Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB
Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB
Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.
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Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and
transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal
storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation.
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© 2005 Elsevier
Noduli silicotici
ASPETTI GENERALI MALATTIE DI ACCUMULO LISOSOMIALE
 Autosomiche recessive (a parte due X-linked: sindrome di Hunter, malattia di
Fabry).
 Molto eterogenee dal punto di vista molecolare e clinico.
 Malattie progressive: normalità alla nascita, comparsa di sintomi, a carattere
ingravescente, dopo mesi o anni.
 Da sospettare in tutti i casi di:
-
DISORDINI NEUROLOGICI PROGRESSIVI (alterazioni intellettive,
convlusioni, riduzioni acuità visiva e uditiva)
-
EPATOSPLENOMEGALIA ( e organomegalia)
-
ALTERAZIONI OSSEE (fratture, limitazione movimenti articolari,
dolore)
Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale
MALATTIE D’ACCUMULO LISOSOMIALE
Mucopolissacaridosi (MPS)
malattia
deficienza enz.
materiale accum. manifest. clin.
Tipo I (Hurler) e
varianti
-L-iduronidasi
Dermatan ed
Eparan Solfati
Tipo II (Hunter)
Iduronato sulfatasi Dermatan ed
Eparan Solfati
Tipo III (A-D)
(San Filippo A-D)
Diversi enzimi
implicati in catabolismo di Eparan
Solfato
N-acetil
galattosamina-6solfato solfatasi
Arilsulfatasi B
Eparan Solfato
Cheratan e
Condroitin-6
solfato solfatasi
Dermatan solfato
Alterazioni scheletriche anche gravi
glucuronidasi
Dermatan ed
Eparan Solfati
Come Hurler, ma senza ritardo mentale in
alcune forme dell’adulto
Tipo IV (Morquio)
Tipo V
(Maroteaux-Lamy
Tipo VII
*Organomegalia ed alterazioni fun-zionali di
diversi organi.
*Ritardo mentale
Come sopra con forme però anche meno
gravi e senza ritardo mentale.
(Da notare assenza di opacità cor-neale)
*Manifestazioni somatiche moderatamente
severe.
*Ritardo mentale e convulsioni
Come Hurler ma senza ritardo mentale
SFINGOLIPIDOSI
GM2 Gangliosidosi
malattia
deficienza enz.
materiale accum. manifest. clin.
Malattia di TaySachs
Esosaminidasi A
Gangliosidi GM2
Malattia di
Sandhoff
Esosaminidasi A e
B
Gangliosidi GM2
Malattie d’Accumulo di Lipidi
Malattia di Fabry
-Galattosidasi A
Triesosilceramide
Malattia di Gaucher
-Glucosidasi
acida
Glucosilceramide
Malattia di NiemanPick
Sfingomielinasi
Sfingomielina
AeB
Disordini motori
complicati da
alterazioni
intellettive nelle
forme infantili
Come Tay-Sachs
nella forma
infantile
*Neuropatie
dolorose
*Lesioni vascolari e
vasculo-cutanee
(telangectasie)
*Ritardo mentale
nelle forme infantili e atassia nello
frome giovanili
*Epatosplenomegalia
*Alterazioni scheletriche
* Emorragie per
trombocitopenia
*Epatosplenomegalia
* Ritardo mentale
in certe forme
Glicoproteinosi
Fucosidosi
-Fucosidasi
Glicopeptidi,
Oligosaccaridi
-Mannosidosi
-mannosidasi
Oligosaccaridi
-Mannosidosi
-Mannosidasi
Oligosaccaridi
Altre
altri
Glicopeptidi,
Oligosaccaridi
*Ritardo mentale
*Epatosplenomegalia
