Farmaci
approvati, off label,
sperimentali:
strategie contro la resistenza
Paolo G Casali & Elena Fumagalli
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OS
Imatinib
chemioterapia
months
Resistenza secondaria
Resistenza primaria
 non risposta
KIT(~80%)
PDGFRA (~10%)
WT (~10%)
esone 9 (~10%)
esone 11 (~70%)
esone 13 (~5%)
esone 17 (~5 %)
Lasota J et al, Histopathology 2008
SCF
Imatinib
terapie
molecolari
mirate
chemioterapia
Progressione intervallare
BFR14 study
Imatinib
CR
PR
SD
R
 12 mos
 surgery if feasible
stop Imatinib
continue Imatinib
t
Dosaggio dei livelli plasmatici
di Imatinib
 tossicità inattese
 potenziali interazioni farmacologiche
 progressione a 400 mg
Chirurgia del residuo
in risposta

Terapia adiuvante
Lancet 2009;10:1045
Sunitinib
CH3
O
H3C
N
H
N
H
F
N
CH3
CH3
O
N
H
VEGFR-1
KIT
VEGFR-2
PDGFR-a
PDGFR-b
FLT-3
RET
VEGFR-3
Imatinib
Nilotinib
Terza linea
molecolare mirata
migliore terapia
R
fase aperta
Nilotinib
Prima linea
molecolare mirata
Nilotinib
R
Imatinib


Imatinib
Sunitinib







Nilotinib
Sorafenib
Everolimus
Masitinib
Valatanib
PKC412
……
Eterogeneità molecolare
Heinrich MC, JCO, 2006;24:4764
PDGRA
KIT
VEGFR
……..
PDGRA
KIT
VEGFR
……..
PDGRA
VEGFR
KIT
PI3K
AKT
mTOR
……..
Hsp90
PDGRA
KIT
VEGFR
……..
Ulteriore linea
molecolare mirata
placebo
R
fase aperta
IPI504
GIST: rechallenge con Imatinib
0
+1 mm
1/10.000
allo sviluppo clinico
1/10
alla pratica clinica
10 anni
alla commercializzazione
€ 250.000.000
per lo sviluppo
Autorizzazione
all’immissione in commercio
 efficacia
 sicurezza
Talidomide
1954
1956
1961
1961
1965
1991
1998
Sintesi (CIBA)
Descrizione effetto terapeutico
Descrizione effetto teratogeno
Ritiro dal commercio in Europa
Descrizione efficacia nella lebbra
Descrizione proprietà antiangiogeniche
FDA autorizza commercio
10.000 bambini malformati
Farmaci “orfani”





esclusiva di mercato x 10 aa
assistenza elaborazione dossier
accesso procedura centralizzata
riduzione quote pagamento
ricerca finanziata EU
BZ
Sondalo
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