatinib Ciclosporina C Ciclosporina Desametasone Induzione CyP450 3A4, C Imatinib Eritromicina Inibizione CyP450 3A4, C Imatinib Itraconazolo Inibizione CyP450 3A4, C Imatinib Ketoconazolo Inibizione CyP450 3A4, C Imatinib Fenobarbital Induzione CyP450 3A4, C Imatinib Fenitoina Induzione CyP450 3A4, C Imatinib Pimozide Inibizione CyP450 3A4, C Imatinib Rifabutina Induzione CyP450 3A4, C Imatinib Rifampicina Induzione CyP450 3A4, C Imatinib Rifapentina Induzione CyP450 3A4, C Imatinib Simvastatina C Simvastatina Warfarin Biodisponibilità Warfarin Imatinib (Glivec) – inibitore della trasduzione di segnale ad opera di specifiche tirosinchinasi anomale Struttura chimica H • N N N N H • N N N O • CH3SO3H C29H31N7O•CH4SO3 pm 589,7 Chinasi (K) •Le chinasi sono enzimi che catalizzano il trasferimento di un gruppo fosfato P dall’ATP ad uno specifico substrato chinasi ATP + substrato ADP + substrato-P •Nel caso il substrato sia una proteina tali enzimi prendono il nome di protein chinasi (PK) Profilo di inibizione di Imatinib su diverse protein chinasi kinase Inhibitory concentration of Glivec (IC50 nM) cAbl 188 18 Kit 413 23 PDGFR- 386 111 VEGFR-2 (human KDR) 10.000 EGFR (HER-1; Erb B) 10.000 FGFR-1 10.000 CMet 10.000 IGF-R 10.000 CDK1/cyclinB 10.000 CSrc 10.000 PKC- 10.000 Kit La proteina Kit è un recettore tirosina-kinasico espresso dalle ICC le cellule da cui originano i GIST) che lega il fattore di crescita denominato stem cell factor (SCF). La glicoproteina Kit è codificata dal gene c-Kit ed è strettamente correlata ai recettori di PDGF, M-CSF, FLT3-ligand. Struttura del recettore Kit SCF (ligando) Membrana cellulare Recettore Tirosinchinasi ATP Proteina substrato Nucleo (genoma) c-Kit -tirosinchinasi La normale trasduzione di segnale 2 molecole di kit formano un dimero attraverso il legame di 2 molecole di SCF* La dimerizzazione conduce all’attivazione della TK** intracellulare Segnale normale * SCF = Stem Cell Factor (fattore staminale) ** TK = Tirosinchinasi Mutazioni genetiche del c-Kit nei GIST Esone 11 Nel 70% dei casi nella regione juxta-membrana (Esone 11) Membrana Segnale anormale Meccanismo di inibizione della tirosinchinasi c-Kit ad opera di Glivec Stem-cell factor In assenza di Glivec In presenza di Glivec Glivec ATP c-Kit wild ADP C Kit mutato Glivec Glivec antagonista recettoriale.Blocco fosforilazione Fosforilazione proteine Savage D, Antman KH, NEJM 2002; 346: 683-693 Heinrich, ASCO 2005 ASCO 2005 I primi dati della letteratura Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumor. Joensuu H . N Engl J Med, 2001 Apr 5; 344: 1052-6. Glivec – Il caso 0 N Engl J Med 2001; 344: 1052-1056, Apr 5, 2001 N Engl J Med 2001; 344: 1052-1056, Apr 5, 2001 I primi studi clinici NEJM 2002; 347: 472-480, Aug 15, 2002 Demetri, N Engl J Med 2002; 347: 472-480, Aug 15, 2002 n. 147 pts CR 0 PR 79 (53.7%) SD 41 (27.9%) PD 20 (13.6%) Non valutabili 7 TTP mediano (4.8%) non raggiunto a 24 m Demetri, N Engl J Med 2002; 347: 472-480, Aug 15, 2002 L’importanza delle diverse mutazioni Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. Heinrich MC. J Clin Oncol, 2003 Dec 1; 21: 4342-9. Kaplan-Meier estimate of the probability of event-free survival (C) and overal survival (D) for patients with KIT exon 11 mutation, KIT exon 9 mutation, or no mutation Of KIT or platelet-derived Growth factor receptor alpha (PDGFRA). The log-rank P value above each graph. JCO 21: 4342-4349, 