Cos’è la statistica?
(adesso diamo i numeri…)
Scuola Toscana
di Formazione
La statistica: perché?
Lo scopo della statistica è di rispondere a
domande precise come: il farmaco A è
migliore del farmaco B? La chemioterapia
per un certo tumore aumenta la
sopravvivenza rispetto al placebo? Esiste
una correlazione tra un fattore di rischio
e una determinata malattia? ecc.
Studio su @$&€#@ e frattura dell’anca.
Studio policentrico, in doppio cieco
randomizzato e controllato vs placebo,
finalizzato a valutare l’efficacia del @$&€#@
nella prevenzione di fratture dell’anca in
donne anziane con osteoporosi e/o rischio di
frattura dell’anca. È stato condotto su 9.331
donne.
(McClung MR et al. N Engl J Med 2001;344:333-40
…Insomma il meglio che c’è
Conclusioni.
“…il farmaco somministrato per
3 anni determina una
diminuzione del rischio di
frattura del 40.6%…”
Due calcoli banali sul lavoro originale:
RRR (riduzione del rischio relativo) = 40.6%
ARR (riduzione del rischio assoluto) = 1.3%
NNT (reciproco dell'ARR) 1/0.013 = 77...devo
trattare 77 persone per 3 anni per ridurre 1
frattura di femore
Detto in altri termini, se tratto 1.000 donne per 3
anni, evito 13 nuove fratture, 987 sono trattate
senza alcun beneficio perchè 32 avranno una
frattura comunque e 955 non avranno fratture
nello stesso periodo (a prescindere
dall’assunzione del farmaco!).
Ops, dimenticavo:
• Erano donne con età tra 70 e 79 anni
• T score: – 4 oppure
• T score: – 3 con altro fattore di richio
Domanda
E in donne osteopeniche (T score 12.5) od osteoporotiche lievi e senza
altri fattori di rischio l’NNT sarà uguale
a…?
Non lo sappiamo!
Non è stato fatto alcun studio
mirato al target della medicina
generale.
Ma continuiamo a prescrivere
seguendo la chimera del 40.6% di
fratture in meno.
Attenzione alle percentuali
Le percentuali sono usate correntemente per
misurare l’efficacia di farmaci o test
diagnostici.
Chiunque considererebbe un test con
affidabilità al 99% altamente soddisfacente.
Per intenderci, il test è corretto 99 volte su
100, cioè dice “si” se si ha la malattia e “no”
se non la si ha, mentre sbaglia 1 volta su 100,
dicendo “si” se non si ha la malattia e “no” se
la si ha.
Vediamo cosa succede quando si metta
alla prova un tale test nel caso di una
malattia che abbia una incidenza dell’1 per
1.000, su un campione di 100.000
persone.
100 persone avranno la malattia (1/1000
di 100.000 = 100), e di queste 99
verranno diagnosticate positive, perché il
test è corretto al 99%.
99.900 non avranno la malattia, e di
queste 999 verranno diagnosticate
positive, perché il test è scorretto
all’1%.
In tutto, 1.098 (cioè 99+999)
persone saranno diagnosticate
positive, mentre soltanto 99,
cioè appena l’11%, hanno la
malattia.
In altre parole, un paziente al
quale venisse diagnosticata la
malattia è quasi sicuro di non
averla, nonostante il test sia
molto affidabile!
Che cosa è successo? Non c’è
trucco, non c’è inganno!
La discrepanza fra le due percentuali di
affidabilità (99% e 11%) sono
entrambe corrette.
Ma esse significano cose diverse.
Nel primo caso: si considera
l’affidabilità assoluta, riguardante sia le
risposte positive che negative.
Nel secondo caso si considera
l’affidabilità relativa, riguardante le
sole risposte positive.
Un’alta affidabilità assoluta non implica
che ci sia anche un’alta affidabilità
relativa
Attenzione alle Metanalisi!
1° studio: 7.000 uomini e 3.000 donne, il farmaco è
efficace su 4.000 uomini (57%) e su 2.000 donne
(67%)
2° studio: 6.000 uomini e 11.000 donne, lo stesso
farmaco è efficace su 2.000 uomini (33%) e su 4.000
donne (36%).
