Principali malattie immunomediate del SN e dell’apparato
neuro-muscolare
• Sclerosi Multipla
(sostanza bianca del SNC)
• Poliradicolonevriti sub-acute e croniche
(gangli,radici spinali e nervi periferici)
• Miastenia Gravis
( giunzione neuro-muscolare)
• Polimiosite e Dermatomiosite
(muscolo)
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
Sclerosi Multipla
•
Malattia infiammatoria cronica
demielinizzante del SNC
•
Descritta per la prima volta da Charcot e
Vulpian nel 1866
•
Caratterizzata da placche sclerotiche
disseminate nella sostanza bianca
dell’encefalo e del midollo spinale, e da
variabilità dei sintomi
Struttura del sistema nervoso centrale
Cervello
Funzione sensitiva
Corpo calloso
Diencefalo
Plesso
cervicale
Neurone afferente
Midoll
o
spinal
e
Plesso
toracico
Ponte
Plesso
lombare
Cervelletto
Plesso
sacrale
Neurone efferente
Funzione
motoria
Sostanza grigia e bianca nel SNC
Sostanza grigia
Cervello
Midollo spinale
Sostanza grigia
Sostanza bianca
Sostanza bianca
Neurone e differenti tipi di cellule
neurogliali
Astrociti
Neurone
Corpo cellulare
Sinapsi
Assone
Dendriti
Cellule microgliali
Oligodendrociti
Guaina mielinica
Neurone
Assone
Assone
Assoplasma
Oligodendrocita
Nodo
di
Ranvier
Guaina
mielinica
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
 COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
Barriera ematoencefalica
Astrocita
Glucosio
Piede
perivascolare
Cellula endoteliale
Eritrocita
ProteinaVaso sanguigno
Immunità specifica: funzioni dei linfociti
Cellula che presenta
l’antigene
Linfocita B
Antigene
Linfocita T
CD4 +
Citochine
Anticorpi
ATTIVAZIONE
Citochine
Grande linfocita
granulare
Neutrofilo
Cellula T citotossica
Macrofago
Adattata da Roitt I., Brostoff J., Male D. Adaptive and Innate Immunity. Edts Mosby 1985.
Possibili meccanismi patogenetici :
il ruolo del sistema immunitario
1- ADESIONE
DI CELLULE T
AUTOREATTIV
E
2- ROTTURA DELLA
BARRIERA EMATOENCEFALICA
Cellula T autoreattiva
Monocita
4- DEMIELINIZZAZIONE
3- INFIAMMAZIONE
Astrocita
Produzione di mediatori dell’infiammazione
e di agenti demielinizzanti
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
Adesione: possibili meccanismi
Astrocita
Anticorpi demielinizzanti
ATTIVAZIONE
Circolazione
sistemica
Cellula T
autoreattiva
Cellula endoteliale
Metalloproteinasi
della matrice
(penetrazione)
Barriera
ADESIONE
ematoencefal
Molecole di adesione
ica
(VCAM-1, ICAM-1 + E-selettina)
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000;
Infiammazione: possibili meccanismi
ROTTURA DELLA BARRIERA
EMATOENCEFALICA
Cellula endoteliale
Anticorpi
demielinizzanti
Cellula T autoreattiva
TNFa
Cellula Th1 CD4+ IFNg
IFNg
Cellula attivata
che presenta
l’antigene
MHC di classe II
Cellula
Ipotetico SM Ag
T
TCR
CD4
IFNg, IL 1,
IL 4, IL 10
+
IL 12
Macrofago
INFIAMMAZION
E
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938Danno mediato da citochine
Cell. Th2 CD4+
Demielinizzazione: possibili
meccanismi
Auto-anticorpi
Neurone
DANNO
IMMUNO-MEDIATO
DANNO MEDIATO
DA ANTICORPI
Complemento
Macrofago
Cellula T CD8+
di classe I ristretta
MHC di classe I
Oligodendrocito
Assone
Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343:
Mielina
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
 COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA?
E’ UNA MALATTIA EREDITARIA?
E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE?
FATTORI DETERMINANTI
Predisposizione
genetica
Fattori
SM
Autoimmunità
ambientali
FATTORI DETERMINANTI
•
Fattori genetici
In un parente di primo grado di un paziente
con SM, il rischio assoluto di SM è:
- < 5%
- = 20-40 volte quello della popolazione
generale
•
Nei gemelli monozigoti, la concordanza per
la SM è più elevata (31%) che nei gemelli
eterozigoti (5%)
•
La presenza dell’allele HDL-DR2 aumenta il
rischio di SM
FATTORI DETERMINANTI
Predisposizione
genetica
Fattori
SM
Autoimmunità
ambientali
FATTORI DETERMINANTI
FATTORI AMBIENTALI
Il mimetismo molecolare ne è un esempio: un antigene ambientale
(come un superantigene) è simile ad un auto-antigene ed elicita una
risposta sia immunitaria che autoimmune. I superantigeni sono di
origine batterica o virale e sono in grado di legarsi ai MHC:
solitamente, infatti, la malattia disimmune esordisce dopo una
infezione batterica o virale indotta dal superantigene.
