DIABETE MELLITO IN ETA’
PEDIATRICA
Manuela Caruso
Dipartimento di Pediatria
Azienda Policlinico Università di Catania
CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE
(American Diabetes Association)
• Diabete tipo 1 oT1DM (diabete insulinodipendente; diabete giovanile)
• Diabete tipo 2 o T2DM (diabete non
insulino-dipendente; diabete dell’adulto)
• Tipi specifici di diabete (MODY; LADA;
Diabete mitocondriale)
• Diabete gestazionale
Diabete Tipo 1 (T1DM)
Il diabete Tipo 1 è caratterizzato dalla
carenza assoluta di insulina, dovuta alla
distruzione autoimmunitaria delle beta-cellule
pancreatiche,
pertanto
richiede
necessariamente una terapia sostitutiva con
insulina
CARATTERISTICHE DEL T1DM E
DEL T2DM
• T1DM
- Tipico del bambino e
dell’adolescente
- Esordio brusco, spesso in
concomitanza con malattie
intercorrenti
- Tendenza alla chetoacidosi
- Produzione di insulina
ridotta/assente
- Patogenesi:autoimmunitaria
- Terapia insulinica sostitutiva
indispensabile
• T2DM
- Tipico dell’adulto
- Esordio a decorso lento, spesso
asintomatico per lungo tempo
- Scarsa tendenza alla chetosi
- Produzione di insulina normale,
o aumentata
- Resistenza dei tessuti all’azione
dell’insulina (insulinoresistenza)
- Spesso associato all’obesità
- Curabile con dieta ed
antidiabetici orali
EPIDEMIOLOGIA DEL T1DM
• Incidenza in aumento
• Rappresenta il 25% dei casi di
diabete
• Fattori razziali: più frequente
nella razza caucasica
• Fattori geografici: gradiente
nord-sud
EPIDEMIOLOGIA DEL T1DM
• In Europa l’incidenza più elevata si
osserva nei paesi scandinavi (30-40
casi/100.000 anno)
• L’incidenza minore si osserva in
Grecia
• In Italia l’incidenza è molto
variabile:
 Lombardia 7/100.000 anno
 Sicilia 8-9/100.000 anno
 Sardegna 30/100.000 anno
Incidenza del DMT1 per 100.000/anno (0-14 anni)
EZIOPATOGENESI DEL T1DM
• Fattori genetici
• Fattori ambientali
• Fattori immunitari
FATTORI GENETICI DEL T1DM
• Il T1DM è una malattia che si sviluppa in
soggetti geneticamente predisposti:
la predisposizione genetica è conferita da
alcuni aplotipi HLA, cioè dalla presenza o
dall’assenza di alcuni geni del sistema
maggiore di istocompatibilità (MHC)
MARKERS GENETICI DI
SUSCETTIBILITA’ AL T1DM
• Rischio aumentato di sviluppare T1DM:
aplotipo DR3, DR4, DQB1 (nonAsp57),
DQA1 (Arg52)
• Rischio ridotto di sviluppareT1DM:
DR2, DQB 602
RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DM
•
•
•
•
•
Omozigoti
Omozigoti
Eterozigoti
Eterozigoti
Eterozigoti
DR3/DR3
DR4/DR4
DR3/DR4
DR3/x
DR4/x
= 10
= 16
= 33
= 3.3
= 6.4
RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DM
•
•
•
•
•
•
Popolazione generale
1/400
Nati da madre diabetica
1/66
Nati da padre diabetico
1/40
Fratelli di soggetto diabetico 1/12 – 1/35
Fratelli HLA identici
1/4
Gemelli monocoriali
1/2
FATTORI IMMUNITARI
• Fenomeni umorali: presenza di anticorpi
ICA (anticorpi antiβcellula), IAA (anticorpi
anti-insulina), antiGAD (anticorpi anti-glutammico
decarbossilasi) , IA2 (anticorpi anti-proteintirosinfosfatasi) , ZnT8 (anticorpi anti Zinc
Transporter 8)
• Fenomeni cellulomediati:
↑ linfociti killers, ↑ linfociti T helper/suppressor
• Insulite: infiltrato infiammatorio
linfociti T attivati, linfociti B, macrofagi
Percentuali di positività anticorpale
Anticorpi
Diabetici
Familiari
Popolazione
generale
80-90%
3-9 %
1.4-5 %
40-60%
2-4 %
1.5-4 %
65-80%
8-10 %
0.5-2 %
50-80%
2-5 %
1.5-2.5 %
ICA
IAA
GAD
IA2
FATTORI AMBIENTALI
• Infezioni virali
- coxsackie B1-B6
- virus della rosolia
- cytomegalovirus
- virus della parotite
• Dati a favore del ruolo delle infezioni virali
- dati anamnestici
- stagionalità
- isolamento del virus coxsackie B4 dal pancreas di un