In entrambi i casi, il farmaco risulta essere più
efficace sulle donne che sugli uomini.
Ma gli stessi dati si possono interpretare anche
diversamente.
Metanalisi: in tutto ci sono 13.000 uomini e 14.000
donne, e il farmaco è efficace su 6.000 uomini (46%)
e su 6.000 donne (43%).
In questo caso, il farmaco risulta essere più
efficace sugli uomini che sulle donne!
Rendere il più
semplice possibile la
comprensione della
statistica medica
Solo conoscendola e sapendola
manipolare tecnicamente possiamo
evitare di divenirne vittime
inconsapevoli.
Il concetto di rischio
1896: L’inizio
della storia
In un colpo solo ha prodotto due effetti irreversibili:
• ha introdotto il modo di pensare quantitativo in
medicina
• ha determinato l’introduzione del concetto di cura
delle persone in “stato di benessere” per ridurre i
loro fattori di rischio
Fin dall’inizio del secolo scorso le
Compagnie di assicurazione sulla vita
avevano osservato che “più alta è la
tensione, maggiore è il RISCHIO”
Cambiamento epocale della medicina:
La convinzione che si possa
intervenire su persone che stanno
bene, sottoponendole a controlli
periodici e a cure...
…che però hanno la possibilità di
produrre vantaggi solo in alcuni
di essi.
RISCHIO
Frequenza di nuovi casi di malattia
in una popolazione suscettibile di
sviluppare quella malattia in un
periodo di tempo prestabilito.
Chiariamo bene un punto
Se un farmaco riduce il rischio di infarto
dell’8%, non significa che tutti i 100 pazienti
trattati abbiano una riduzione dell’evento
infausto di tale percentuale, ma che la terapia
risultera’ vantaggiosa in 8 pazienti mentre a
92 non apportera’ alcun beneficio.
Quali siano gli 8 e quali i 92 non si sa.
Non potendo classificare tutto come
malattia, in assenza di sintomi, si è
coniato il concetto di fattori di
rischio
Da cui derivano i concetti di
RISCHIO e di BENEFICIO
Beneficio, rischio, danno
Il concetto di rapporto
“rischio/beneficio” è particolarmente
errato perché, molto spesso, beneficio e
rischio non sono della stessa natura e non si
possono realmente “soppesare”.
Il beneficio è una “cosa” reale, che
avviene sempre e comunque, mentre il
rischio è una “probabilità”, la
probabilità che qualcosa di nocivo possa
accadere.
L’asimmetria è evidente.
Il beneficio dovrebbe essere allora
posto a confronto con il danno e la
probabilità del beneficio con la
probabilità del danno.
Che cosa si intende con il termine
POPOLAZIONE
popolazione ?
Insieme di individui che
hanno uno o più
caratteri in comune
Esempio: la popolazione dei soggetti affetti da ipertensione arteriosa
comprende tutte le persone che hanno l’ipertensione arteriosa.
In uno studio statistico-epidemiologico, indipendentemente dagli obiettivi proposti, è raramente possibile
esaminare ogni singolo individuo dell’intera popolazione
(necessità di enormi risorse economiche, di personale e di laboratorio, etc.)
Esaminare ogni singolo
individuo della popolazione
CENSIMENTO
L’esame di un campione invece dell’intera popolazione
consente di superare questi problemi.
Esaminare gli individui di un
campione
INDAGINE
( o inchiesta o sondaggio )
Il campionamento
campionamento
studio del
campione
POPOLAZIONE
campione
inferenza
Il principale obiettivo di un campionamento è quello di
raccogliere dati che consentiranno di generalizzare
all’intera popolazione i risultati ottenuti dal campione .
Questo processo di generalizzazione è detto inferenza.
