La pPROM
79° Congresso S.I.G.O.
44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I.
Catania, 12-15 Ottobre 2003
Corrado Montoneri, Domenico Arduini
Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale
Università Tor Vergata
Unità Org. Medicina Prenatale
Ospedale Fatebenefratelli
Isola Tiberina
MEMBRANE FETALI
Amnios è uno strato mono
cellulare epiteliale dello
spessore di 0.02 - 0.05 mm
e non vascolarizzato.
Il tessuto connettivo
contiene densi filamenti di
collagene.
Corion ha uno spessore di
2-10 mm costituito da uno
strato di cellule cuboidali
aderenti alla decidua e
perfuse da una densa
vascolarizzazione
pPROM - DEFINIZIONE
 pPROM
è la rottura delle membrane
almeno 1 ora prima dell’inizio del
travaglio prima delle 37 settimane di
gestazione
pPROM Epidemiologia


Parto pretermine: 8-10% di tutte le gravidanze
pPROM è una complicanza nel 25 - 33% dei Parti
Pretermine
pPROM colpisce il 3-5% di tutte le gravidanze
Uno dei principali fattori che influenza
la Mortalità e Morbilità Perinatale
pPROM-Conseguenze
2-13% Infezione postpartum
Rare Infezioni gravi
Elevata frequenza presentazioni fetali anomale
4 - 12% Abruptio placentae
Il rischio più importante è la prematurità
Come può essere diagnostica la pPROM
Ecografia
quando l’anamnesi e l’esame
obiettivo non sono sufficienti
Valutazione pH vaginale
Amnioinfusione di una
sterile
soluzione salina
pPROM - Amniocentesi
• Amnio-infusione
• Valutazione microbiologica
• Iniez. intraamniotica di antibiotici
• Conferma diagnostica
pPROM-PATOGENESI
• Infiammatoria
•Enzimatica
•Emocoagulativa
pPROM-PATOGENESI
• Infiammatoria
•Enzimatica
•Emocoagulativa
pPROM-PATOGENESI

Grav. Fisiologica: Il contenuto di collagene delle membrane si
riduce gradualmente con l’aumentare dell’epoca gestazionale.

pPROM: E’ stato dimostrato che il contenuto di collagene si
riduce più precocemente. Questo è uno dei motivi per cui le
membrane perdono la loro resistenza meccanica e possono
rompersi facilmente anche in pz a riposo.
Skinner S et al., Obstet Gynecol 1981

Il punto di rottura più comune è la parte inferiore in quanto è
la zona più colpita dalle infezioni ascendenti

Le infezioni sono caratterizzate da un’elevata concentrazione
di citochine infiammatorie (Interleuchine IL, Tumor Necrosis
Factor TNF)
Romero et al., Clin Obstet Gynecol 1988
pPROM- Citochine Infiammatorie
Lockwood CJ 2002
Infiammazione Sistemica/Deciduale
Amniocoriale
TNF/IL-1
IL-6
CRH
 Uterotonici
(PG, endotelina)
+
IL-8
+
+
 Proteasi/
Apoptosi
pPROM-PATOGENESI
• Infiammatoria
•Enzimatica
•Emocoagulativa
pPROM-PATOGENESI

Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono enzimi
che degradano i componenti della matrice extracellulare
favorendo il processo di rottura delle membrane.

Ci sono evidenze che suggeriscono che la pPROM si
verifica secondariamente ad un danno focale del
collagene delle membrane.