Infezioni
• Morbillo
• Parotite epidemica
• Rosolia
• Mononucleosi
(EBV)
Virus
• Retrovirus
associato
alla sclerosi
multipla
(MSRV)
• HHV-6
Traumi
• Traumi elettrici
• Coesistenza con
l’artrosi cervicale
• Parto
EBV e SM
Persistenza di EBV in tessuto cerebrale di
21/22 SM
(studio post-mortem)
Serafini et al, J Exp Med 2007
Salice Terme, 25 Novembre 2006
FATTORI DETERMINANTI
Predisposizione
genetica
Fattori
SM
Autoimmunità
ambientali
FATTORI DETERMINANTI
Perdita del meccanismo di autotolleranza
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’
UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
 CHI COLPISCE?
Epidemiologia e latitudine
Prevalenza fortemente
dipendente dalla latitudine
> 30/100 000
5-30/100 000
< 5/100 000
Fattori ambientali
(habitat, alimentazione, infezioni)
Suscettibilità alla SM in base a sesso, età
e origine etnica
Sesso
Rapporto tra sessi:
2F/1M
Origine etnica
Alto
rischio
Nordeuropei
Bianchi USA
Canadesi
Età di comparsa
20 - 40 anni
Australiani
Bianchi
sudafricani
Sudeuropei
Neri africani
Orientali
Incidenza: 3-8 casi/100.000 anno in Italia
Prevalenza:30-60 casi/100.000 in Italia
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’
UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
 CHI COLPISCE?
QUALI SINTOMI PRODUCE?
I primi sintomi di SM
Debolezza 40%
Disturbi della
minzione 5%
Parestesie 21%
Neurite
ottica 22%
Diplopia
12%
Vertigini
5%
Segni clinici
Motilità:
Segni clinici
Segni cerebellari
• -incoordinazione
•-disdiadococinesia
•-atassia cerebellare con andatura atassica
-parola scandita
•-perdita dell’equilibrio
Sensibilità:
•-segno di Lhermitte
•-disestesie
•-parestesie
Altri segni
•Disturbi sfinterici
Incontinenza urinaria, svuotamento incompleto, minzione
imperiosa.
•Funzione visiva
Disturbi dell’acuità visiva e del campo visivo
•Disturbi cognitivi o emozionali
•Fatica
•Disturbi sessuali
Expanded Disability Status Scale
(EDSS)
Paziente a letto, completamente
dipendente
Paziente costretto sulla sedia a rotelle
Necessità di assistenza
durante il cammino
Aumento della limitazione
della capacità di camminare
Diasabilità
minima
Esame
neurologico
normale
Morte
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’
UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
 CHI COLPISCE?
QUALI SINTOMI PRODUCE?
QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?
Tipi di progressione della malattia
SM recidivante-remittente
SM primariamente progressiva
10 %
SM secondariamente progressiva
SM recidivante
progressiva
<5
%
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’
UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
 CHI COLPISCE?
QUALI SINTOMI PRODUCE?
QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?
 COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?
Nuovi criteri diagnostici di SM
Attacchi
Lesioni
obiettive
2 o più
2 o più
2 o più
1
1
2 o più
1
1
(mono-sintomatica)
0
(progressione
dall’inizio)
1
Requisiti supplementari per la diagnosi
• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti
(segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili
con la SM)
• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni
alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che
interessi una sede differente
• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo
attacco
• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo
e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM e
• Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo
attacco
• Esame del liquor positivo e
• Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni
cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1
midollare
o PEV positivi con 4-8 lesioni alla RM
o PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare e
• Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1
anno
Risonanza Magnetica
Risonanza Magnetica
Esame del liquor
• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L)
•
Livelli aumentati di IgG
•
Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD)
•
Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)
Diagnostica elettrofisiologica
Potenziali evocati
Visivi
Acustici
Somatosensoriali
SM accertata
Sospetta SM
Anormali nel
Anormali nel
90 %
70 %
50-75 %
25 %
80%
20 %
Diagnosi differenziale della SM
Disturbi metabolici


