Quale possibilità di impiego per gli
inibitori della DPP-4 ?
Francesco Angelico
I Clinica Medica
La Sapienza Università, Roma
L’intervento terapeutico
deve essere precoce nel
diabete tipo 2
DMT2 e funzione β-cellulare
Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità
β-cellulare risulta essere persa.
L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono
manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di
diabete franco.
Funzione della -cellula (%)
100
80
60
40
IFG - IGT
20
Diabete tipo 2
0
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
Anni dalla diagnosi
UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258
Approccio tradizionale della terapia nel DMT2
La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e
l’altra con un’attesa di 10-15 anni prima dell’introduzione dell’insulina rischia di
prolungare uno stato di compenso non adeguato e l’insorgenza di complicanze.
Anni
0
4
7
Dieta
esercizio
fisico
10
OHA
16
Terapia combinata
con OHA
20
Insulina
Fattori di rischio CVD
IFG
IGT
Sviluppo Diagnosi
del diabete
Complicanze
microvascolari
Microvascolari avanzate
CVD
Complicanze
gravi
Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347: 1342-1349
Necessità di iniziare presto

Il diabete tipo 2 è una malattia caratterizzata da una
progressiva insufficienza della B-cellula

Il mantenimento della secrezione insulinica è cruciale per un
buon controllo glicemico

La funzione della B-cellula è compromessa anche nelle fasi
che precedono il diabete (IFG, IGT)
La memoria metabolica

Una cattiva “memoria metabolica” derivante da un
prolungato scarso controllo della glicemia renderebbe i
trattamenti inefficaci sugli eventi cardiovascolari
nonostante uno stretto controllo glicemico successivo,
come evidenziato dagli ultimi trials.

Non esiste il diabete “leggero” e non ci sono
giustificazioni per ritardare trattamenti
appropriati ed efficaci.
Il controllo dell’iperglicemia
nel diabete tipo 2
Controllo glicemico stretto?

I grandi trials clinici non hanno dimostrato una riduzione
degli eventi cardiovascolari con un più stretto controllo della
glicemia

Tuttavia, l’UKPDS ha dimostrato una riduzione di eventi
cardiovascolari con HbA1c < 7.0%

Il goal di HbA1c < 7.0% deve essere sempre suggerito se
può essere raggiunto senza un sensibile aumento del rischio
di ipoglicemia o di altri effetti avversi
Controllo del diabete o
controllo del paziente
diabetico?
Il controllo del diabete non dipende solo dai
valori della glicemia o HbA1c
Glicemia a digiuno (Fast-PG e pre-PG – mg/dl)
90 - 130
Glicemia post-prandiale (Postprandial-PG – mg/dl) < 180
HbA1c
<7
(%)
LDL (mg/dl)
< 100
Trigliceridi (mg/dl)
< 150
HDL (mg/dl)
> 40 (M); > 50 (F)
Pressione arteriosa (mm Hg)
< 130/80
Abolizione del fumo
Terapia anti-aggregante
Il rischio di ipoglicemia
UKPDS: incidenza cumulativa dell’ipoglicemia
nel diabete di tipo 2 nell’arco di 6 anni
Ipoglicemia (%)
Terapia*
N
A1c(%)
Qualsiasi
Importante
Dieta
379
8,0
3,0
0,15
Sulfanilurea
922
7,1
45,0
3,3
Insulina
689
7,1
76,0
11,2***
Dieta
297
8,2
2,8
0,4
Metformina
251
7,4
17,6
2,4
Terapia intensiva e ipoglicemia negli
studi ACCORD e ADVANCE
Trattamento intensivo finalizzato a una HbA1c target <6,0%1
ACCORD1
ADVANCE2
P < 0,001
P < 0,001
Incidenza di ipoglicemia (%)
Incidenza di ipoglicemia (%)
Terapia intensiva
Terapia standard
P < 0,001
Terapia intensiva
Terapia standard
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Richiesta assistenza
medica
Richiesta qualsiasi
assistenza
Grave ipoglicemia
Proporzione di pazienti che riferisce
almeno un episodio ipoglicemico grave
L’ipoglicemia grave aumenta con la durata
nel diabete sia di tipo 1 che di tipo 2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Trattati con
sulfaniluree
<2 anni
>5 anni
di trattamento
insulinico
Diabete di tipo 2
<5 anni
>15 anni
di trattamento
insulinico
Diabete di tipo 1
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50: 1140-1147
Rischio relativo (%)
Rischio di ipoglicemia con le diverse
sulfaniluree
Gliclazide
Grave ipoglicemia
n/1000 persone anno = 0,85
*<50 mg/dl
Glipizide
8,70
Glimepiride
0,86
Tolbutamide
3,50
Clorpropamide Glibenclamide
16,00
16,00
Tayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1128-1130
Fattori di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei
pazienti anziani con diabete di tipo 2








Età avanzata
Politerapia
Sovradosaggio di sulfaniluree o insulina
Alimentazione scarsa o digiuno
Malattie intercorrenti
Malattie croniche del fegato, rene, cardiovascolari
Alterazione del sistema di controregolazione
Riduzione/assenza dei sintomi di allarme all’ipoglicemia
Terapia del diabete tipo 2
Metformina
Inibitori DPP-4
Analoghi GLP1
(peso normale/sovrappeso)
(obesità)
Insulina
basale
Quali sono i vantaggi della terapia di
combinazione con le incretine?




Migliore controllo glicemico
Riduzione ponderale o effetto neutro sul peso
Le ipoglicemie sono 3 volte più frequenti con le terapie
tradizionali
Minori necessità di auto controlli del rischio di ipoglicemia
(meno costi)
Agenti stimolanti
la secrezione β-cellulare
Inibitori della DPP-4
SU “Tradizionali”

Stimolazione continua della secrezione
insulinica
 eccessiva secrezione insulinica

Secrezione insulinica al bisogno (al
momento del pasto)
 minore secrezione insulinica

Rischio di ipoglicemia

No ipoglicemie

Effetti cardiovascolari avversi

Effetto neutro sul sistema CV

Modesto incremento ponderale

Effetto neutro sul peso corporeo

Perdita di massa β-cellulare

Preservazione/rigenerazione
della massa β-cellulare