2003 Heinrich, ASCO 2005 Risposta sulla base delle mutazioni Mutazione PR NC PD Esone 11 90% 8% 2% Esone 9 50% 20% 30% PDGFR+ 80% - 20% 35% 65% No mutazioni - Heinrich, JCO, Vol 21, 2003: 4342-4349 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium 84% La definizione della dose terapeutica I dati della letteratura ( Verweij, The Lancet 364: 1127-1134, 25 Sept 2004) ( Verweij, The Lancet 364: 1127-1134, 25 Sept 2004) ( Verweij, The Lancet 364: 1127-1134, 25 Sept 2004) ( Verweij, The Lancet 364: 1127-1134, 25 Sept 2004) Resistenza ad Imatinib 1) resistenza primaria (PD entro 3 mesi) 2) resistenza acquisita ( PD > 3 mesi) Meccanismi di resistenza a) mutazione dell’enzima bersaglio (mutazione puntiforme di kit o PDGFRA) b) sovraespressione dell’enzima bersaglio (amplificazione di kit) c) modulazione dell’enzima bersaglio (attivazione di un differente recettore tirosinchinasico, che sostituisce kit) d) resistenza funzionale (attivazione di kit o PDGFRA in aree differenti dal recettore transmembrana) Fletcher JA Proc ASCO 3275, 2003 La resistenza: gli studi Resistenza ad Imatinib Modificazione stereoisomerica della tasca per l’ATP e del suo orientamento nello spazio con modificazione della interazione tra i 4 legami idrogeno di Imatinib e la parte omologa del recettore. Affinità 100%: mutazione esone 11 Affinità 60% : mutazione esone 9 Affinità < 40%: recettore wild type e PDGFRA Pierotti AIOM 2006 La resistenza: fattori prognostici Resistenza a imatinib: fattori prognostici • Resistenza primaria (entro 3 mesi). • Criteri predittivi: Hb iniziale <10 g / dl n° granulociti presenza di mts polmonari assenza di mts epatiche ma sono GIST? • Resistenza secondaria (oltre 3 mesi) diam. lesione n°granulociti sede non gastrica correlazione con la dose ( peggior prognosi 200-400) Van Glabbeke, JCO 23, 2005 La resistenza: le “alte dosi” Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Zalcberg JR. Eur J Cancer 2005 Aug; 41: 1751-7. - PR 2% SD 27% -Median PFS after cross-over: 81 days -at 1 y 18,1% of pts progression free Resistenza ad Imatinib: le “alte dosi” KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Debiec-Rychter M. Eur J Cancer, 2006 May; 42: 1093-103 -377 pts 400 vs 800 mg -exon 9 mutation strongest adverse prognostic factor for response -Kit exon 9 mutant pts benefiting the most from 800 mg La tossicità Tossicità non ematologica di Glivec (grado 2-3) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 edema edema periorbit periferico fatigue skin rash Nausea- anoressia vomito diarrea Tossicità a lungo termine Blanke, 2006 AIFA Nota Informativa Importante Principali lavori pubblicati Predicting toxicities for patients with advanced gastrointestinal stromal tumours treated with imatinib: a study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, the Italian Sarcoma Group and the Australasian GastroIntestinal Trials Group. Van Glabbeke MV. Eur J Cancer, 2006 Sep; 42: 2227-85 -942 pts -risk of non-haematological toxicities: dose-dependent higher in females , advanced ages, poor PS Qualità di vita Solo in uno studio è stata valutata la QoL Interruption of imatinib in GIST patients with advanced disease: Updated results of the prospective French Sarcoma Group randomized phase III trail on survival and quality of life Le Cesne A. J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 23, 16S, 2005: 9031 No diff in QoL tra il gruppo trattato e il controllo La