*Alterazioni scheletriche
*Ritardo mentale
*Epatosplenomegalia
*Alterazioni scheletriche
*Ritardo mentale
*Alterazioni scheletriche
*Ritardo mentale
*Epatosplenomegalia
*Alterazioni scheletriche
Mucolipidosi
ML-II ( I-cell
disease)
Pseudopolidistrofia di
Hurler (ML-III)
Acetilglucosamina
phosphotransferasi
Glicoproteine e
glicolipidi
Ritardo mentale
Leucodistrofie
Malattia di Krabbe
Leucodistrofia
Metacromatica
Deficienza multipla
di solfatasi
Galattosilceramidasi Galattocerebroside
Arilsulfatasi A
Cerebroside
solfato
Arilsulfatasi A, B e Sulfatidi,
C
mucoploisaccaridi
Ritardo mentale
Ritardo mentale
Ritardo mentale
GOLGI
REL
4. trasporto difettivo per alterazioni di
Una molecula comune a più idrolasi
5. Difettiva glicosilazione e trasporto
dal Golgi al lisosoma
3. trasporto difettivo dal REL al Golgi
lisosoma
substrato
1.Difetto di espressione o funzione di enzima
enzima
prodotto
Proteina attivatrice 2. Difetto di espressione o funzione regolatore
STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO
5:554-565, 2004
Figura 2.25 - Schema degli scambi attraverso le membrane biologiche.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
FIBROSI CISTICA
1:2.500-3.000 NELLA RAZZA BIANCA
1:17.000 NELLA RAZZA NERA
1:90.000 NEGLI ASIATICI
NEL VENETO, 1:2.600 NATI; ETEROZIGOTI 1:27
O rg a n i
A s e c r e z io n e s ie r o s a :
G h ia n d o le la c r im a li
G h ia n d o le p a r o t id e e
G h ia n d o le s u d o r a li
A s e c r e z io n e m u c o s a
B o cca
A n o m a li e d i f u n z i o n e / s t r u t t u r a
I p e r c o n c e n t r a z io n e s a lin a
I p e r c o n c e n t r a z io n e s a lin a
I p e r c o n c e n t r a z io n e s a lin a
A lt e r a z io n i fib r o c is t ic h e g h ia n d o le
s a liv a r i m u c o s e
E s o fa g o - s t o m a c o
I n t e s t in o
I m p li c a z i o n i c li n i c h e
( fr e q u e n z a a p p r o s s im a t iv a )
S in d r o m e
p e r d it a
m e t a b o lic a ( 1 0 % )
S a liv a z io n e
(8 0 % )
di
d ife t t o s a
s a li
e
(bo cca
a lc a lo s i
a s c iu t t a )
E s o fa g it e ,a n t r it e , d u o d e n it e
M u c o d e n s o / o s t r u z io n e .
I le o m e c o n io ( 1 0 - 1 5 % )
O s t r u z io n e in t e s t in a le d is t a le
( e q u iv a le n t i m e c o n ia li)
D ife t t o a s s o r b im e n t o a c id i b ilia r i
C o lo n p a t ia s c le r o s a n t e
S is t e m a e p a t o b ilia r e
R is t a g n o d u t t u la r e d i b ile s p e s s a
B ile lit o g e n a
R id o t t o p o o l a c . b ilia r i
M ic r o c o le c is t i ( 3 0 % )
L it ia s i b ilia r e ( 1 5 % )
C o la n g it e s c le r o s a n t e ( ? )
C ir r o s i b ilia r e ( 1 0 - 3 0 % )
I p e r t e n s io n e p o r t a le ( 3 - 4 % )
S t e a t o s i e p a t ic a ( 3 0 - 5 0 % )
E le v a z io n e e n z im i e p a t ic i ( 4 0 - 7 0 % )
P ancreas
O s t r u z io n e d u t t u la r e c o n
t r a s fo r m a z io n e fib r o - c is t ic a e
t a r d iv a c o m p r o m is s io n e in s u le
M a ld ig e s t io n e / m a ln u t r iz io n e ( 8 5 % )
C is t i p a n c r e a t ic h e
P a n c r e a t it e c r o n ic o - r ic o r r e n t e ( s e s u ff.