Disturbi del metabolismo della vit. B12
Leucodistrofie
Malattie autoimmuni


Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet
Condizioni degenerative spinocerebellari,
etc.
Infezioni


Mielopatia associata a HIV e HTLV 1
Malattia di Lyme, etc.
Malattie psichiatriche

Reazione di conversione, simulazione
Vasculopatie


Fistola arterovenosa durale vertebrale
Emangiomi cavernosi, etc.
Sindromi genetiche


Atassie e paraplegie ereditarie
Atrofia ottica di Leber, etc.
Lesioni della fossa cranica posteriore
e del midollo spinale


Malformazione di Arnold Chiari
Mielopatia spondilosica e di altra natura,
etc.
Malattie neoplastiche


Tumori del midollo spinale, linfoma del
SNC
Malattie paraneoplastiche
Varianti della SM


Neurite ottica
Malattia di Marburg, etc.
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?
COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?
 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’
UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA
TRASMISSIBILE?
 CHI COLPISCE?
QUALI SINTOMI PRODUCE?
QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?
 COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?
 COME SI CURA LA SCLEROSI MULTIPLA?
I diversi tipi di trattamento
Gestione
della ricaduta acuta
Corticoterapia
abbreviare le
ricadute e ridurne
la gravità
Trattamenti che
modificano il decorso
β-interferoni
copolimero
immunosoppressori
prevenire le ricadute,
prevenire o ritardare la
progressione della
malattia.
MIASTENIA GRAVIS
La miastenia gravis (MG) è una malattia disimmune caratterizzata dalla
formazione di anticorpi contro il recettore nicotinico post-sinaptico della
giunzione neuromuscolare. Una riduzione nel numero dei recettori
dell’acetilcolina porta ad un quadro clinico caratterizzato da una
progressiva riduzione di forza muscolare dopo esercizio con ripresa dopo
il riposo. La muscolatura bulbare è spesso coinvolta in maniera anche
grave, ma nella maggiorparte dei casi l’ipostenia è generalizzata.
Miastenia Gravis
• È una malattia acquisita della giunzione
neuro-muscolare
– autoimmune (anticorpo-mediata)
– caratterizzata clinicamente da abnorme
affaticabilità muscolare
Epidemiologia della MG
• Ubiquitaria
• Prevalenza: 15-65 casi/100.000 persone
• Più frequente nel sesso femminile (2:1)
• Età media di insorgenza:
– 28 anni nel sesso femminile
– 43 anni nel sesso maschile
Patogenesi della MG
• Presenza di Ab anti-AChR nell’85% dei
casi
• I pz sieronegativi per Ab anti-AChR
presentano Ab diretti verso determinanti
antigenici diversi (nel 70% dei casi Ab
anti-MuSK)
• Probabile cross-reazione a livello della
giunzione neuro-muscolare di Ab antistrutture simil AChR del timo dopo una
infezione virale
Neuro-patologia della MG
• Alterazioni tardive della giunzione neuromuscolare:
– Notevole riduzione numerica ed
appiattimento delle pieghe giunzionali
– Allargamento dello spazio sinaptico
– Depauperamento recettoriale della
membrana post-sinaptica, dove sono evidenti
auto-Ab della classe G
• Alterazioni del timo:
– 10-15% dei soggetti con Miastenia sono
portatori di Timoma
– Circa l’80% dei pz miastenici presenta
iperplasia dei follicoli linfatici del Timo
Quadro clinico della MG
• Ipostenia che compare dopo contrazioni muscolari
prolungate o ripetute e si riduce o scompare con il
riposo
