Chemioterapia
• Insieme dottrinale e metodologico volto
alla ricerca di sostanze chimiche artificiali
e naturali dotate di tossicità selettiva nei
confronti di cellule procariotiche od
eucariotiche responsabili di infezioni,
infestazioni, neoplasie o disordini
immunologici.
(P. Ehrlich, 1910)
IN FUNZIONE DEI DIVERSI
BERSAGLI SI DISTINGUONO TRE
SETTORI DELLA CHEMIOTERAPIA:
• 1) ANTIMICROBICA (ETIOTROPA)
• 2) ANTIBLASTICA
• 3) IMMUNOMODULANTE
• Dall'introduzione dei primi agenti chemioterapici
(1935) la mortalità per malattie infettive e
parassitarie si è ridotta drasticamente.
Mortalità per malattie infettive e
parassitarie nel mondo industrializzato
mortalità/100.000 abitanti
160
140
120
100
80
60
40
20
Malattie infettive e parassitarie
del mondo industrializzato
sulfanilamide
clorochina
benzilpenicillina
streptomicina
eritromicina
ampicillina
cefalotina
aztreonam
imipenem
aciclovir
ceftriaxone
cefpiroma
?
0
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
anno
The ten leading causes of death in the United States in 1900 and
1997
(M.L. Cohen, Nature, August 2000)
Factors influencing the decrease in infectious diseases in the
twentieth century.
M.L. Cohen, Nature, August 2000
Factors leading to the emergence of infectious diseases
M.L. Cohen, Nature, August 2000
Chemioterapia antimicrobica
• Chemioterapici: farmaci ottenuti per sintesi
chimica (es. sulfamidici)
• Antibiotici: farmaci di origine naturale o
semisintetica prodotti come metaboliti secondari
da varie specie di microrganismi, funghi ed
attinomiceti capaci di inibire la crescita di
(batteriostatici) o di uccidere (battericidi) altri
microrganismi (anche farmaci la cui struttura è
simile a quelli naturali, ma di origine totalmente
sintetica)
Chemioterapia
• Poiché il "target" della terapia
chemioterapica antimicrobica è l'agente
etiologico della malattia infettiva (batterio,
virus, protozoo, micete o elminta) i
farmaci usati a questo scopo sono
"selettivi" e ben si applica a queste
molecole il concetto di "tossicità selettiva"
(Paul Erlich)
Differenze molecolari tra cellule pro- ed
eucariote e possibili bersagli della terapia
antimicrobica
Struttura
cellulare
Membrana
cellulare
Procarioti
Ribosomi
70S
80S
Macrolidi,
Lincomicina,
cloramfenicolo
Parete
cellulare
Peptidoglicano
Assenza di
mitosi
assenza
β-lattamine,
vancomicina
--------------
Divisione
cellulare
Eucarioti
Farmaci
Pochi steroli Molti steroli Polimixina
Mitosi
Meccanismo d’azione dei principali antimicrobici
Classe di antimicrobici
β-lattamici
(penicilline, cefalosporine,
ecc.);
Peptidici (vancomicina,
teicoplanina, bacitracina)
Polipeptidi ciclici
(polimixina)
Chinolonici
(Ciprofloxacina, ac.
Nalidissico)
Meccanismo d’azione
-Inibizione transpeptidasi,
e legame PBP
alterazione struttura
parete cellulare e lisi;
- inibizione sintesi parete
cellulare (vari mecc.)
Alterazione della
membrana cellulare
Inibizione replicazione
DNA per interazione con
DNA girasi e
topoisomerasi IV (continua)
Meccanismo d’azione dei principali antimicrobici
Classe di antimicrobici
Tetracicline
Meccanismo d’azione
Blocco sintesi proteica per
legame subunità
ribosomiale 30S
Macrolidi (Eritromicina,
Claritromicina)
Blocco sintesi proteica per
legame subunità
ribosomiale 50S
Blocco subunità
ribosomiale 30S ed errori
nella traduzione mRNA
proteica
Amminoglicosidi
(Streptomicina,
neomicina, gentamicina)
(continua)
Meccanismo d’azione dei principali
antimicrobici
Classe di antimicrobici
In.sintesi ac. nucleici
(Sulfamidici)
(Trimetoprim)
Rifamicine
(rifampicina)
Nitroimidazoli
(Metronidazolo)
Meccanismo d’azione
In. sintesi tetraidrofolico
In.diidropteroato sintetasi;
In.deidrofolato reduttasi
Inibizione sintesi RNA per
DNA-RNA polimerasi
Danni sul DNA
Sulfamidici (1935) e Trimetoprim (1962)
NH2
SO2NH2
Spettro antimicrobico dei sulfamidici
• Streptococco pyrogenes, streptococco
pneumoniae, chlamydiae, shigelle*
*molti ceppi di Shigelle sono resistenti
Spettro antimicrobico dei sulfamidici in
associazione con trimetoprim
• Salmonella typhi
• Pneumocystis carinii
• Nell’uso clinico in molte infezioni del tratto
urogenitale, otiti, bronchiti, sinusiti e polmoniti
Effetti collaterali
• Sulfamidici: cristalluria, nausea, vomito,
reazioni di ipersensibilità (cute), anemia
emolitica (0.05%), agranulocitosi.