La rottura delle membrane è il risultato degli effetti di
forze fisiche in aree localizzate di membrane
danneggiate dalla degradazione delle strutture di
collagene.
Parry S et al., N Engl J Med 1998
pPROM-PATOGENESI
 Attivazione endogena delle MMP
 rottura precoce
l’inizio del travaglio
 La
rottura spontanea delle membrane (sia a
termine che pretermine), parto (sia a termine che
pretermine), e l’invasione microbica della cavità
amniotica sono associate con un incremento
significativo nel liquido amniotico delle forme attive
della MMP-9
Romero Am J Ob Gyn 2002
pPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
pPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
pPROM-PATOGENESI
 Le
concentrazioni nel plasma fetale
della MMP-9 sono aumentate nella
pPROM e non nel travaglio pretermine.
Ipotesi: ruolo fetale nella genesi della pPROM
Romero Am J Ob Gyn 2002
pPROM-PATOGENESI
• Infiammatoria
•Enzimatica
•Emocoagulativa
Lesioni vascolari della placenta
pPROM
P value
9/30 (30.0%)
<.001*
0/30 (0%)
---
Necrosi fibrinoide dei vasi deciduali
1/30 (3.3%)
NS
Trombosi dei vasi deciduali
1/30 (3.3%)
NS
Vasculopatia trombotica fetale
10/31 (32.3%)
NS
Infarto placentare
8/31 (16.1%)
NS
Lesione vascolare aggregata
12/30 (40.0%)
.02*
Trofoblasto endovascolare
Aterosi
P = confronto tra pPROM e donne normali a termine. NS, Non Significativo. *P< .05
Kim YM et al., Am J Obstet Gynecol 2002
Trombofilie
Meccanismo patogenetico
 Alterata risposta emostatica nella
gravidanza iniziale può avere un
effetto deleterio nella qualità e nella
profondità dell’invasione
trofoblastica
Regan, 2002
 Lesioni istologiche caratteristiche a
livello dei vasi placentari con
microtrombosi, infarti e villi avascolari.
Out , 1991, Rai, 1996
Trombofilie e gravidanza
Gravidanza = Stato di Ipercoagulabilità
acquisita il cui successo dipende dalla
circolazione placentare
Trombofilia=trombosi di vasi materni/fetali
IUFD
IUGR
Preeclampsia?
PROM?
Abruptio
placenta
Romero 98, Sarig, 2002, Fachinetti 2003
pPROM- sistema immune e coagulazione
Clark 2000
Interazioni
Abruptio
Placenta
INF
Patogeno
MO
PROM
NK cell
TNF
TNF +  INF+IL1
kill
Cellula ENDOTELIALE
IL8
FGL2
Protrombina
Trombina
PMNs
pPROM
Lockwood 2002
EMORRAGIA DECIDUALE
Stravaso di fattori
FVIIIa/TF/Xa
coagulazione
Trombina
Coagulo
uPA+tPA
MMPs
Attive
PLASMINA
Degrad. Fibrinogeno e
matrice extracellulare
Rottura delle membrane
pPROM
PREDITTIVITA’
MANAGEMENT
PREVENZIONE
TERAPIA
pPROM
PREDITTIVITA’
MANAGEMENT
PREVENZIONE
TERAPIA
pPROM - Management
Tasso di sopravvivenza neonatale in
gravidanze complicate da pPROM
Età gestazionale (sett.)
24
25
26
27
28
29
Tasso sopravv. (%)
36
55
65
76
85
90
p.s. Surfattante usato in epoca postnatale (Jonathan 1992)
pPROM - Management
Espletamento del parto se c’è evidenza di
abruptio placenta, infezione o
compromissione fetale
 > 32 sett.gestazione  Parto
 < 32 sett. Management d’attesa = terapia
Naylor CS et al. Am J Perinatology, 2001
pPROM
PREDITTIVITA’
MANAGEMENT
PREVENZIONE
TERAPIA
pPROM - TERAPIA
Antibiotico
 Prolungare il periodo di latenza
 Riduzione delle infezioni materne
 Riduzione delle infezioni neonatali
 Tipo di antibiotico?
Eritromicina
Ampicillina-sulbactam
Amoxicillina-acido clavulanico