Errore di campionamento
L’errore di campionamento
si verifica per
VARIAZIONE CASUALE
deriva da un elemento naturale
ineliminabile: il CASO
questo è un BUON CAMPIONE
perché l’errore dovuto alla
variazione casuale può essere
STIMATO
SELEZIONE VIZIATA
fatta su un settore non rappresentativo
della popolazione. Il campione si dice
DISTORTO
Questo è un CATTIVO CAMPIONE
perché l’errore non può essere stimato!
bias (o distorsione o
errore sistematico)
bias
Se la moneta è bilanciata:
1000 lanci -> in circa il 50% dei
casi ci aspettiamo che venga testa
(o croce)
Se ripetiamo l’esperimento più
volte, escludendo i casi in cui si ha
il 50%, in media metà delle volte
la % sarà superiore e metà della
volte sarà inferiore al 50%.
Se la moneta fosse sbilanciata
nel peso:
Allora ci aspetteremmo due
percentuali diverse, di entità
proporzionale allo
sbilanciamento.
bias (o distorsione o
errore sistematico)
• BIAS DI INFORMAZIONE
distorsione nella raccolta dei dati
(es. misurare la pressione con uno sfigmomanometro difettoso,
confrontare rilevazioni del peso corporeo pesando o chiedendo il peso con
dei questionari, etc.)
• BIAS DI SELEZIONE
distorsione nella scelta del campione
(es. usare pazienti ospedalizzati per infarto miocardico acuto come
campione per valutare l’efficacia di un intervento per smettere di fumare;
utilizzare come campione controllo broncopatici in uno studio casocontrollo per trovare l’associazione fra fumo e cancro del polmone, etc.)
bias (o distorsione o
errore sistematico)
Stesso tiratore.
Bersaglio a sx con un buon fucile.
Bersaglio a dx con un fucile con il
mirino disassato.
Supponiamo di non conoscere la vera
posizione del centro bersaglio.
Media aritmetica (media analitica)
La media aritmetica semplice è l’indice di
tendenza centrale più utilizzato.
La media si ottiene mediante la sommatoria di
tutte le osservazioni (x) diviso il loro numero
(N)
2, 4, 4, 5, 5, 5, 5, 7, 7, 7, 7, 7, 7, 11, 11, 11, 12
in questo caso 117/17= 6.88
0.7, 10, 20, 37.9, 400
In questo caso 468.6/5 = 93.72
Media geometrica (media analitica)
In certi casi quando i dati sono distribuiti su
diversi ordini di grandezza è bene utilizzare la
media geometrica. La media geometrica è data
dalla radice ennesima del prodotto delle N
osservazioni.
10, 100, 1000
Media aritmetica 1.110/3 = 370
troppo spostata verso il valore più alto e
quindi non dà un valore reale di centralità.
Media geometrica:
10*100*1000 = 100
radice
cubica
di
Moda (media di posizione)
Nel caso di misure nominali (rosso, giallo,
giallo, verde, verde, verde, blu) l’unico
criterio per sintetizzare la tendenza
centrale consiste nell’individuare il dato
che compare maggiormente e che viene
definito moda. Lo stesso vale per i valori
numerici.
Essa individua il valore più ricorrente, o
ripetitivo, di una matrice o di un intervallo
di dati.
Analogamente alla mediana, la moda è una
misura relativa alla posizione dei valori.
Moda
1, 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6, 6, 6, 8,
10, 10, 20, 20, 30, 40, 50
Questa serie numerica è la sopravvivenza di
25 pazienti dopo la diagnosi di neoplasia
polmonare espressa in mesi (1° paziente 1
mese, 2° paziente 1 mese, 3° paziente 1 mese,
4° paziente 2 mesi ecc.).
Moda = 6, unica misurazione che compare 4
volte. La media aritmetica è 10 e sovrastima
la sopravvivenza.
Mediana (media di posizione)
Tale indice separa in due parti
numericamente uguali le osservazioni.
Nell’esempio precedente corrisponde al
valore presente alla 13° posizione, cioè 6.
La mediana presenta diversi svantaggi rispetto
alla media:
•Non tiene conto esattamente della grandezza
delle osservazioni e quindi sciupa delle
informazioni
•Si presta meno facilmente ad una elaborazione
matematica e perciò è meno utilizzabile per
valutazioni statistiche elaborate.
Le medie di posizione, non risentendo dei
valori estremi della serie e sono utilizzabili in
presenza di valori della variabile molto
diversi.