• Trimetoprim + sulfametossazolo: nausea,
vomito, stomatite, glossite,reazioni di
ipersensibilità (cute).
Penicilline (1940) e cefalosporine (1962)
Penicillium notatum ed altri ascomiceti
Cephalosporium acremonium ed altri funghi
Penicilline (1940) e cefalosporine (1962)
Spettro antimicrobico dei derivati
penicillanici (ac. 6-aminopenicillanico)
• Penicillina G (benzilpenicillina)
Emivita 0.5 h, acidolabile
• Cloxacillina, Dicloxacillina,
Meticillina, Oxacillina
Emivita 0.5/1 h, Acidostabili
• Penicilline ad ampio spettro
più attive sui G (–) (Ampicillina,
Amoxicillina)
Emivita 1h, acidostabili, meno
resistenti alle ß-lattamasi
(eventuale associazione con
acido clavulanico)
• Cocchi G (+/-) (pneumococco,
meningococco, streptococco ßemolitico, stafilococchi non ßlattamasi produttori)
Spirochete (treponema,
leptospirosi), Actinomiceti
• Stafilococchi produttori di ßlattamasi (penicillinasi)
• (Bacilli G (-) Haemophylus
influenzae, coli e coliformi,
Escherichia coli, Salmonelle,
shigelle*), enterococchi
*molti ceppi di Shigelle sono
resistenti
Spettro antimicrobico dei derivati
penicillanici (ac. 6-aminopenicillanico)
• Attivi solo contro i G(-)
• Monobattami (solo
aerobi (Escherichia
anello ß-lattame)
coli, Proteus )
Aztreonam (solo
parenterale)
• Carbapenemi
• Spettro d’azione molto
(Imipenem) in
ampio G (+/-) ed
associazione con
anaerobi)
cilastatin (inibitore
deidropeptidasi renali)
Molto costosa!!!
Spettro antimicrobico dei derivati
cefamici (ac. 7-aminocefalosporanico)
• Cefalotina (poco stabili, emivita
breve)
• Cocchi G (+)
(non
enterococchi), Bacilli G (-) E.
Coli, Klebsiella pneumoniae,
Proteus
• più ampio spettro, molti bacilli G
• Cefuroxima, Cefacloro (più stabili
(-) e cocchi G (+)
alla ß-lattamasi) emivita da 1 a 4h
(tra le più usate nelle infezioni non
nosocomiali, ben assorbite p.o.,
ampia distribuzione)
• più attive sui G (-) (Bacilli:
pseudomonas, Proteus), meno
su G (+)
• Ceftriaxone (emivita fino a 8h,
somministrazione parenterale)
Effetti collaterali
• Nausea, anoressia, diarrea (comuni per
somministrazioni orali);
• Stomatiti e glossiti;
• Ipersensibilità e manifestazioni allergiche con
rashes cutanei, dermatiti, fino a shock
anafilattico. Le penicilline e i loro prodotti
catabolici possono legarsi alle proteine e
funzionare da apteni, stimolando la formazione
di anticorpi. Allergia crociata tra penicilline e
cefalosporine.
Efficacia clinica di un farmaco
CHEMIOTERAPICO
• a) Tipo di meccanismo d'azione
• b) Distribuzione agente antimicrobico
nella sede di infezione
• c) Raggiungimento di concentrazioni
efficaci (>MIC) per tempi adeguati
• d) Acquisita resistenza delle specie
microbiche farmaco-sensibili
FARMACOCINETICA
Dose
TESSUTI
FACILMENTE
ACCESSIBILI
assorbimento
CONCENTRAZIONE
EMATICA
metabolismo
TESSUTI
DIFFICILMENTE
ACCESSIBILI
Eliminazione
EFFICACIA E
DURATA
EFFETTO
ANTIMICROBICO
BARRIERE
FARMACODINAMICA
chemiosensibilità
Patogeno
Farmaco
chemioresistenza
Ospite
Meccanismi di sviluppo della
“resistenza” ai farmaci antimicrobici
• Uso improprio dei farmaci in medicina
umana e veterinaria;
• Uso improprio di farmaci per scopi
non terapeutici.
Uso improprio di farmaci
antimicrobici in medicina umana e
veterinaria
• Antibiotico inadeguato;
• Dose inefficace (<MIC) o scarsamente efficace
(= MIC);
• Durata della terapia non congrua con
l’abbattimento della popolazione patogena;
• Uso di antimicrobico in assenza di elementi
clinici e/o epidemiologici di infezione;
• Uso di antimicrobici in profilassi in quelle
condizioni in cui non ne è documentata
l’efficacia.