• Enterocolite necrotizzante neonatale!!!
specifico
 Durata della terapia?
ev 7 giorni
ev 3 giorni (3g ogni 6 ore)
Lewis DF et al., Am J Obstet Gynecol, 2003
pPROM - TERAPIA STEROIDEA
 Somministrazione è estremamente controversa
 ‘Stress’ della pPROM accellera la maturità polmonare fetale
 Riduzione del RDS
 Riduzione di IVH
 Aumenta le complicanze infettive fetali e materne
 National Institues of Health (NIH) raccomanda l’uso di
steroidi nella pPROM solo < 32 sett. (monosomministrazione)
 Necessità di valutare i rischi di RDS e potenziale beneficio
degli steroidi
pPROM
PREDITTIVITA’
PREVENZIONE
MANAGEMENT
TERAPIA
Fattori predisponenti
Fattori clinici in gravidanza
• Insufficienza cervicale
• Infezioni vaginali
• Preeclampsia
• Poliamnios
• Emorragie nel 1° tr.
• Gemellarità
• Conizzazione
• Infezioni delle vie urinarie
• Diabete mellito
• Anemia
• Infezioni fetali
• Placenta previa
Analisi dei fattori di rischio associate al
parto pretermine da pPROM
Risk factor
pPROM < 35 sett.
(n (%))
P
Razza nera
Disoccupato
Fumatrice
Cerchiaggio in gravidanza
Vaginosi batterica
Conizzazione
Anomalia Mulleriana
Esposizione a DES
Precedente MI (14-24 sett.)
Parto pretermine (25-30 sett.)
Parto pretermine (31-34 sett.)
Lunghezza cervice <25 mm
Funneling >25%
19 (46)
17 (43)
9 (22)
20 (50)
10 (25)
1 (3)
3 (8)
2 (5)
14 (35)
12 (30)
4 (10)
29 (73)
11 (28)
0.26
0.96
0.12
0.0001
0.011
0.02
0.62
0.83
0.96
0.008
0.77
0.0001
0.0001
Odibo A.O. et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2002
Diagnostica Biochimica
Fibronectina fetale (>60 ng/ml) a
livello cervicale o vaginale tra 24 e 36
settimane ha alta sensibilità e
specificità nella diagnosi del parto
pretermine.
Nageotte, AJOG 1994
Lockwood, AJOG 1993
Diagnostica Biochimica
 Interleuchina-6 un test rapido e sensibile
per l’identificazione
della invasione microbica della cavità
amniotica
di donne con rischio di parto pretermine e
di neonati ad alto rischio per morbilità e
mortalità.
Coultrip, AJOG 1994
Romero, AJOG 1993
Diagnostica Ecografica
La valutazione della lunghezza cervice
uterina tramite ecografia endovaginale è in
grado stabilire il rischio di parto
pretermine in donne con membrane
integre.
Gomez, AJOG 1994
Iams, Obstet Gynecol 1994
Berghella Am J Ob Gyn 1997
Hartmann, Obstet Gynecol 1999
Guzman Am J Ob Gyn 1999
Gomez Am J Ob Gyn 2001
QuickTime™ and a decompressor are needed to see this picture.
pPROM-Lunghezza cervice (CL)
CL <25 mm significativamente
predittiva per pPROM dalla 14-24
sett.
Odibo et al., 2002
CL <25 mm nessuna predittività per
pPROM prima 14 sett.
Berghella et al., 2003
pPROM
PREDITTIVITA’
PREVENZIONE
MANAGEMENT
TERAPIA
pPROM - PREVENZIONE
Cerchiaggio
Incidence of preterm birth in the United
States, 1981-1999
Source of data: National Center for Health Statistics. Goldenberg.
Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2002
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
81 82
83 84
85
86
87
88
89 90 91
YEAR
92
93 94
95
96 97
98
99
Programmi di prevenzione
 Non
dimostrano alcun effetto nel
ridurre l'incidenza della prematurita'
 Possono
tradursi in un incremento
della diagnosi precoce del travaglio
pretermine
Metanalisi su 31 studi, Obst & Gynec 1995
pPROM - CONCLUSIONI