paziente
- presenza di IFN-α nelle β cellule di pancreas di
diabetici
PATOGENESI DEL T1DM
Genotipo permissivo
↓
Fattore scatenante (insulto virale)
↓
Cellule presentanti antigeni nuovi/modificati
↓
Risposta autoimmune
↓
Distruzione delle β cellule
↓
DIABETE
EFFETTI DELL’INSULINA
Fegato
• Aumento del consumo di glucosio: stimolazione della
glicolisi e della glicogenosintesi
• Inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi
• Stimolazione della sintesi degli ac.grassi
• Inibizione della βossidazione
Muscolo/Tessuto Adiposo
- Stimolazione del trasporto del glucosio (Glut-1,-4)
- Aumento del consumo del glucosio
- Inibizione della lipolisi (tessuto adiposo)
- Inibizione del catabolismo proteico nel muscolo
EFFETTI DELLA CARENZA
DI INSULINA
• Iperglicemia→Superamento soglia renale →glicosuria
• Glicosuria → Diuresi osmotica→Poliuria
• Poliuria →Disidratazione → Polidipsia
• Difetto di utilizzazione del glucosio nelle cellule →
- Aumento della fame
- Astenia
- Dimagramento
• Uso di substrati energetici alternativi (lipidi) →
- Produzione di corpi chetonici (acetone)
- Acidosi
- Chetonuria
DIAGNOSI DI T1DM
SINTOMI E SEGNI
•
•
•
•
•
Polidipsia
Poliuria
Nicturia
Astenia
Dimagramento
→
- iperglicemia
- glicosuria
- chetonuria
CHETOACIDOSI DIABETCA
ALTERAZIONI METABOLICHE
• Iperglicemia (>300 mg/dl)
• Iperchetonemia (>3 mmol/l)
• Acidosi metabolica
(pH < 7.3 bicarbonati < 15 mEq/l)
• Manifestazione d’esordio del T1DM
• Complicanza nel decorso della malattia
FATTORI SCATENANTI LA
CHETOACIDOSI DIABETCA
• Infezioni
• Dose di insulina inadeguata
• Omissioni nelle
somministrazioni
• Esordio della malattia
CHETOACIDOSI DIABETCA
QUADRO CLINICO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Polidipsia
Poliuria
Alito acetonemico
Vomito
Dolori addominali
Astenia
Obnubilamento del sensorio → Coma
Disidratazione
Respiro profondo e frequente (respiro di Kussmaul)
CHETOACIDOSI DIABETCA
La chetoacidosi diabetica è un’emergenza medica,
dovuta ad una condizione dismetabolica grave che può
evolvere sino al coma e alla morte se non trattata
tempestivamente ed adeguatamente
Cardini della terapia sono:
•
Idratazione
•
Terapia insulinica
•
Terapia elettrolitica
•
Alcalinizzanti (raramente)
CHETOACIDOSI DIABETICA
TERAPIA REIDRATANTE
• 1°- 2° ora : 5-8 ml/kg/ora di NaCl 0.9%
• Dalla 3° alla 24° ora: 2-2.5 ml/kg/ora
• Quando la glicemia scende al di sotto di 250 mg%
sostituire la fisiologica con glucosata (5-10%)
• L’idratazione favorisce l’utilizzo dell’insulina
endogena e aumenta il filtrato glomerulare
CHETOACIDOSI DIABETICA:TERAPIA INSULINICA
• Glicemia > 250 mg% e/o pH < 7.25 : infusione e.v. di
insulina alla dose di 0.1 U/kg/ora (0.05 se età < 5aa)
• Glicemia < 250 mg% e/o pH > 7.25 : dose di insulina
0.05 U/kg/ora (0.03 se età < 5 aa)
• La dose di partenza va modificata sulla base del
monitoraggio della glicemia (ogni 1-2 ore)
• L’infusione e.v. di insulina va proseguita sino a
normalizzazione del pH e della chetonemia e
scomparsa della chetonuria
• La terapia insulinica permette l’utilizzazione del
glucosio e di conseguenza blocca la chetogenesi,
corregge l’acidosi e normalizza il metabolismo
glucidico, protidico e lipidico
CHETOACIDOSI DIABETCA
TERAPIA ALCALINIZZANTE
• Da evitare se pH > 7.10
• Se necessaria applicare la formula:
BE (eccesso Basi) x kg peso x 0.05
• Somministrare con cautela: la correzione
rapida dell’acidosi favorisce l’edema cerebrale
CHETOACIDOSI DIABETCA
TERAPIA CON ELETTROLITI
• POTASSIO: somministrare (in presenza di diuresi)
dalla 2°-3° ora, indipendentemente dal valore della
kaliemia (no se iperkaliemia), alla dose di 0.1-0.2