Uso improprio di farmaci
antimicrobici per scopi non
terapeutici
Antibiotic resistance spread in food
•
•
•
•
•
Nutritive and therapeutic treatment of farm animals with antibiotics, amounting to half
of the world's antibiotic output, has selected for resistant bacteria that may
contaminate the food produced. Antibiotic-resistant enterococci and staphylococci
from animals are found in food when they survive the production processes, as in
raw cured sausages and raw milk cheeses. The broad host ranges of some
plasmids and the action of transposons in many bacteria allow antibiotic-resistance
genes to be communicated by conjugation between different species and genera. A
multi-antibiotic resistance plasmid from a lactococcus found in cheese provides a
historical record of such events…….
When analysed in 1991 and 1995, this cheese brand had also contained different
enterococci resistant to tetracycline, chloramphenicol, gentamycin, penicillin,
erythromycin, lincomycin and vancomycin
This cheese was the source of a Listeria monocytogenes epidemic in 20 patients in
19955………..
To preserve the life-saving potential of antibiotics, the spread of resistance genes at
all levels must be stopped. Distribution routes like those between animals, food and
consumers have to be interrupted. In this example, it could be achieved by using
pasteurized milk for cheese making. The situation might also be helped by stopping
the inappropriate use of the selective antibiotics in animal husbandry……
VINCENT PERRETEN, FRANZISKA SCHWARZ, LUANA CRESTA, MARIANNE BOEGLIN, GOTTFRIED DASEN & MICHAEL TEUBER
Laboratory of Food Microbiology, Department of Food Science, Swiss Federal Institute of Technology, ETH-Zentrum, CH8092 Zurich, Switzerland
e-mail: [email protected]
Nature 389, 801 - 802 (1997)
β-lattamine, aminoglicosidi,
Tetracicline
β-lattamine,sulfamidici,
macrolidi
MECCANISMI DI CHEMIORESISTENZA BATTERICA
•
a.
b.
c.
d.
e.
•
a.
b.
c.
d.
e.
f.
•
a.
b.
c.
MODIFICA DEL BERSAGLIO
Betalattamine
Macrolidi
Cotrimoxazolo (trimetoprim + sulfametoxazolo)
Glicopeptidi
Fluorochinoloni
RIDOTTA PERMEABILITA’(porine,efflusso)
Fluorochinoloni
Betalattamine
Macrolidi
Tetracicline
Aminoglucosidi
Cotrimoxazolo
INATTIVAZIONE ENZIMATICA
Betalattamine
Amminoglucosidi
Macrolidi
Evoluzione della penicillino-resistenza
in S. pneumoniae
Paesi diversi, diversa incidenza
HL-penicillino-resistenza:
alto livello
% ceppi resistenti
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
LL- penicillino-resistenza:
basso livello
(F)
( SP )
Alexander Alexander
53
Korea
ANSORP Japan
ANSORP
80
75
51
USA
Alexander
(I)
IEO, SEMPRE, PROTEKT
10,2
1999
15,1
11,6 10,5
2000
2001
2000
2002 2000
Studio PROTEKT, 2000; Schito, DebbiaAnno
and Marchese, JAC,
2000;
Marchese, Schito et al., MDR, 2001; Schito et al., GIMMOC,
2002
32
2000
2000
2000
Chemioprofilassi antimicrobica
preoperatoria in chirurgia
•
a.
b.
c.
d.
Fattori di prevenzione delle infezioni secondarie da
intervento chirurgico:
Tecnica operatoria;
Selezione del paziente;
Immunocompetenza dell’ospite;
Entità contaminazione batterica nel campo operatorio;
e. Adeguati livelli tissutali di antimicrobici (>MIC)
attivi nei confronti di agenti batterici più
frequentemente responsabili di infezione delle
ferite operatorie per ciascun tipo di intervento
chirurgico.
Rischio di complicanze infettive in
funzione del tipo di chirurgia
Tipo di chirurgia
•
•
•
•
•
•
Otorinolaringoiatra
Gastrica
Colorettale
Urologica
Ginecologica
Ortopedica
Infezione %
Ferita
a distanza
• 10
10
• 17
30
• 23
47
• 12
37
• 8
25
• 10
10
Chemioprofilassi antimicrobica in
chirurgia
• Rischio di infezione >5%
• Estrema gravità delle complicanze
• Pazienti immunodepressi
Perchè…..
Chemioprofilassi antimicrobica in
chirurgia
• Largo spettro;
• Bassa tossicità ed alta tollerabilità;
• Parametri farmacocinetici favorevoli (alta
penetrabilità nei tessuti, lunga emivita);
• Battericida dose-dipendente;
……….con quale farmaco ideale.
Chemioprofilassi antimicrobica in
chirurgia
• Somministrazione subito prima
dell’intervento (1 h).
…………e quando…..
Chemioprofilassi antimicrobica in
chirurgia