Farmaci antivirali
Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed
efficace.
- deve interferire con la replicazione del virus senza provocare
danni alla cellula ospite
I farmaci antivirali devono inibire un
infezione in atto
Successi dei farmaci antivirali: Acyclovir
• Uno dei farmaci antivirali più famosi
• utile nelle infezioni da herpesvirus (HSV-1e 2, e
VZV)
Acyclovir è
un analogo di
nucleoside
non presenta
3’-OH
Blocca la replicazione virale
MECCANISMO D’AZIONE DI ACYCLOVIR
•
•
Acyclovir è una prodrug
E’ converito dalla timidina chinasi
(TK) virale, e successivamente
dalle chinasi cellulari.
• Questo processo porta alla
produzione
della
forma
trifosfato di acyclovir che
viene
incorporata
nella
molecola di DNA nascente e
causa la terminazione della
sintesi di DNA da parte della
polimerasi virale.
From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002)
• La timidina chinasi (TK) è un enzima presente anche
nella cellula,
– perchè acyclovir è un farmaco antivirale ?
• La TK virale ha una specificità di substrato più ampia
della TK cellulare (la TK cellulare non riconosce la
molecola di acyclovir)
forme modificate di acyclovir
per facilitare l’assorbimento orale
Valacyclovir (Valtrex)
Terapia dell’infezione da HIV - AZT
•
•
il primo farmaco anti-HIV
un analogo nucleosidico
( terminazione di catena)
AZT è convertita nella forma trifosfato
esclusivamente da enzimi cellulari
compete con il pool cellulare di timidina
inibisce la trascrittasi inversa (RT)
tossica
inibitori non-nucleosidici
della RT di HIV
From DeClercq Nature Reviews
Drug Discovery 1, 13 (2002)
Terapia dell’infezione da HIV - inibitori di
Proteasi
• la proteasi di HIV è importante per la maturazione del virus ( inibizione del
assemblaggio di HIV)
Il primo farmaco
derivato da studi di
disegno dei farmaci
(cristallizzazione della
proteasi e studi di
peptidomimica)
From Flint el at Principles of Virology ASM Press
Terapia dell’infezione da HIV - inibitori della
penetrazione
• inibitori dell’adsorbimento virale ( co-recettori)
– bloccano CCR5
– SCH-C, si lega stabilmente ad una regione idrofobica del corecettore
CCR5 inibendo l’adsorbimento del virus (ed il legame delle chemochine)
– in trials clinici
• inibitori della fusione virale
– bloccano gp41
– T-20, un piccolo peptide (36mer), si lega al peptide di fusione inibendo
la penetrazione del virus
Amantadina
Inibisce la spoliazione del virus dell’Influenza A
meccanismo d’azione: inibitore dei canali ionici M2
Somministrazione
– entro 24-48 ore dall’infezione
– per 10 giorni ad alte dosi
Problemi terapeutici
1) L’amantadina non ha effetto contro i virus
dell’influenza B (i virus dell’Influenza B presentano
canali ionici con proprietà molto differenti)
2) emersione di mutanti virali
3) tossicità per il sistema nervoso centrale
Nuovi farmaci contro il virus influenzale
• analoghi di acido sialico, sostituzione al 4’ OH con un gruppo aminico
o guanidinico (Relenza e Tamiflu)
meccanismo d’azione: il bersaglio è il sito attivo
della proteina Neuraminidasi (NA) virale - regione
molto conservata inibendo
il rilascio dei virus
dell’influenza A e B
Somministrazione
Devono essere assunti molto precocemente
Problemi terapeutici
emersione di mutanti virali
un esempio
di disegno
razionale di
farmaco
Farmaci WIN
• inibiscono la penetrazione dei picornavirus
meccanismo d’azione: interagiscono con il sito di riconoscimento della VAP al
recettore cellulare
Efficaci in vitro, ma
non in vivo (non sono
utilizzati nella terapia
umana)
From Flint el at Principles of Virology ASM Press
l’ultima risorsa !
Ribavirina
- analogo di nucleoside
meccanismo d’azione: simile ad altri analoghi nucleosidici inibisce la
replicazione di virus a RNA e DNA
Problemi terapeutici
tossico
non molto efficace
•
La terapia con Ribavirina è stata approvata per il trattamento di:
RSV (virus respiratorio sinciziale, Paramyxoviridae)
HCV (virus dell’epatite C, Flaviviridae) in combinazione con IFNa.
SARS-CoV (virus della SARS, Coronaviridae) in combinazione con antiinfiammatori.
Resistenza ai farmaci antivirali
•
Questo è un problema, specialmente con i virus a RNA.
• I virus resistenti derivano da mutazioni spontanee (che avvengono anche
in assenza di farmaco) e sono selezionati positivamente.
• La resistenza può essere dovuta a mutazioni differenti.
es: virus HSV-1 acyclovir-resistenti possono derivare da :
mutanti TK incapaci di fosforilare l’acyclovir
o
mutanti Pol incapaci di incorporare la forma fosforilata del farmaco nel DNA
La comparsa di mutanti resistenti può essere limitata da:
• somministrazione del farmaco a dosi in grado di inibire completamente la
replicazione del virus.
• somministrazione contemporanea di più farmaci contro differenti bersagli ( HIV)