mEq/kg/ora nei liquidi di infusione (50% KCl, 50%
KPO4)
• SODIO: se > 150 mEq/l utilizzare NaCl 0.45%
TERAPIA del T1DM
Scopi della terapia sono:
• Una crescita regolare
• Lo svolgimento delle normali attività di un
soggetto di pari età
• Un normale sviluppo puberale
• Una sopravvivenza più lunga possibile e
libera dalle complicanze della malattia
COMPLICANZE
• Acute → Metaboliche
• Croniche → Macrovascolari
→ Microvascolari
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
TERAPIA del T1DM
Obiettivo a breve termine della terapia,
necessario per raggiungere gli scopi
finali è:
• Ottenere un buon controllo glicemico,
cioè valori glicemici e di emoglobina
glicosilata (HbA1c) il più possibile
vicini alla norma
CONTROLLO GLICEMICO
DEL T1DM
• Valori glicemici ideali: glicemia preprandiale entro
140 mg/dl; glicemia postprandiale entro 180 mg/dl
• L’HbA1c è la frazione dell’emoglobina circolante
legata al glucosio ed è direttamente proporzionale
ai valori glicemici medi dei 3 mesi precedenti la
determinazione (vita media dei globuli rossi)
• L’HbA1c normale è inferiore al 5-6%; nei soggetti
diabetici l’obiettivo è mantenere l’HbA1c < 7.5%
• Uno stretto controllo glicemico è in grado di
prevenire le complicanze
TERAPIA del T1DM
Cardini fondamentali della terapia sono:
• Insulina
• Autocontrollo e autogestione
• Alimentazione corretta
• Attività fisica
FORME DI INSULINA
• Insulina umana
Rapida (Pronta, Regolare)
Intermedia
Ultralenta
• Analoghi dell’insulina
Analoghi ultrarapidi
Analoghi ultralenti
FORME DI INSULINA COMPOSIZIONE E
DURATA D’AZIONE
INSULINA
Analoghi rapidi
Rapida
Intermedia
Ultralenta
Analogo lento
COMPOSIZIONE
INIZIO AZIONE
PICCO
DURATA AZIONE
Lispro/Aspart
0.15 – 0.35 ora
1 - 3 ore
3 - 5 ore
Insulina in soluzione
½ ora
2 ½ - 4 ore
6-8 ore
Ritardata con protamina (NPH)
2 - 4 ore
4 - 12 ore
12 - 24 ore
Ritardata con zinco
3 – 4 ore
6 – 15 ore
18 - 24
Ritardata con zinco
4 - 8 ore
12 - 24 ore
20 - 30 ore
Detemir, Glargine
2 - 4 ore
Nessuno
12-24 ore
Analoghi dell’insulina ad azione rapida
• Lispro (Humalog-Lilly)
• Aspart (Novorapid-Novo)
• Glulisina (Apidra-Aventis)
off-label in età pediatrica
VANTAGGI
•
•
•
•
•
40
Riduzione iperglicemia post.prandium
Riduzione ipoglicemia tardiva
NO tempo di attesa
Possibile extradose
Malattie intercorrenti
•
•
•
Inizio azione dopo
10’
Picco massimo a 90’
Durata 3-4 ore
Analoghi lenti dell’insulina
• Glargine (Lantus-Aventis)
Inizio azione dopo 2-3 ore durata 20-24 ore
• Detemir (Levemir-Novo)
Inizio azione dopo 2-3 ore
durata 12 ore
180
150
120
90
60
30
0
Vantaggi
Assorbimento prevedibile, durata più lunga, assenza di picco di azione
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Si prestano ad una insulinizzazione basale adeguata all’azione degli analoghi rapidi
41
Miscele con analoghi dell’insulina
• Humalog mix 25
• Novomix 30
• Humalog mix 50
• Novomix 50
• Novomix 70
•Le miscele sono poco maneggevoli poiché non consentono “l’adattamento dose”,
•ma possono rivelarsi utili, specie nei più piccoli, allo scopo di risparmiare qualche
puntura
42
INSULINA PER VIA INALATORIA
FASE SPERIMENTALE
• Biodisponibilità
• Variazioni dell’assorbimento
• Danno locale da fagocitosi
endoalveolare
• Frequenza dosi
• Quantità per dose
• Definizione di strumenti di precisione
per l’erogazione
Il microinfusore “gold-standard”
della terapia insulinica
• Estrema plasmabilità della velocità basale
• Adeguamento al diverso fabbisogno insulinico nei vari momenti della giornata
• Profili basali diversi nei diversi giorni della settimana
• Erogazione di boli (programmati o no)
• Efficace compenso di fenomeni alba e crepuscolo