L’etiologia della pPROM è multifattoriale
E’ chiaro che le infezioni vaginali sono i più
frequenti agenti etiologici delle corionamniotiti
nella pPROM

pPROM causa mortalità e morbilità perinatale.
Inoltre è la causa di complicanze legate alla
prematurità, infezioni, ipoplasia polmonare, danno
cerebrale e malattia cronica polmonare.
DIAGNOSI
pPROM
 L’epoca gestazionale in cui si verifica la rottura
delle membrane dipende dall’etiologia e ha
implicazioni significative sulle conseguenze
 < 24 settimane
 24 - 32 settimane
 32 - 36 settimane
 Una valutazione accurata ed una conoscenza dei
rischi materni, fetali e neonatali sono decisivi al
fine di prendere una decisione ostetrica e nel
management di tali pazienti
Parto pretermine
Parto Pretermine (PPT)
PPT indotto
PPT Spontaneo
PPT da pPROM
Differenti vie che portano
alla pP ROM e PPT !?
pPROM-Tumor Necrosis Factor
TNF-
TNF-
TNF R1
TNF R2
Fetal membrane cells
Trans membrane region
TRADD
FADD
TRAF2/TRAF1
RIP1
Caspase
activation
TRAF2
Nf-B/I -B
I -B Nf-B
Nf-B/I -B
I -B Nf-B
Apoptosis  MMP9 induction
TIMP
Cytokines/Prostaglandins
Inflammation
Anti apoptosis
Rottura prematura delle membrane
Travaglio pretermine
pPROM-PATOGENESI
Omeostasi emocoagulativa e
pPROM?
Circolazione periferica polmonare
fetale
pPROM
I polmoni ipoplasici hanno uno sviluppo vascolare
polmonare più carente
IPOPLASIA POLMONARE
Ipotesi dello studio: identificazione dell’ipoplasia
polmonare mediante la valutazione della circolazione
periferica polmonare
PREDITTIVITA’ DELL’IPOPLASIA
POLMONARE
Arterie polmonari periferiche
Visualizzazione con Power Doppler Imaging
Campionamenti con Doppler Pulsato
Angolo d’incidenza < 25°
PROM e ipoplasia polmonare
7
6
Pulmonary hypoplasia
 Normal lung

5
4
PI
3
2
1
0
21
26
Gestational age (weeks)
31
O
present
absent
PPA PI (delta value)
PPA PI (delta value)
PPA PI (delta value)
pPROM e ipoplasia polmonare
O
present
absent
O
present
absent
Circolazione periferica polmonare fetale:
predittività dell’ipoplasia polmonare
PPA PI > 95th centile
2 sett. dopo PROM:
PPA PI > 95th centile ultima
valutazione prima del parto
dopo PROM:
Sensibilità
Specificità
PPV
NPV
RR
Sensibilità
Specificità
PPV
NPV
RR
62.5%
94.6%
83.3%
78.5%
3.88%
71.4%
92.3%
83.3%
85.7%
5.83%
Mortalita’ neonatale
Dopo correzione per età gestazionale, preclampsia,
presentazione e presenza di travaglio
751 - 1500 g :
501 - 750 g:
Non variazioni significative
correlate al tipo di parto
53.1% per il taglio cesareo
64.3% per il parto vaginale
Malloy - NICHD 1992
Mortalità dei VLBW
studio osservazionale su 1804 VLBW
< 750g
751-1000
1001-1250
1251-1500
61%
51%
10%
7%
< 23^sett. 82-85%
24^
46%
25^
41%
26^
29%
Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95
Morbilità dei VLBW
IVH
Pervietà del dotto arterioso
Enterocolite necrotizzante
40%
22%
8%
 inversamente proporzionale al peso alla
nascita
 uguale andamento per durata e
percentuale di somministrazione di
ossigeno
Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95
Correlazione tra PC e peso alla nascita
 In alcuni paesi “ad alta assistenza
neonatale” si è riscontrato un
aumento delle paralisi cerebrali
(maggior numero di neonati prematuri che
sopravvivono ?)
WHO Family and
Reproductive Health 1996
Correlazione fra PC e peso alla nascita in
nati con Apgar da 0-3 a tempi variabili
Peso < 2500 g
Peso > 2500 g
Tempo Mortalità
CP
(minuti) 1° anno (%) (%)
01
05
10
15
20
26
55
67
84
96
2
7
7
0
0
Mortalità
CP
1° anno (%) (%)
3
8
18
48
59
0,7
0,7
5
9
57
Nelson & Ellenberg
Reperti autoptici in caso di PC