sospensione della terapia Interruption of imatinib in GIST patients with advanced disease: Updated results of the prospective French Sarcoma Group randomized phase III trail on survival and quality of life Le Cesne A. J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 23, 16S, 2005: 9031 Interrompere o continuare la terapia? Blay, ASCO 2004 Le Cesne, ASCO 2005 Interrompere o continuare la terapia? Blay, ASCO 2004 Le Cesne, ASCO 2005 Le raccomandazioni per la clinica Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Blay JH. Ann Oncol, 2005 Apr; 16: 566-78. Linee Guida Europee .Sì biopsia .Diffondere expertise .PET per prevedere la risposta .Resezione completa quando possibile .Non linfoadenectomia .Non laparoscopia .GIST low risk: follow-up .Adiuvante solo in studi .Neoadiuvante per rendere resecabile .Criteri di risposta: Non Determinati Valutazione della risposta: PET Le raccomandazioni per la clinica: Linee guida Europee .Imatinib adiuvante Imatinib per 2 aa vs controllo. Solo nell’ambito di studi clinici: Dose 400 mg/die .Imatinib in malattia avanzata Inizio terapia immediato, alla ricaduta non più operabile Continuare Imatinib fino a PD .In caso di PD 400mg800mg Future indicazioni -Adiuvante In corso 3 studi (EORTC, Scandinavia, USA) -Neoadiuvante Progetto di studio EORTC - Trattamento del residuo di malattia dopo Imatinib Imatinib “neoadiuvante? La letteratura CONCLUSIONI •IL MODELLO GIST E’ PARADIGMATICO NELLA FARMACOLOGIA CLINICA DEI FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE. •I GIST SONO UN MODELLO SEMPLICE E LINEARE DI CRESCITA TUMORALE, PURTROPPO DIFFICILMENTE ESPORTABILE IN ALTRE NEOPLASIE. •LA SENSIBILITA’ AL FARMACO E LE BASI DELLA RESISTENZA SONO QUASI TOTALMENTE COMPRESE. •E’ PERO’ DIFFICILE TROVARE UNA TERAPIA DI SECONDA LINEA ALTRETTANTO EFFICACE. SU011248 Caratteristiche SU011248 o Sunitinib o Sutent ® • Piccola molecola •Multiinibitore tirosinchinasi •Si lega al dominio intracellulare del recettore TK •Agisce contro: VEGFR1, VEGFR2, FLT3, c-Kit, PDGFR , PDGRF β Azione biochimica del Sutent Studio pilota di Fase II Proc. ASCO 2004, abstr. 3001 Proc. ASCO 2004, abstr. 3001 Proc. ASCO 2004, abstr. 3001 Proc. ASCO 2004, abstr. 3001 Proc. ASCO 2004, abstr. 3001 Conclusioni 1. Il farmaco di 1° e 2° linea nel GIST metastatico è a tutt’oggi l’Imatinib 2. Sunitinib ha uno spettro d’azione più ampio su diverse TK. Non è dunque un me-too drug di Imatinib. 3. Il Sunitinib determina interessanti risposte e stabilizzazioni di malattia in pazienti già pesantemente pretrattati. Le mutazioni sono anche qui essenziali per la risposta. Conclusioni 4. Purtroppo il TTP è breve 5. Il profilo di tossicità è accettabile, non cross reattivo con Imatinib e pone Sunitinib come prima scelta in pazienti intolleranti o con resistenza primaria o secondaria ad Imatinib ad alto dosaggio (800 mg) PRIMO STUDIO CONCLUSO “A treatment protocol with Gastrointestinal Stromal Tumor who are ineligible for partecipation in other SU011248 protocols and are refractory to or intolerant of Imatinib Mesylate” -studio, multicentrico, non controllato, in aperto, di fase III -Sunitinib 50 mg/die per 28 giorni ogni 42 -end points: tasso obiettivo di risposta profilo di sicurezza di SU011248 sopravvivenza complessiva tempo alla progressione Demetri e al. LANCET 2006 Oct 14;368:1329-38. Joensuu LANCET 2006 Oct 14;368:1303-4.
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