•1U/h
•7
•14
•24
44
•1.4U/h
•20
Obiettivo terapia ottimizzata: mimare la
fisiologica secrezione pancreatica
•Normal
individuals
•Conventional therapy
•Intensive therapy
•CSII
•6
45
•12
•18
•24
•6
………. IL PRESENTE
Set infusionale
DOSE GIORNALIERA DI INSULINA
Il fabbisogno quotidiano di insulina varia
notevolmente tra gli individui e cambia con il
tempo. Pertanto il dosaggio di insulina richiede una
regolare revisione ed un periodico aggiustamento
Linee guida per il dosaggio
• All’esordio: circa 1.0 U/kg/die (> se chetoacidosi)
• Remissione: ≤ 0.5 U/kg/die
• In età prepuberale (periodo di stato): 0.7-1.0
U/kg/die
• Pubertà: 1.0- 1.5 U/kg/die
FATTORI INFLUENZANTI IL
FABBISOGNO INSULINICO
• Aumentata resistenza insulinica alla
diagnosi
• Residua capacità secretoria β-cellulare
• Attività fisica e stile di vita
• Tipo di alimentazione
• Struttura fisica
• Malattie acute e croniche
• Alterazioni del sottocutaneo
FATTORI DA VALUTARE NELLA SCELTA
DELLO SCHEMA TERAPEUTICO
• Residua capacità secretoria β-cellulare
• Stile di vita (attività fisica, orario e
numero dei pasti)
• Capacità di autogestione
• Motivazione psicologica al trattamento
• Eventuale presenza di complicanze
• Eventuale associazione con altre condizioni
morbose
Istruzione
↓
Autocontrollo
↓
Autogestione →Adattamento terapia
↓
Buon Controllo Glicemico
AUTOCONTROLLO
• E’ il più grande cambiamento avvenuto nella
gestione del diabete negli ultimi decenni
• Si propone di ottenere uno stretto controllo della
malattia senza rendere il bambino e la famiglia
totalmente dipendente dalla struttura sanitaria
• Richiede per essere effettuato di conoscenze di
base e pratiche sul diabete (istruzione)
• Passa attraverso tre tappe fondamentali: il
controllo della glicemia, il controllo di glicosuria e
chetonuria, l’adattamento delle dosi di insulina
AUTOGESTIONE:ADATTAMENTO
DELLE DOSI DI INSULINA
• E’ il tassello finale del mosaico e presuppone, oltre
alle informazioni raccolte tramite l’autocontrollo,
una certa esperienza
• Partendo dalle dosi prescritte dal pediatra
diabetologo la famiglia dovrà imparare ad adattare
la dose di insulina sulla base del riscontro di
iperglicemia, ipoglicemia o preventivamente in
relazione ad una modifica nell’assunzione del cibo e
nell’attività fisica
• Non è consigliabile comunque variare troppo
frequentemente e repentinamente la dose di
insulina in relazione all’iper- o all’ipoglicemia, ma
dopo aver verificato che il dato si ripresenta
ripetutamente agli stessi orari
L’IPOGLICEMIA
• E’ la più frequente complicanza acuta del diabete in
età pediatrica : dovuta ad una terapia insulinica
non adeguata o ad una non corretta stima
dell’interazione tra cibo, attività fisica e
trattamento insulinico
• Sintomi e segni di origine neuroglicopenica:
debolezza, cefalea, disturbi della visione,
difficoltà nel parlare, capogiro, irrequietezza,
irritabilità incubi notturni convulsioni, emiparesi
transitoria, coma
• Sintomi e segni di origine neurogenica (colinergica
o
adrenergica):sudorazione,
fame,
tremore,
tachicardia, dolori addominali, pallore, palpitazioni
TRATTAMENTO DELL’IPOGLICEMIA
• LIEVE O MODERATA (grado 1 o 2)
- Carboidrati semplici a rapido assorbimento: 10-20 gr
di glucosio o saccarosio (zollette di zucchero) o 100 ml
di bevande dolci (coca-cola, succo di frutta); aspettare
10-15 minuti, poi ripetere la somministrazione se la crisi
non si risolve
- Carboidrati a lento assorbimento: non appena i sintomi
di ipoglicemia migliorano somministrare carboidrati
complessi (pane, fette biscottate)i
• GRAVE (grado 3) (alterazione dello stato di coscienza)
- Glucagone: 0.5-1.0 mg per via i.m. o s.c.