Malformazioni
Emorragie intraventricolari
Emorragie cerebellari
Danni corticali
Danneggiamento della sostanza bianca
Alterazione neuronale ipoglicemica
Tromboembolie
Kernittero
Danno cerebrale nel prematuro (2)
The vulnerability of the premature brain to injury was
recognized even before the advent of modern neonatal
intensive care.
Edwards WH, Little GA. AJOG 1998
Prognostic studies of low-birth-weight infants have
shown an increased risk for adverse neonatal outcome
reflecting both chronic and acute deprivation of
nutrients and oxygen leading to brain damage.
Amato M et al. Eur Neurol 1993.
Distribuzione degli indici di Apgar1’ e 5’
in neonati con CP e senza CP
0-3
5% 4-6
14%
Apgar 1
7-10
81%
4-6 0-3
3% 1%
Apgar 5
4-6
19%
7-10
56%
0-3 4-6
15% 12%
7-10
96%
Senza CP
0-3
25%
7-10
73%
CP
Stato neurologico di neonati con e
senza CP
Sospetti 11%
Anormali 1%
Normali 43%
Normali 88%
Anormali
43%
Sospetti 34%
Senza CP
CP
Screening del parto pretermine
Scopo
 Corretta diagnosi
 Profilassi nelle pazienti a rischio
 Tempestiva terapia, volta a:


Ritardare il parto pretermine (tocolitici)
Favorire la maturità fetale (cortisonici)
Problema
Minaccia di parto pretermine
Presenza di
infezione intrauterina
Assenza di
infezione intrauterina
Il parto è un vantaggio
per il feto
Il parto è uno svantaggio
per il feto
Conclusioni
La nascita prematura, causa della
paralisi cerebrale, ha un’ eziologia
multifattoriale.
La diagnostica deve evidenziare il fattore
responsabile.
La terapia deve tenere conto della
eziologia.
Conclusioni
La tocolisi non
rappresenta la terapia di
elezione.
Preterm Premature Rupture of Membranes
 Regardless of management, birth within one
week is the most likely outcome
 The earlier the PROM, the greater the potential
for pregnancy prolongation
 2.8-13% of patients have spontaneous
cessation of fluid leakage
 Clinical infection occurs in 13-60% of patients
FETAL MEMBRANE
The chorioamniotic membranes
confine amniotic fluid to the
uterine cavity protecting the
umbilical cord and fetus.
Membranes allow for growth and
development of the neuromuscular
system, pulmonary tree, urinary
and gastrointestinal tracts, and
also function as a barrier against
infection.
The earlier in gestation at which
rupture of the membranes occurs,
the greater the likelihood that this
normal development will be
adversely affected
Danno cerebrale nel prematuro (1)
Germinal matrix-intraventricular hemorrhage is the
most common variety of neonatal intracranial
hemorrhage and is characteristic of the premature
infant.
Volpe JJ. Fetal and Neonatal Physiology, Polin and Fox eds, Sanders WB, Philadelphia, 1992
...declining gestational age is the strongest predictor of
cerebral palsy. The risk of cerebral palsy is in
general 8 times higher in preterm infants and nearly
30 times higher in infants below 32 weeks than in
term infants.
Topp M et al, Acta Obstet Gynecol Scand 1997