• Più frequentemente colpiti i mm ad innervazione
cranica, in particolare i mm oculari estrinseci
(ptosi palpebrale e diplopia all’esordio nei 2/3 dei
casi)
• Nella maggior parte dei casi segue interessamento
della muscolatura laringo-faringo-palatina e dei
mm prossimali degli arti
• Meno frequente (ma molto grave) l’interessamento
della muscolatura respiratoria (tachipnea, respiro
superficiale e cianosi)
Decorso della MG
Molto variabile; la malattia procede
generalmente con fasi di remissione
e ricaduta con frequenza e durata
imprevedibile
Diagnosi della MG
• Anamnesi
• Familiarità negativa
• Esordio subacuto – cronico (raramente acuto)
• Fluttuazione del deficit variabile durante la giornata
• Esame Obbiettivo
• Valutazione dell’esauribilità muscolare a livello oculo-craniosomatico
• ROT normo-elicitabili
• Assenza di disturbi sensitivi
• Test farmacologico con anti-colinesterasici i.v. (test al Tensilon)
• Indagini di laboratorio
• CK e VES nei limiti fisiologici
• Dosaggio di Ab anti-AChR (il titolo anticorpale non è correlabile
alla gravità della malattia)
• E’ consigliabile ricercare anche Ab anti-muscolo striato, antinucleo,anti-tireoglobulina, anti-mucosa gastrica e fattore
reumatoide
• Indagini elettrofisiologiche: test di Desmedt, SF-EMG
• Rx torace, TC mediastino, Scintigrafia timica
Crisi in corso di Miastenia
• Crisi Miastenica
• Favorita da traumi, stress psichici, mestruazioni, pasti
abbondanti, infezioni, medicamenti causanti blocco neuromuscolare (streptomicina, neuromicina, curaro,
benzodiazepine, etc.)
• Dosaggio anti-colinesterasico diventa insufficiente
• Risposta migliorativa al test al Tensilon
• Crisi Colinergica
• Dovuta a iperdosaggio di anticolinesterasici o aumentata
sensibilità agli stessi
• Sintomi di tipo muscarinico (anoressia, lacrimazione,
scialorrea, sudorazione, diarrea, nausea, etc.) e di tipo
nicotinico (fascicolazioni, disfagia, trisma, crampi
muscolari);
• Risposta peggiorativa al test al Tensilon
Terapia della MG
• Anticolinesterasici
• Piridostigmina
• Neostigmina
• Immunosoppressori
• Azatioprina
• Cortisonici
• Prednisone
• Plasmaferesi
• Ig i.v.
• Timectomia nei portatori di timoma; discutibile
negli altri
Poliradicolonevrite subacuta
benigna
(S. di Guillain-Barrè)
È un polineuropatia acquisita
•
•
•
•
•
(interessa il SNP)
Post-infettiva
demielinizzante
su base infiammatoria
a patogenesi disimmune
tipicamente associata a rottura della
barriera emato-liquorale
Epidemiologia della SGB
• Ubiquitaria
• Nessuna preferenza di sesso o razza
• Nel 70% dei casi è preceduta da
un’infezione respiratoria o
gastrointestinale o da una vaccinazione
Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici che si
succedono nella SGB (dalla demielinizzazione segmentaria, con
infiltrati linfocitari e fagocitosi macrofagica alla possibile
degenerazione assonale)
Nel SNP è possibile la riparazione sia del danno assonale che della demielinizzazione
Quadro clinico della SGB
• Esordio subacuto
• Perdita di forza con atrofia muscolare
precoce ed areflessia: in genere inizia agli
arti inferiori per poi estendersi agli arti
superiori e alla muscolatura respiratoria e
bulbare (Paralisi ascendente di Landry)
• I sintomi sensitivi (parestesie, ipoestesie)
sono meno rilevanti ma in genere precoci
• Talora si associano disturbi del SNV