Un’estensione del concetto di mediana è
costituito dai percentili che hanno la
prerogativa di suddividere in modo definito
una serie ordinata.
Esempio: i percentili dell’altezza. Il 75°
significa che il 75% della popolazione è più
bassa di quel valore.
Gli indici di dispersione
Immaginiamo di valutare l’altezza dei
Milanesi e dei Cagliaritani. Prendiamo
un campione rappresentativo di 200
persone a Milano e di 150 persone a
Cagliari e misuriamone l’altezza.
Otteniamo 170 cm per Milano e 165 cm per Cagliari
A questo punto immaginiamo di calcolare le
altezze degli abitanti di Firenze prendendo
un campione di 100 Fiorentini.
La media è 167.6 ma la mediana è 165. La
media non descrive correttamente la
popolazione
I pochi individui che sono molto più alti
degli altri rendono più elevate media e DS.
Ciò fa sembrare che la maggior parte degli
individui sia più alta e la variabilità tra le
stature più alta rispetto a quanto si verifica
nella realtà.
Distribuzione Normale o Gaussiana
In questa distribuzione il 68% delle stature cade
entro una deviazione standard e il 95% entro 2
deviazioni standard dalla media.
Ricapitolando:
La deviazione standard è un indice di
variabilità o dispersione del campione, più è
piccola più il campione è omogeneo.
L’errore standard ci informa sulla
probabilità che la media vera (dell’universo
statistico) sia veramente in quel range
calcolato.
R.C.T. (Randomised Controlled Trial )
INTERVENTO
eleggibilità
Randomizzazione
Cecità.
CONTROLLI
RRR= Riduzione Relativa del Rischio
ARR =Riduzione Assoluta del Rischio
EER = Experimental Event Rate
CER = Control Event Rate
NNT = Number Needed to Treat
Incidenza di EER= numero di eventi nel gruppo
sperimentale/numero di soggetti del gruppo
sperimentale
Incidenza di CER= numero di eventi nel gruppo di
controllo/numero di soggetti nel gruppo di
controllo
RRR= (CER - EER)/CER
ARR= CER - EER
NNT=1/ARR
Nei risultati dei due bracci è impossibile che
non vi sia una qualche differenza.
Tre sono le possibili cause:
•
Variabilità casuale dei fenomeni biologici
•
Effetto dell’intervento sperimentale
•
Errori metodologici (bias di sistema)
•
Variabilità casuale dei fenomeni biologici
Come valutare questa variabilità biologica o
stocastica o dovuta al caso?
Con i test di significatività
statistica.
IPOTESI NULLA
Si parla di ipotesi nulla per indicare
l’ipotesi di base che considera che non
vi siano differenze tra i due gruppi.
Test di significatività
statistica
Valore di “ p “
Esprime la probabilità che un
evento sia avvenuto per caso.
Test di significatività
Quando si esegue uno studio dove si
paragona un trattamento A rispetto ad un
trattamento B, alla fine si esegue un test
statistico e si dice che il farmaco A è
statisticamente più efficace di B con
p<0.05.
Ma, che cosa significa p<0.05?
Supponiamo di studiare un diuretico e
prendiamo da una popolazione di 200 persone
un campione di 10 persone (A) che verranno
trattate con il diuretico e 10 persone (B) che
faranno da controllo e trattate con placebo.
Si tratta di calcolare l’incremento della diuresi
dei due campioni e di calcolare se il diuretico
è più efficace del placebo.
Il ragionamento statistico si basa sull’ipotesi
iniziale o “nulla” (H0) che i due campioni
appartengono alla stessa popolazione e che
ciò che si osserva dipende dal caso.
Quindi l’ipotesi iniziale H0 è che la media della
diuresi di A è uguale alla media della diuresi
di B.
Se dal test t risulta che il diuretico è più
efficace del placebo con p<0.05 significa che
essendo i due campioni appartenenti alla stessa
popolazione, l’unica differenza che li distingue
è il trattamento con diuretico.
P<0.05 è la probabilità di sbagliare
nell’affermare che il diuretico è più efficace.