p a n c r e a t ic a )
I n t o lle r a n z a g lu c o s io e d ia b e t e m e llit o
(3 0 -5 0 % )
N aso e seni
p a r a n a s a li
R is t a g n o d i m u c o / in fe z io n e
P a n s in u s it e ( 9 5 % )
M u c o c e le
P o lip o s i n a s a le ( 2 5 % )
I p o o s m ia ( g u s t o d ife t t o s o ) ( 8 5 % )
V o c e a fo n a ( 9 0 % )
B a s s e v ie a e r e e
D ife t t o s a c le a r a n c e d e l m u c o - o s t r u z io n e - in fe z io n e - in fia m m a z io n e
M a la t t ia
(9 7 % )
V a s i d e fe r e n t i
A t r e s ia – a z o o s p e r m ia
I n fe r t ilit à m a s c h ile ( 9 7 % )
C e r v ic e u t e r in a
A n o m a lie d e l m u c o
R id o t t a fe r t ilit à fe m m in ile
p o lm o n a r e
c r o n ic a
p r o g r e s s iv a
Nucleotide Binding Domain
Regulatory
Sequenza degli eventi che dalla mutazione del gene CFTR portano
a progressiva distruzione polmonare
Gene CFTR mutato
Funzione CFTR assente o difettosa
Difetto secrezione ClAumento assorbimento Na+
Difetto flusso H2O superficie epitelio
Muco disidratato stagnante
Ostacolo clearance muco-ciliare
Ostruzione bronchiale
Infezione – infiammazione
Bronchiettasie
Distruzione polmonare
Fibrosi
-
Un abnorme attivazione del canale per il Cl (CFTR) è responsabile
della diarrea acquosa nel colera e altre infezioni intestinali
PKA
Alterazioni nella espressione di recettori per
Lipoproteine possono indurre lo sviluppo di lesioni
aterosclerotiche
apoproteina
fosfolipide
esterificato
libero
colesterolo
intestino
chilomicrone
tessuti periferici
microcircolo
lipoproteinlipasi
fegato
VLDL
IDL
LDL
LDL
coated pit
H+
Endosoma
Riciclaggio
Lisosomi
Lisosoma secondario
aminoacidi
lipidi
colesterolo
Lisosoma secondario
aminoacidi
lipidi
colesterolo
-
NEOSINTESI
NUCLEO
Aumento LDL circolanti
Ridotta internalizzazione LDL
Diminuita trascrizione gene codificante per recettore per LDL
Aumentata internalizzazione complessi
ligando-recettore
Diminuita espressione (“down-modulation”)
recettori LDL e
Aumentato accumulo colesterolo intracellulare
IPERCOLESTEROLEMIE SU BASE GENETICA
I.
IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE (AD):
* eterozigote (1/500)...300 mg/dl LDL-colesterolo
* omozigote (1/1.000.000)...650 mg/dl LDL-colesterolo
Gene mutato: LDLReceptor
II.
DIFETTO FAMIGLIARE DI APOB-100 (AD):
* eterozigote (1/1000)...270 mg/dl LDL-colesterolo
* omozigote (1/1.000.000)...320 mg/dl LDL-colesterolo
Gene mutato: ApoB-100
III. IPERCOLESTEROLEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA (AR):
omozigote (<1/10.000.000)...470 mg/dl LDL-colesterolo
Gene mutato: AHR (regola internalizzazione/localizzazione LDLR)
IV.
SITOSTEROLEMIA (AR):
omozigote (<1/10.000.000)...100-600 mg/dl LDL-colesterolo
(in dipendenza dalla dieta)
Gene mutato: ABCG5 e/o ABCG8 (regolano escrezione colesterolo
nell’intestino e nel canalicolo biliare)
IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE: TIPI DI ALTERAZIONI DEL RECETTORE
I. RIDOTTA ESPRESSIONE
II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL REL/GOLGI
III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI INTERNALIZZAZIONE
IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA’ DI LEGAME PER APO-B100
FEGATO
Sali biliari
FEGATO E TESSUTI PERIFERICI
statine
VIE BILIARI
acetilCoA
HMGCoAR*
colesterolo
*hydroxymethyl-glutaryl-CoA reductase
colestiramina
ATEROSCLEROSI
monocito
STRIA LIPIDICA
foam cell
SMC
SMC
SMC
SMC
SMC
SMC
SMC
SMC
SMC
PLACCA FIBROSA
foam cell
cell. muscolare liscia
fibre collagene
SMC
linfocita T
foam cell apoptotica
SMC
SMC
SMC
lipidi extracellulari
SMC
SMC
SMC
SMC
LESIONE COMPLICATA
monocito
linfocita T
piastrine
fibre collagene
SMC
foam cell
cell. muscolare liscia
in apoptosi
foam cell apoptotica
SMC
lipidi extracellulari
Calcificazioni
emorragie intimali
Neovascolarizzazione
(angiogenesi)
SMC
SMC
SMC
Atrofia della media
SMC
FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE
Forte evidenza di causalità
Ipercolesterolemia
Ipertensione
Buona evidenza di causalità
Ridotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata
probabilità ossidazione e deposito nell’intima
Alterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nell’intima
Genere maschile
Mancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi),
Abitudini di vita, Altri (??)