– Glucosio per via endovenosa: 3-5 ml/kg di glucosata al
10%
Alimentazione
Attività fisica
Terapia insulinica
“DIETA PER DIABETICI”
PRECONCETTI ERRATI
Apporto
energetico
fisso,
non
modificabile
Riduzione dei carboidrati
Aumento della quota di proteine e
grassi
Impiego di “alimenti speciali per
diabetici”
COMPOSIZIONE DELLA DIETA NEL DMT1
 La dieta deve contenere tutti i
nutrienti essenziali in quantità
ottimali
 Deve aiutare a controllare i livelli
glicemici
 Deve cercare di compensare il rischio
aterogenetico
RACCOMANDAZIONI DIETETICHE DETTATE
DALLE VARIE ASSOCIAZIONI ANTIDIABETICHE
PRODOTTI PER DIABETICI
 Contengono spesso fruttosio
 Sono ricchi in lipidi e ipercalorici
 Inducono il paziente ad eccessi
 Sono molto costosi
 Possono avere effetto lassativo
 Consigliabili
le
bevande
che
contengono dolcificanti non calorici
Alimentazione
Attività fisica
Terapia insulinica
BENEFICI DELL’ATTIVITÀ FISICA
 Crescita armonica
 Relazione con i coetanei
 Mantenimento del peso
ideale
 ↓ Glicemia
 ↓ Colesterolo totale
 ↑ Colesterolo HDL
 Dosi ottimali di insulina
PREVENZIONE DELL’IPOGLICEMIA
INDOTTA DALL’ESERCIZIO FISICO
 Educazione
- sull’interazione tra insulina, cibo ed esercizio
fisico
- sui segni e sintomi di ipoglicemia durante
l’esercizio
 Aggiustamenti della terapia insulinica
 Supplementi calorici
ALIMENTAZIONE E DIABETE
 L’alimentazione è una pietra miliare nel
trattamento del DMT1
 L’obiettivo di una corretta alimentazione, che
ha sostituito la “dieta per diabetici”, non è
facilmente raggiungibile ma è sicuramente il
tramite migliore, insieme alla terapia
insulinica, per raggiungere l’obiettivo finale
che
è quello di assicurare un normale
sviluppo, una buona qualità di vita e una
sopravvivenza scevra da complicanze più lunga
possibile
STRATEGIE EDUCAZIONALI
 La “dieta” deve essere facilmente
attuabile
 Deve potersi adattare alle abitudini di
vita del paziente
 Deve tener conto dello stato socioculturale, economico e delle usanze
etniche
 La “dieta” deve basarsi su un processo
continuo di educazione alimentare
OBIETTIVI DELL’EDUCAZIONE
ALIMENTARE
 Coinvolgimento di tutta la famiglia e graduale
responsabilizzazione del paziente sino al
raggiungimento
dell’autonomia
nell’adolescente
 Istruzione su: calorie, nutrienti, piramide
alimentare, equivalenti e liste di scambio
 Indurre modifiche del comportamento
 Raggiungere la capacità di autogestire le
nozioni acquisite per adattare l’alimentazione
a situazioni non routinarie come attività fisica
non programmata, feste, vacanze