(ipotensione, disturbi del ritmo cardiaco)
• Nel 70-80% dei casi si osserva una
remissione completa dei deficit neurologici
Diagnosi della SGB
• Analisi del liquor: dissociazione albuminocitologica
• EMG/ENG: marcata riduzione della velocità
di conduzione nervosa; possibili segni di
denervazione delle fibre muscolari
• Indagini di laboratorio: routine e titolazione
di anticorpi anti-nervo
Terapia della SGB
• Immunoglobuline e.v.
• Plasmaferesi
• Metilprednisolone???
S. di Miller-Fisher
Comprende l’ associazione di :
• Oftalmoplegia
• Atassia
• Areflessia tendinea
• Assenza di rilevanti disturbi di forza degli
arti
• Presenza di Ab anti-ganglioside GQ-1b nel
siero
• Terapia: come nella SGB
• Prognosi favorevole
Poliradicolonevrite cronica
È una polineuropatia sensitivo-motoria,
simmetrica, a decorso cronico-progressivo
o recidivante-progressivo, a patogenesi
disimmune
• Iporeflessia
• Ipostenia (soprattutto>> mm. prossimale degli arti)
• Lieve ipotrofia muscolare
• Talora atassia sensitiva
• Prognosi incerta con la terapia della SGB
• Frequente efficacia di Ab monoclonali antilinfociti (rituximab)
Neurite Motoria Multifocale
Neuropatia motoria ad alta tendenza alla
cronicizzazione, caratterizzata da :
• Esordio asimmetrico, distale, di solito agli
arti superiori
• ROT normo- o iper-elicitabili
• Presenza di fascicolazioni
• Presenza nell’ 80% dei casi di Ab anti-GM1
• Prognosi favorevole con la terapia della
SGB
Polimiosite (PM) e Dermatomiosite(DM)
Malattie acquisite infiammatorie, a
patogenesi autoimmune, limitate al muscolo
scheletrico (PM) e con interessamento della
cute (DM).
Epidemiologia di PM e DM
• Polimiosite
– Esordio: picco tra 30-40 anni
– Sesso femminile più colpito (2:1)
• Dermatomiosite
– Colpisce tutte le età
– Sesso femminile più colpito
Eziopatogenesi di PM e DM
• Sono entrambe malattie autoimmuni ma i
meccanismi patogenetici sono diversi
• PM: risposta cellulo-mediata
( alla biopsia
muscolare infiltrati infiammatori endomisiali contenenti
linfociti T CD8+)
• DM: risposta anticorpo-mediata con
attivazione del Complemento ( alla biopsia
muscolare infiltrati infiammatori perivascolari costituiti
prevelentemente da linfociti B)
Caratteristiche miopatologiche
principali della PM
Quadro clinico di PM e DM
• Debolezza muscolare ad esordio sub-acuto,
frequentemente preceduta da febbre
• Interesse prevalente dei mm bulbari, prossimali
degli arti e dei mm del tronco
• Presenza di eritema violaceo, specie delle palpebre,
del volto e della regione sternale (DM)
• Meno frequente, ma drammatico, l’interessamento
della muscolatura respiratoria
• Si può verificare Miocardite auto-immunitaria in
associazione
Diagnosi di PM e DM
• Anamnesi
• Familiarietà negativa
• Esordio subacuto
• Esame Neurologico
• Sindrome esclusivamente di deficit di forza
• Indagini di laboratorio
• Notevole aumento di CK (MM); LDH; GOT e GTP; Aldolasi sierica;
• VES; linfocitosi
• EMG
• Potenziali d’azione piccoli e di breve durata; possono essere
presenti potenziali di denervazione
• Biopsia muscolare indispensabile
• Infiltrati infiammatori endomisiali (PM)
• Infiltrati infiammatori perivascolari nel derma e nel perimisio
(DM)
Terapia di PM e DM
• Immunosoppressori
• Azatioprina
• Corticosteroidi
• Prednisone per os
Prognosi in genere favorevole con la terapia