Diabete mellito
Glicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dell’intima
vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II)
Storia famigliare di
prematura CAD
Elevati livelli di
lipoproteina (a)
Fumo da sigaretta
Stato postmenopausale
Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed
eliminazione colesterolo (??)
Aumentate complicanze trombotiche
Alterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL
Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile
Iperfibrinogenemia (e
aumento coagu-labilità
del sangue)
Aumentate complicanze trombotiche
Inattività fisica
Riduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri
Obesità
Iperomocisteinemia
Ipertensione ealterazioni metaboliche
Alterazioni endoteliali
Distrofie dei muscoli scapolari e pelvici
Distrofie muscolare di Emery-Dreifuss
Distrofie muscolari di Duchenne o Becker
30/100.000 nati maschi
3/100.000 nati maschi
DISTROFIE MUSCOLARI PROGRESSIVE-2
TIPO DI
MALATTI
A
di
EmeryDreifuss
MECCAN Gene/protein
ISMO DI
a difettivi
TRASMIS
SIONE
Emerina/
XR/AD
Lamina A/C
Miotoniche
:
DM1 (di
Steinert)
DM2
(miopatia
miotonia
prossimale)
AD
Facioscapoloomerale
AD
Dei muscoli
scapolari e
pelvici
(“LGMD:
limb-girdle
muscolar
distrophy)
(più di 10
forme)
AD/AR
Dovuta a
esapansione
di triplette
CTG in gene
codificante
per protein
chinasi
(DM1) o
proteina
legante RNA
(DM2)
? (delezione
distale cr. 4)
Diverse
proteine:
miotilina,
lamina A/C,
caveolina,
sarcoglicani,
disferlina,
non
identificate
Età di
insorgen
za
MANIFESTAZIONI
CLINICHE PRINCIPALI
Tra l’
infanzia
e l’età
adulta
1. Contratture
articolari
2. Debolezza
muscolaredell’omer
o e del perone
Di solito Debolezza progressiva dei
II decade muscoli facciali, e del
cinto scapolare
Prima
dei 20
anni
Tra la I
infanzia
e l’età
adulta
Debolezza muscolare
progressiva della faccia dei
muscoli scapolari e
dorsiflessori del piede
Lenta debolezza
progressiva dei
muscoli scapolari e
pelvici
ALTRI
ORGANI
COLPITI
Cardiomio
patia
Aritmie
cardiache
Ritardo
mentale
Altre
alterazioni
nelle
diverse
forme:
Alt
erazio
ni
musco
latura
faring
ea
De
bolezz
ae
cramp
i
musco
lari
car
diomi
opatie
GLICOGENOSI
A) EPATICHE
I GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALIA E IPOGLICEMIA
 Deficienza di glucosio-6-fosfatasi (tipo I, malattia di Von Gierke)
 Deficienza di enzimi deramificanti (tipo III)
 Deficienza di fosforilasi epatica (tipo VI, malattia di Hers)
 Deficienza di fosforilasi chinasi (tipo VIa)
II GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALIA E CIRROSI
 Deficienza di enzimi ramificanti (tipo IV, malattia di Andersen)
 Deficienza di enzimi deramificanti (tipo III)
B) MUSCOLARI
I GRUPPO: Caratterizzate da DOLORI MUSCOLARI, INTOLLERANZA ALLO
SFORZO, MIOGLOBINURIA.
 Deficienza di Fosforilasi muscolare (malattia di McArdle, tipo V)
 Deficienza di fosfofruttochinasi (tipo VII, malattia di Tarui)
 Altre deficienze
II GRUPPO: Caratterizzate da DEBOLEZZA MUSCOLARE SCHELETRICA
PROGRESSIVA CON ATROFIA E/O CARDIOMIOPATIA.
 Deficienza di enzima deramificante muscolare (tipo IIIa)
 Deficienza di fosforilasi chinasi cardiaca
 Deficienza di -glucosidasi acida lisosomiale (tipo II, malattia di Pompe)