In altre parole ho 5 probabilità su cento di
sbagliare.
Equivale ad una scommessa “a venti contro
uno”.
Questa probabilità, però, è solo una
convenzione arbitraria entrata nell’uso, ma ha il
difetto di scoraggiare il ragionamento ed a
sovrastimare un risultato.
Test di significatività
statistica
Valore di “ p “
p > 0,1
Assenza di evidenza contro l’ipotesi
nulla, dati consistenti con l’ipotesi nulla.
0,05 < p < 0,1
Debole evidenza contro l’ipotesi nulla, in
favore di quella alternativa.
0,01 < p < 0,05
Moderata evidenza contro l’ipotesi nulla,
in favore di quella alternativa.
0,001 < p < 0,01 Forte evidenza contro l’ipotesi nulla, in
favore di quella alternativa.
p < 0.001
Fortissima evidenza contro l’ipotesi
nulla, in favore di quella alternativa.
È pericoloso attribuire alla significatività statistica
un’importanza clinica o una rilevanza biologica.
Uno studio potrebbe dimostrare che un farmaco
anti-ipertensivo è in grado di abbassare la
pressione arteriosa di qualche mmHg ed essere
altamente significativo, ma avrebbe scarsa
importanza clinica.
Piccole differenze possono essere statisticamente
significative solo in considerazione dell’ampio
numero del campione.
Mentre effetti rilevanti dal punto di vista clinico,
possono risultare statisticamente non significative
per lo scarso numero del campione.
• La significatività statistica dipende dall’entità
delle differenze tra i gruppi, dalla variabilità degli
esiti all’interno dei gruppi e dal numero dei
pazienti.
• Differenze clinicamente irrilevanti
possono divenire statisticamente
significative se le dimensioni dei
campioni sono sufficientemente grandi.
• Al contrario, differenze clinicamente
rilevanti possono essere statisticamente
non significative se i campioni sono
troppo piccoli.
L’intervallo di confidenza
L'intervallo di confidenza fornisce
informazioni riguardo alla precisione dei
valori ottenuti attraverso lo studio di un
campione.
Ad esempio, un intervallo di confidenza 95%
comprende un intervallo di valori che tiene
conto della variabilità del campione, in modo
tale che si può confidare - con un margine di
certezza ragionevole - che quell'intervallo
contenga il valore vero della popolazione, a
patto che nello studio non siano presenti
errori sistematici.
La domanda iniziale: “il farmaco A è migliore del
farmaco B?” andrebbe reimpostata nel modo
seguente: “di quanto il farmaco A è più
efficace rispetto al farmaco B?”
Alla domanda occorre dare una singola stima con
l’aggiunta dell’indicazione dell’accuratezza della
stima che viene espressa dall’intervallo di
confidenza. Cosi l’intervallo di confidenza al 95%
(esempio da 2 a 12) ci indica che abbiamo il 95%
di probabilità di trovare il vero valore tra 2 e 12 e
solo il 5% che non lo contenga.
L’intervallo di confidenza è un test di significatività
a tutti gli effetti ed inoltre ci dà molte più
informazioni,
facilitando
la
distinzione
tra
significatività statistica e significatività clinica.
Significatività statistica
Intervalli di confidenza (IC)
Come possono aiutarci ?
Come espressione
di significatività
statistica
Come espressione
di significatività
clinica
Efficacia di un farmaco antiipertensivo:
Differenza dei valori medi di PAS tra i due
gruppi di un RCT
Meglio con il trattamento Peggio con il trattamento
20 mmHg
27 mmHg
2 mmHg
“Significativo statisticamente” coincide
con “significativo clinicamente” ?
per riflettere un po’ ….
Trial XXX
Trial YYY
Trial ZZZ
trattati
controllo
trattati
controllo
trattati
controllo
n° pazienti
10000
10000
10000
10000
10000
10000
Eventi
sfavorevoli
1000
2000
100
200
10
20
(10 %)
(20 %)
(1 %)
(2 %)
(0,1 %)
(0,2 %)
RRR
50 %
50 %
50 %
ARR
10 %
1%
0,1 %
NNT
10
100
1000